1、中国实用儿科杂志 2013 年 5 月 第 28 卷 第 5 期 158-62. 22 孟 宇 ， 陈 湛 华 ， 杨 方 ， 等. 持 续 静 脉- 静 脉 血 液 滤 过 治 疗 出 生 三 天 肾 衰 竭 早 产 儿 一 例 J . 中 华 肾 脏 病 杂 志 ， 2008 ， 24 （9 ） ： 668. 23 Guan N ， Fan Q， Ding J ， et al.Melamine-contaminated powdered formula and urolithiasis in young children J .N Engl J Med ， 2009， 360 （11 ）
2、： 1067-1074. 24 张 斌 ， 王 辉 ， 孙 宁. 超 声 筛 查26989 名 儿 童 中 先 天 性 肾 脏 和 尿 路 畸 形 的 临 床 分 析 J . 中 华 儿 科 杂 志 ， 2011 ， 49 （7 ） ： 534-538. 2013 - 02 - 25 收稿 本文编辑 ： 陈 婕 文章编号： 1005 - 2224 （2013 ） 05 - 0337 - 05 儿童免疫系统疾病研究进展 张志勇 ， 赵晓东 中图分类号： 72 文献标志码： A 赵 晓 东 ， 教 授 、 主 任 医 师 、 博 士 研 究 生 导 师 。 现 任 重 庆 医 科 大 学 附 属
3、儿 童 医 院 副 院 长 、 肾 脏 免 疫 科 主 任 。 兼 任 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 青 年 委 员 会 副 主 任 委 员 和 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 免 疫 学 组 组 长等。 关 键 词 ： 儿 童 ； 幼 年 特 发 性 关 节 炎 ； 系 统 性 红 斑 狼 疮 ； 川 崎 病 ； 过 敏 性 紫 癜 ； 幼 年 皮 肌 炎 ； 原 发性免疫缺陷病 Keyword s ：children ；juvenile idiopathic arthritis ； systemic lupus erythematosus ；Kawasa kidiseas
4、e ； Henoch-Schonleinsydrome ； juvenile dermatomyositis ；primary im munodeficiencydisease 近 年 来 小 儿 临 床 免 疫 专 业 在 基 础 和 应 用 研 究 方 面 进 展 迅 速 。 在 风 湿 性 疾 病 、 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 及 过 敏 性 疾 病 方 面 均 取 得 了 一 定 的 研 究 成 果 ， 高 水 平 的 临 床 研 究 论 文 日 益增 多 。 多 、 少关 节型 幼年 特发 性关 节炎 （juvenileidiopath ic arthritis ， JIA ）
5、 ， 系 统 性 红 斑 狼 疮 （systemic lupus erythema tosus ， SLE ） ， 皮 肌 炎 等 疾 病 的 诊 治 建 议 相 继 登 载 ， 为 规 范 化 治 疗 及 今 后 的 儿 科 临 床 免 疫 多 中 心 合 作 研 究 奠 定 了 基 础 。 本 文 将 简 述 近 年 在 小 儿 免 疫 系 统 疾 病 领 域 的 基 础 和 临床研究进展 。 1 JIA JIA 病 因 复 杂 ， 部 分 病 例 治 疗 困 难 ， 是 造 成 青 少 年 致 残 和 失 明 的 主 要 疾 病 之 一 。JIA 国 内 流 行 病 学 资 料 匮 乏
6、。 国 外 报 道 发 病 率 在0.007% 0.401% 1 。 目 前 其 发 病 机 制 尚 不 清 楚 ， 可 能 与 遗 传 特 质 、 免 疫 紊 乱 、 环 境 因 素 有 关 2-3 。 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 儿 童 医 院 研 究 发 现 ， 全 身 型JIA 活 动 期 血 白 介 素 （IL ） -18 、 干 扰 素 （IFN ） - 、 粒 单 系 集 落 刺 激 因 子 （GM-CSF ） 明 显 升 高 ， 缓 解 期 各 细 胞 因 子 下 降 ， 提 示 IL-18 、 IFN- 、 GM-CSF 可 能 参 与 了 全 身 型JIA 的
7、发 病 机 制 4 。 重 庆 医 科 大 学 儿 童 医 院 研 究 发 现 ， 多 关 节 型JIA 在 接 受 肿 瘤 坏 死 因 子 （TNF ） - 阻 断 剂 治 疗 后 的 调 节 性T 细 胞 （Treg ） 比 例 及 血 浆TNF- 浓 度 均 较 治 疗 前 升 高 ， 体 外 实 验 结果 类似 ， 提示Treg 降低 、 TNF- 升高 及二 者之 间调 节失 衡 在JIA ， 尤 其 是 多 关 节 型JIA 的 免 疫 病 理 中 也 可 能 发 挥 重 要 作用 5 。 根 据2001 年 国 际 风 湿 病 联 盟 （ILAR ） JIA 诊 断 标 准 ，
8、将 JIA 分 为7 个 类 型 ， 此 分 型 标 准 为 全 球 多 数 国 家 接 受 。 为 提 高 国 内 儿 科 医 师JIA 诊 治 水 平 ， 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 免 疫 学 组 、 中 华 儿 科 杂 志 编 辑 委 员 会 制 定 了JIA （ 多 、 少 关 节 型 ） 诊 疗 建 议 。 该 建 议 重 点 推 荐 非 甾 体 抗 炎 药 （NSAID ） 、 改 变 病 情 抗 风 湿 药 （DMARD ） 、 来 氟 米 特 、 环 孢 霉 素 （CsA ） 、 TNF 拮 抗 剂 为 代 表 的 生 物 制 剂 。JIA 治 疗 需 多 学 科
9、 协 作 ， 个 体 化 满 足 每 个 患 儿 需 要 。 病 情 评 估 是 治 疗 方 案 和 剂 量 选 择 的 依 据 ， 需 经 常 评 估 所 选 择 药 物 和 剂 量 对 患 儿 风 险 与 效 果 比 率 （risk/benefit ratio ） ， 寻 求 最 适 药 物 和 剂 量 。 因 糖 皮 质 激 素 长 期 使 用 导 致 感 染 和 骨 质 疏 松 等 风 险 增 加 ， 所 以 在 非 全 身 型JIA 治 疗 时 应 谨 慎 选 用 。 建 议JIA 少 关 节 型 一 般 不 全 身 应 用 糖 皮 质 激 素 ， 仅 在 必 要 时 用 于 关 节
10、 腔 内 注 射 ， 或 合 并 葡 萄 膜 炎 时 局 部 应 用 激 素 眼 药 ； 多 关 节 型 在 使 用 NSAID 及DMARD 药 物 后 ， 如 关 节 炎 症 仍 活 动 可 短 暂 口 服 小 剂 量 糖 皮 质 激 素 如 泼 尼 松0.51.0mg/ （kg d ） ， 症 状 缓 解 后 即 尽 快 减 量 停 用 。 如 有 致 命 的 严 重 合 并 症 如 心 脏 炎 、 致 盲 性 虹 膜 睫 状 体 炎 或 并 发 巨 噬 细 胞 活 化 综 合 征 （MAS ） 等， 可静脉注射甲基泼尼松龙， 以取得迅速强大抗炎作用。 生 物 制 剂 现 已 成 为 治
11、 疗JIA 的 新 里 程 碑 ， 在 缓 解 炎 症 、 阻 止 骨 侵 蚀 方 面 均 有 突 出 作 用 ， 尤 其 是 改 善 放 射 学 进 展 。 与 甲 氨 蝶 呤 （MTX ） 联 合 治 疗 优 于 单 独 使 用 。 常 用 的 生 物 制 剂 包 括 依 那 西 普 （Etanercept ） 、 英 夫 利 西 单 抗 （Inflix imab ） 、 阿 达 木 单 抗 （Adalimumab ） 、 阿 巴 昔 普 （Abatacept ） 。 由 于 来 自 儿 童 的 资 料 匮 乏 ， 建 议 中 暂 未 推 荐IL-1 受 体 拮 抗 剂 、 IL-6 受
12、体 拮 抗 剂 及T 细 胞 或B 细 胞 相 关 的 生 物 制 剂 。 国 内 目 前 也 有 多 家 单 位 在 积 极 尝 试 使 用 生 物 制 剂 治 疗 难 治 性JIA 。 广 州 市 妇 女 儿 童 医 学 中 心 和 重 庆 医 科 大 学 附 属 儿 童 医 院 的 临 床 研 究 均 显 示 阿 达 木 单 抗 和 英 夫 利 西 单 抗 治 疗 难 治 性JIA ， 多 数 疗 效 明 显 6-7 。 但 需 要 指 出 的 是 ， 生 物 制 剂 安 全 性 问 题 仍 值 得 关 注 和 警 惕 。 抗 风 湿 生 物 制 剂 原 则 上 均 可 能 削 弱 机
13、体 免 疫 防 御 能 力 ， 抗TNF 制 剂 诱 发 感 染 作者单位 ： 重庆医科大学附属儿童医院 ， 重庆 400014 电子信箱 ： 337Chine se Journal of Practi cal Pedia tric s May . 2013 Vol. 28 No. 5 （ 尤 其 是 结 核 分 枝 杆 菌 感 染 ） 受 到 普 遍 关 注 。 合 理 筛 选 、 严 格 把 握 用 药 指 征 ， 有 助 于 最 大 限 度 规 避 可 能 风 险 。 其 次 ， 生 物 制 剂 个 体 化 治 疗 方 案 问 题 仍 需 深 入 探 讨 。 此 外 ， 自 体 干 细
14、 胞 移 植 在JIA 的 应 用 尚 处 于 尝 试 阶 段 ， 结 果 仍 有 争 议 。2011 年 美 国 风 湿 病 学 会 （ACR ） 发 布 的JIA 分 组 治 疗 诊 治建议， 具有一定参考价值 。 JIA 治 疗 过 程 中 尚 需 关 注 并 发 症 和 合 并 症 ， 如 感 染 、 肿 瘤 、 眼 科 并 发 症 、 MAS 、 肺 部 并 发 症 等 。 在 严 重JIA 患 者 ， 有 高 达3/4 患 者 有 关 节 外 表 现 。 肺 表 现 为 间 质 性 肺 纤 维 化 、 类 风 湿 结 节 、 闭 塞 性 细 支 气 管 炎 、 肺 血 管 病 变
15、和 肺 高 压 等 ， 约20% 患 者 同 时 伴 胸 膜 受 累 。 当 全 身 性JIA 出 现 严 重 并 发 症 MAS 时 ， 可 出 现 肺 水 肿 、 肺 出 血 及 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 （ARDS ） 表 现 。 因 此 ， 在JIA 治 疗 过 程 中 需 关 注 肺 部 受 累征象， 早期发现 ， 及时处理。 2 SLE SLE 是 我 国 儿 童 常 见 的 自 身 免 疫 性 疾 病 之 一 ， 其 病 因 不 明 ， 临 床 表 现 复 杂 多 样 ， 几 乎 累 及 人 体 所 有 器 官 系 统 。 至 今 尚 无 儿 童SLE 诊 断 标 准
16、， 通 常 参 照 成 人 标 准 。1997 年 ACR 修 订 诊 断 标 准 已 在 临 床 应 用 多 年 。2009 年SLE 国 际 临 床 合 作 中 心 （SLICC ） 、 ACR 、 美 国 风 湿 病 医 师 协 会 （ARHP ） 在 费 城 年 会 上 提 出 了 新 诊 断 标 准 ， 包 括 临 床 指 标 （11 条 ） 和 免 疫 学 指 标 （4 条 ） ， 强 调 了 血 液 系 统 改 变 在 诊 断 中 的 地 位 及 肾 脏 病 理 的 重 要 性 。 患 儿 如 满 足 下 列 条 件 至 少1 条 ， 则 归 类 于SLE ： （1 ） 活 检
17、证 实 的 狼 疮 肾 炎 ， 伴 抗 核 抗 体 （ANA ） 阳 性 或 抗ds-DNA 阳 性 ； （2 ） 满 足 分 类 标 准 中 的4 条 ， 包 括 至 少1 条 临 床 标 准 和1 条 免 疫 学 标 准 。 此 标 准 较 ACR 标准敏感性更好， 特异性大致相同。 SLE 可 累 及 全 身 多 个 器 官 系 统 ， 包 括 肾 脏 、 心 脏 、 神 经 系 统 、 血 液 系 统 、 肌 肉 关 节 等 。 北 京 协 和 医 院 儿 科 研 究 发 现 ， 女 性 青 少 年SLE 患 者 外 貌 改 变 与 抑 郁 症 状 有 较 为 显 著 的 相 关 性
18、， 提 示 在 治 疗 过 程 中 应 充 分 重 视 缓 解 与 外 貌 相 关 的 症 状 ， 减 少 各 种 治 疗 对 外 貌 的 影 响 ， 并 加 强 此 方 面 的 心 理 辅 导 8 。SLE 治 疗 方 案 需 根 据 疾 病 活 动 和 脏 器 损 害 程 度 而 定 。 治 疗 原 则 包 括 积 极 控 制 狼 疮 活 动 、 积 极 改 善 和 阻 止 脏 器 损 害 、 坚 持 长 期 规 范 治 疗 、 尽 可 能 减 少 药 物 副 反 应 ， 改 善 患 儿 生 活 质 量 。 对 于 重 症 狼 疮 或 狼 疮 危 象 ， 足 量 糖 皮 质 激 素 加 免
19、 疫 抑 制 剂 治 疗 是 降 低 病 死 率 的 关 键 。 免 疫 抑 制 剂 包 括 环 磷 酰 胺 （CTX ） 、 霉 酚 酸 酯 （MMF ） 、 CsA 、 他 克 莫 司 （FK506 ） 等 。 此 外 ， 自 体 干 细 胞 移 植 方 面 国 内 也 进 行 了 积 极 尝 试 。 首 都 儿 科 研 究 所 和 海 军 总 医 院 儿 科 对5 例 重 症 或 难 治 性SLE 行 自 体 外 周 血CD34 + 细 胞 移 植 术 ， 近 期 效 果 满 意 9 。 自 身 干 细 胞 移 植 的 治 疗 效 果 尚 待 进 一 步 扩 大 样 本 和 随 机 对
20、照 研 究 。 南 京 军 区 南 京 总 医 院 对 重 症 狼 疮 性 肾 炎 采 用 多 靶 点 免 疫 抑 制 剂 治 疗 （ 包 括 激 素 CTX 冲 击 治 疗 MMF FK506 ） ， 取 得 了 较 好 的 远 期 临 床 效 果 ， 值 得 临 床 借 鉴 10 。 天 津 儿 童 医 院 采 用 利 妥 昔 单 抗 治 疗 难 治 性SLE 发 现 ， 对 以 反 复 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 和 血 小 板 减 少 为 主 要 表 现 的 顽 固 性 血 液 系 统 损 害 疗 效 肯 定 ， 但 对 以 大 量 蛋 白 尿 为主要表现的狼疮性肾炎疗效欠
21、佳 11 。 3 川崎病 （ Kawasak i diseas e ， KD ） KD 是 一 种 主 要 发 生 在5 岁 以 下 婴 幼 儿 的 急 性 发 热 出 疹 性 疾 病 ， 其 发 生 率 有 逐 年 升 高 趋 势 。KD 的 病 因 及 免 疫 发 病 机 制 仍 不 完 全 清 楚 ， 包 括 超 抗 原 学 说 、 免 疫 系 统 失 衡 、 细 胞 因 子 介 导 的 血 管 损 伤 、 免 疫 信 号 转 导 途 径 异 常 、 血 管 基 质的代谢紊乱等 12-14 。 KD 缺 乏 特 异 性 临 床 表 现 和 特 征 性 实 验 室 检 测 指 标 ， 其
22、诊 断 主 要 根 据 临 床 表 现 ， 并 需 排 除 其 他 疾 病 的 可 能 ， 如 药 物 超 敏 反 应 、 中 毒 性 休 克 综 合 征 、 EB 病 毒 感 染 等 。 关 于 不 完 全 型KD 的 诊 断 是 当 前 普 遍 关 注 的 热 点 临 床 问 题 ， 标 准 设 置 过 严 ， 可 能 导 致 部 分 患 儿 漏 诊 或 延 误 诊 断 ， 错 失 静 脉 滴 注 免 疫 球 蛋 白 （IVIG ） 治 疗 的 最 佳 时 机 ； 诊 断 标 准 过 松 ， 则 可 能 导 致 过 度 治 疗 或 延 误 诊 断 ， 具 体 参 照 中 华 医 学 会 儿
23、 科 学 分 会 心 血 管 学 组 和 免 疫 学 组 的 专 题 讨 论 纪 要 。 对 于 年 龄 6 个 月 、 发 热5d 或 以 上 ， 应 具 有 至 少2 项KD 主 要 临 床 表 现 ， 且 具 备 炎 症 指 标 明 显 升 高 ， 在 除 外 其 他 疾 病 后 ， 可 疑 诊 不 完 全 型KD ； 对 于 年 龄 6 个 月 的 婴 儿 ， KD 表 现 更 不 典 型 ， 如 出 现 发 热 持 续 不 退 ， 实 验 室 检 查 有 炎 症 反 应 证 据 存 在 （ 红 细 胞 沉 降 率 和C- 反 应 蛋 白 明 显 升 高 ） ， 排 除 其 他 疾 病
24、 ， 虽 无KD 临 床 表 现 ， 应 反 复 超 声 心 动 图 检 查 ， 以 了 解 有 无 冠 状 动 脉 损 伤 ， 一 旦 发 现 明 确 冠 状 动 脉 病 变 ， 可 诊 断 不 完 全 型KD 并 采 用 标 准 治 疗 方 案 。 成 都 市 妇 女 儿 童 中 心 医 院 对2006 年1 月 至2011 年1 月 收 治 的62 例1 岁 以 下KD 临 床 资 料 进 行 回 顾 性 分 析 发 现 ， 典 型KD43 例 （69.4% ） 、 不 完 全 型KD 19 例 （30.6% ） ； 24 例 （38.7% ） 入 院 即 初 步 诊 断 为 KD ，
25、38 例 （61.3% ） 入 院 后 诊 断 为 其 他 疾 病 ； 确 诊 时 间 平 均 数7.7d 15 。 因 此 ， 对 不 明 原 因 发 热 达5d 以 上 ， 治 疗 效 果 不 理想的婴儿， 须注意KD 的可能 。 目 前 比 较 公 认 的IVIG 使 用 时 机 是 ， 应 在 疾 病 发 热 的 急 性 期 （ 一 般 为10d ） 给 予 ， 若 在7d 内 给 予 疗 效 更 好 ， 但 在 病 程5 d 之 内 给 予 该 治 疗 并 不 能 更 好 预 防 心 血 管 后 遗 症 ， 相 反 需 接 受IVIG 再 治 疗 的 可 能 性 更 大 。 尽 管
26、采 用IVIG 标 准 疗 法 ， 但 仍 有 约10% 为IVIG 无 反 应 型KD ， 其 发 生 可 能 与 个 体 遗 传 背 景 和 诱 发KD 的 病 因 有 关 。 血 白 蛋 白 30g/L 、 C- 反 应 蛋 白 100 mg/L 、 乳 酸 脱 氢 酶 590 U/L 、 血 红 蛋 白 100g/L 、 血 白 细 胞 1510 9 /L （ 中 性 粒 细 胞 比 例 0.75 ） 可 能 提 示IVIG 不 敏 感 16-17 。 治 疗 策 略 包 括 重 复 使 用IVIG 和 激 素 治 疗 ， 激 素 治 疗 因 其 可 能 加 重 高 凝 状 态 而 在
27、 使 用 制 剂 和 使 用 方 法 上 尚 有 争 议 。 血 浆 置 换 、 某 些 细 胞 毒 药 物 治 疗 IVIG 无反应型KD 的效果尚待进一步证实。 尽 管KD 的 临 床 诊 断 及 治 疗 方 面 研 究 已 取 得 许 多 成 绩 ， 但 仍 有 许 多 问 题 亟 待 解 决 ： 对 于KD 的 早 期 诊 断 还 需 进 一 步 寻 找 特 异 性 强 的 诊 断 指 标 ； 对 不 完 全 型KD 患 儿 的 诊 断 及 合 并 冠 状 动 脉 瘤 的 预 测 手 段 还 需 不 断 完 善 ； 对 大 剂 量 IVIG 治 疗 无 反 应 者 的 预 测 与 对
28、策 还 需 深 入 临 床 探 索 。 相 338中国实用儿科杂志 2013 年 5 月 第 28 卷 第 5 期 信 随 着 医 学 科 学 技 术 的 不 断 进 步 ， KD 的 诊 治 水 平 一 定 会 不 断取得新的突破。 4 过敏性紫癜 （ Henoch -Schon lein sydrom e ， HSP ） HSP 是 儿 童 最 常 见 的 血 管 炎 ， 儿 童 每 年 发 病 率 为 （10.520.4 ） /10 6 ，46 岁 发 病 率 最 高 。 目 前 病 因 不 清 ， 多 继 发 于 上 呼 吸 道 感 染 ， 最 常 见 的 病 因 是A 组 溶 血 性
29、 链 球 菌 所 致 。 此 外 ， 其 他 病 原 体 如 腺 病 毒 、 柯 萨 奇 病 毒 、 流 感 嗜 血 杆 菌 、 幽 门 螺 杆 菌 、 支 原 体 等 感 染 也 可 致 病 。 部 分 食 物 过 敏 、 虫 咬 、 寒 冷 、 疫 苗 接 种 、 药 物 过 敏 等 也 可 能 诱 发 本 病 ； 还 与 遗 传 因 素 有 关 。HSP 的 致 病 机 制 尚 不 完 全 清 楚 ， 普 遍 认 为 是 以IgA 介 导 的 免 疫 复 合 物 沉 积 导 致 。 近 来 还 有 观 点 认 为 ， T 细 胞 功 能 改 变 、 细 胞 因 子 和 炎 症 介 质 的
30、 参 与 也 在 HSP 发 病 中 起 重 要 作 用 18 。 因 本 病 具 有 自 限 性 ， 无 特 效 治 疗 ， 单 纯 皮 疹 通 常 不 需 要 特 殊 干 预 ， 以 对 症 治 疗 为 主 。 需 强 调 的 是 ， 使 用 糖 皮 质 激 素 须 严 格 把 握 指 征 ， 糖 皮 质 激 素 可 较 快 缓 解 严 重 胃 肠 道 和 关 节 症 状 ， 对 腹 型 紫 癜 和 关 节 肿 痛 者 有 效 ， 但 不 能 减 轻 紫 癜 或 减 少 肾 脏 损 害 的 发 生 ， 也 不 能 防 止 皮 疹 复 发 。 建 议 可 静 脉 短 效 激 素 制 剂 ，
31、疗 程 不 宜 过 长 。 而 呈 急 进 性 肾 炎 或 肾 病 综 合 征 者 目 前 多 主 张 采 用 皮 质 激 素 （ 包 括 甲 基 泼 尼 松 龙 冲 击 ） 、 免 疫 抑 制 剂 及 抗 凝 、 抗 血小板聚集药的综合治疗。 5 幼年皮肌炎 （ juven ile derm atomyos itis ， JDM ） JDM 是 儿 童 期 发 生 的 一 种 慢 性 自 身 免 疫 性 炎 性 肌 病 ， 以 横 纹 肌 及 皮 肤 非 化 脓 性 炎 症 为 主 要 特 征 ， 临 床 主 要 表 现 为 近 端 肌 无 力 和 各 种 皮 疹 ， 消 化 道 和 肺 等
32、 多 个 脏 器 也 可 受 累 。 本 病 病 因 不 明 ， 目 前 认 为 系 遗 传 易 感 性 和 环 境 因 素 （ 如感染 ） 共同参与引起的免疫复合物血管炎。 JDM 相 对 系 少 见 病 ， 国 外 报 道 儿 童 发 病 率 为 （24 ） / 10 6 。 我 国 目 前 尚 无 完 整 的JDM 流 行 病 学 资 料 。 为 了JDM 诊 疗 规 范 化 ， 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 免 疫 学 组 和 中 华 儿 科 杂 志 编 辑 委 员 会 共 同 组 织 专 家 召 开 会 议 ， 讨 论 起 草 了 JDM 诊 疗 建 议 。 专 家 组 按
33、 照 循 证 医 学 的 工 作 原 则 ， 归 纳 了 国 内 外 现 阶 段 研 究 成 果 ， 评 价 证 据 分 级 。 为 便 于 临 床 医 生 医 生 操 作 ， 该 建 议 突 出 了 儿 童 患 者 常 见 的 临 床 表 现 及 儿 童 与 成 人 的 不 同 特 点 ， 包 括 常 合 并 血 管 炎 、 异 位 钙 化 和 脂 肪 营 养 不 良 ， 强 调 了 严 重 血 管 炎 引 起 的 高 危 病 征 ， 包 括 突 出 的 皮 下 水 肿 、 溃 疡 形 成 、 咽 腭 肌 受 累 、 胃 肠 道 血 管 病 、 间 质 性 肺 病 等 ； 辅 助 检 查 中
34、 强 调 了 磁 共 振 成 像 （MRI ） 和 甲 褶 毛 细 血 管 显 微 镜 检 查 的 重 要 性 ， 建 议 重 视 对 皮 肤 肌 肉 以 外 器 官 损 伤 功 能 的 评 估 。JDM 治 疗 原 则 主 要 采 用 糖 皮 质 激 素 联 合 免 疫 抑 制 剂 治 疗 。 初 始 治 疗 可 使 用 一 线 药 物 （ 泼 尼 松 、 甲 基 泼 尼 松 龙 和MTX 等 ） ， 对 于 重 症 患 儿 、 难 治 性JDM 、 初 始 治 疗 效 果 不 佳 或 有 副 反 应 者 ， 可 采 用 激 素 联 合 二 线 药 物 （IVIG 、 CsA ） 或 三 线
35、 药 物 （CTX 、 FK506 和 利 妥 昔 单 抗 等 ） 。 治 疗 过 程 中 须 强 调 在 注 重 个 体 化 的 同 时 ， 注 意 部 分 特 殊 药 物 血 药 浓 度 的 监 测 。 此 外 ， 血 浆 置 换 、 干 细 胞 移 植 和 骨 髓 移植等治疗方法尚处于探索阶段。 6 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 （ prim ary imm unod efici ency dis ease ， PID ） 自1952 年 首 例PID 被 描 述 至 今 ， 人 们 对PID 的 诊 治 和 研 究 已 有60 余 年 历 史 。2011 年 国 际 免 疫 学 会
36、联 盟 最 新 统 计 表 明 ， 迄 今 共 有 约200 种PID ， 其 中 超 过150 种 已 明 确 致 病 基 因 19 。 随 着 致 病 基 因 和 发 病 机 制 逐 步 明 确 ， 部 分PID 的诊断和治疗也取得较大进展。 PID 是 一 类 遗 传 异 质 性 疾 病 ， 影 响 机 体 天 然 免 疫 和 适 应 性 免 疫 系 统 的 多 种 分 子 和 细 胞 。 最 新 的PID 分 类 包 括8 类 ： （1 ） 联 合 免 疫 缺 陷 病 （T 、 B 淋 巴 细 胞 功 能 均 缺 陷 ） ； （2 ） 以 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病
37、 （B 淋 巴 细 胞 缺 陷 为 主 ） ； （3 ） 其 他 明 确 定 义 的 免 疫 缺 陷 综 合 征 ； （4 ） 免 疫 调 节 失 衡 性 疾 病 ； （5 ） 吞 噬 细 胞 功 能 缺 陷 病 ； （6 ） 固 有 免 疫 缺 陷 病 ； （7 ） 自 身 炎 性 反 应 性 疾 病 ； （8 ） 补 体 缺 陷 病 。 随 着 基 础 免 疫 学 不 断 发 展 ， PID 所 包 含 的 疾 病 数 量 不 断 增 长 ， 既 往 发 现 一 些 临 床 特 点 明 确 的PID 与 新 的 基 因 突 变 或 变 异 有 关 ， 而 且 对PID 突 变 基 因 功
38、能 和 发 病 机 制 的 研 究 使PID 分 类 更 科 学 合 理 。 许 多 原 因 不 明 的 血 液 、 炎 性 疾 病 和 神 经 系 统 表 现 均 可 提 示 PID 。 既 往 被 认 为 是 多 基 因 遗 传 的 部 分 过 敏 和 风 湿 性 疾 病 被 证 实 可 由 单 基 因 突 变 所 致 ， 如 自 身 免 疫 性 淋 巴 细 胞 增 生 综 合 征 （ALPS ） 、 自 身 免 疫 性 多 内 分 泌 病- 念 珠 菌 病- 外 胚 层 营养不良 （APECED ） 、 高IgE 综合征等。 目 前 国 外 报 道PID 发 病 率 一 般 为 （1 2
39、 ） /10 4 ， 且 未 包 含 无 症 状 选 择 性IgA 缺 陷 、 甘 露 糖 凝 集 素 缺 陷 等 轻 型 免 疫 缺 陷 。 目 前 国 内 尚 无 关 于PID 发 病 率 的 详 细 资 料 。 参 照 国 外 发 病 率 推 算 ， 我 国 目 前 存 活 的PID 患 儿 达 数 万 例 ， 但 实 际 临 床 诊 断 不 足1/10 ， 采 用 分 子 手 段 （ 蛋 白 质 或 基 因 水 平 ） 明 确 的 病 例 更 微 乎 其 微 。 因 此 ， 如 何 提 高 大 众 和 基 层 儿 科 医 师 对PID 的 早 期 鉴 别 能 力 非 常 重 要 。 中
40、 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 免 疫 学 组 已 建 立 了PID 登 记 随 访 专 业 网 站 （http:/paed. hku.hk/study3/pidmain ） 和 中 国PID 关 爱 中 心 （http:/www. pidchina.org ） 。 假 以 时 日 ， 网 站 功 能 定 能 更 好 发 挥 ， 为 数 量 巨大的漏诊PID 患儿带来直接利益。 临 床 诊 断 是PID 诊 断 过 程 中 最 重 要 的 环 节 ， 只 有 早 期 的 临 床 拟 诊 才 有 可 能 启 动 后 续 初 筛 检 查 、 深 入 检 查 和 基 因 诊 断 。 基 层 儿
41、 科 医 师 尤 应 提 高 对 反 复 、 难 治 性 感 染 ， 自 身 免 疫 、 变 态 反 应 等 症 状 体 征 的 警 觉 性 ， 进 入PID 初 筛 试 验 在 大 多 数 情 况 下 主 要 是 免 疫 球 蛋 白 、 流 式 细 胞 仪 外 周 血 细 胞 计 数 、 四 氮 唑 蓝 染 料 试 验 （NBT ） 和 补 体 活 性 、 水 平 检 测 ， 并 能 分 析 各 项 检 查 的 临 床 意 义 。 由 于 我 国 少 数 几 种PID 发 病 率 明 显 高 于 其 他100 多 种PID ， 基 层 儿 科 医 师 如 能 熟 悉 我 国 常 见 的 几
42、种PID 表 现 如 普 通 变 异 型 免 疫 缺 陷 病 、 X 连 锁 先 天 性 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 （XLA ） 、 湿 疹 血 小 板 减 少 伴 免 疫 缺 陷 综 合 征 （WAS ） 、 慢 性 肉 芽 肿 病 （CGD ） 和 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 （SCID ） 等 的 临 床 特 点 ， 即 可 能 大 幅 改 善我国PID 漏诊状况。 339Chine se Journal of Practi cal Pedia tric s May . 2013 Vol. 28 No. 5 近 几 年 随 着 广 大 医 生 乃 至 群 众 对PID 认
43、知 度 提 高 ， 疑 似 和 确 诊 数 量 明 显 增 加 ， 采 用 基 因 或 蛋 白 质 水 平 确 诊 病 例 愈 来 愈 多 。 上 海 、 北 京 和 重 庆 分 别 总 结 了 单 中 心 较 大 系 列 PID 分 布 状 况 20-22 。 单 中 心 、 单 病 种 的 研 究 也 已 开 展 ， 包 括 XLA 、 WAS 、 CGD 等 。 许 多 新 的PID 病 种 在 国 内 被 确 诊 ， 如 慢 性 皮 肤 黏 膜 念 珠 菌 病 （STAT1 突 变 ） 、 黏 附 分 子 缺 乏 症I 型 （LAD I ） 、 X 连 锁 多 内 分 泌 腺 病 肠
44、病 伴 免 疫 失 调 综 合 征 （IPEX ） 、 IL-7R 缺 陷 、 Ig 重 链 缺 陷 、 IL-12R 1 基 因 突 变 和 DOCK8 突 变 性 高IgE 血 症 等 。 这 些 联 合 研 究 的 结 果 提 高 了 我 国PID 研 究 的 宏 观 水 平 ， 也 有 助 于 了 解 中 国 人 群PID 的 发 病 状 况 。 此 外 ， 一 些 基 于 功 能 学 或 蛋 白 水 平 的 快 速 诊 断 手 段 在 国 内 已 建 立 ， 如WAS 蛋 白 的 流 式 细 胞 术 检 测 、 呼 吸 爆 发 试 验 、 信 号 淋 巴 细 胞 活 化 分 子 相
45、关 蛋 白 （SAP ） 和 凋 亡 抑 制 蛋 白 （XIAP ） 流 式 细 胞 术 检 测 等 。 重 庆 医 科 大 学 儿 童 医 院 已 建 立 流 式 细 胞 术 检 测NK 和CTL 细 胞 膜 表 面CD107 表 达 水 平 以 筛 查 家 族 性 噬 血 细 胞 淋 巴 组 织 细 胞 增 生 症 （FHL ） 的方法 23 。 PID 属 于 慢 性 疾 病 ， 且 随 着 我 国 诊 断 数 量 逐 年 增 多 ， 长 期 随 访 和 管 理 、 根 治 、 产 前 遗 传 咨 询 等 必 然 须 提 上 日 程 。 干 细 胞 移 植 作 为 一 种 根 治 手 段
46、 ， 在PID 患 儿 中 越 来 越 多 应 用 。 我 国 内 地 一 些 单 位 近 年 开 始 采 用 造 血 干 细 胞 移 植 治 疗 部 分PID 的 探 索 。 上 海 交 通 大 学 新 华 医 院 、 重 庆 医 科 大 学 附 属 儿 童 医 院 和 北 京 海 军 总 医 院 已 完 成WAS 、 SCID 、 高 IgM 综 合 征 和CGD 的HSCT 初 步 尝 试 ， 移 植 近 期 效 果 较 满 意 ， 患 儿 均 获 得 满 意 造 血 和 免 疫 重 建 效 果 24-25 。 各 单 位 采 用HSCT 方 式 有 所 不 同 ， 包 括 外 周 血
47、、 骨 髓 和 脐 带 血HSCT ， 不 同 移 植 方 式 的 风 险 和 治 疗 效 果 虽 有 待 进 一 步 评 估 ， 但 考 虑 到 其 可 行 性 、 移 植 物 抗 宿 主 病 等 因 素 ， 脐 带 血HSCT 治 疗 PID 可能是我国今后PID 患儿HSCT 的发展方向。 目 前 ， 我 国 正 在 进 入PID 研 究 的 成 熟 发 展 期 ， 但 仍 存 在 免 疫 功 能 评 估 技 术 有 限 、 人 才 队 伍 建 设 滞 后 、 各 研 究 中 心 合 作 不 够 、 临 床 资 源 浪 费 等 诸 多 瓶 颈 和 问 题 。 因 此 ， 在 未 来 的5
48、 10 年 应 加 紧 建 立PID 的 技 术 规 范 建 设 ， 包 括 建 立 儿 童 免 疫 功 能 评 估 手 段 、 早 期 诊 断 线 索 和 治 疗 技 术 规 范 ； 加 快 人 才 队 伍 建 设 ， 建 立35 个 分 工 明 确 的PID 诊 治 中 心 ， 培 养 多 个PID 专 业 临 床 和 研 究 队 伍 ； 此 外 ， 建 立PID 转 诊 体 系 ， 加 强 各PID 研 究 中 心 合 作 ， 获 得 中 国PID 初 步 流 行 病 学 资 料 。 组 织 实 施 包 括WAS 、 CGD 等 常 见PID 的 前 瞻 性 研 究 ， 各PID 研 究
49、 中 心 既 有 分 工 ， 又 有 合 作 ， 共 同 努 力 提 高 我 国PID 等 诊 断 治 疗 水 平 ， 逐 步 产 生 高 水 平 的 研 究 成 果 ， 奠 定我国在国际免疫学界的地位。 参考文献： 1 Kahn P.Juvenile idiopathic arthritis ： current and future thera pies J .BullNYUHnspJDis ， 2009， 67 （3 ） ： 291-302 2 Espinosa M ， Gottlieb BS.Juvenile idiopathic arthritis J .Pediatr Rev ，2012 ， 33 （7 ） ： 303-313. 3 Huang JL.New advances in juvenile idiopathic arthritis J . ChangGungMedJ
