1、儿童多动症的发病机制 与临床药物治疗 定义和范畴 注意 缺陷 /多动障碍（ attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）是 儿童期常见的一种 行为障碍综合征，以前称儿童多动综合征症，简称多动症。 表现为在认知参与的活动中，注意力不集中、注意缺乏持久性，活动量多且经常变换内容，行为冲动、唐突、不顾及后果 。 常患有学习困难、品行障碍、抽动障碍和某些情绪障碍，而智力正常或接近正常。 通常起病于 6岁以前，学龄前症状明显，随年龄增大逐渐好转，部分病例可延续到 成年期。儿童多动症名称的沿革 沿革和命名 1845年德国医生 Hoffmann首先提出“多动
2、症”概念 1902年 Still提出意志控制力缺乏（ deficit in moral control），认为是由先天而不是环境所导致的 1918-1919年人们认为本病是由脑部损伤造成的，而不是先天因素 1931年 winnncoff对本病进行了详细描述，并提出“儿童多动症”概念 1932年 Kramer和 Pallnow提出 “儿童活动过多综合征”概念 1937年 Bradley指出服用苯丙胺可取得良效 1942年 Lindsley指出服用巴比妥类药物可使病情加重 1947年 Strauss和 Lehtinen从病因学角度提出本病与脑损伤有关，提出“脑损伤综合征”概念 1949年 Gese
3、ll等人提出“轻微脑损伤”（ minimal brain damage， MBD）诊断名称 1950s发现脑损伤不一定有多动症状，有多动症状，不一定有脑损伤病史 1962年暂定为“轻微脑功能失调” （ minimal brain dysfunction， MBD） 1968年美国精神病学会（ APA）在 精神疾病诊断统计手册 第二版（ DSM- ），定名为“儿童期多动反应” 1975年世界卫生组织颁布 国际疾病分类 第 9版（ ICD-9） 定为“童年时期多动综合征” 这一时期主要集中在多动上，而忽视了注意力的缺陷 1972年美国 Douglas提出儿童分心和冲动是伴随多动行为更具广泛性和长期
4、性的问题。因此 DSM- 使用了“注意缺陷障碍”（ attention deficit disorder，ADD ），而对有明显多动的命名为“注意缺陷伴多动” （ attention deficit disorder whit hyperactivity ，ADDH） 1987年 DSM- -R 使用了注意力缺陷多动障碍（ attention deficit hyperactivity disorder， ADHD） 1990年 ICD-10使用“多动性障碍”强调注意力缺陷和多动症状两大类表现的同时存在， 1992年对多动伴有品行障碍的定义为“多动伴品行障碍”诊断名。 1994年 DSM- 将
5、本症分为两纬度三亚型，仍命名注意力缺陷 /多动障碍，分多动冲动为主型，注意缺陷为主型和多动冲动及注意缺陷混合型。 我国 1970s开始关注多动症 1989年 中国精神疾病分类方案与诊断标准第二版 （ CCMD-2）及 1994年 CCMD-2-R定名为儿童多动症（注意力缺陷 /多动障碍） 2001年将多动障碍分“多动症”及“多动症合并品行障碍” DSM- 的诊断较 ICD-10宽松 不同国家、不同地区、不同的诊断标准造成结果大相径庭 2002年患病率在 218%，国际上公认的大约在 39%，男孩患病率高于女孩，约为 29:1 国内大致在 310%，男女比例约为 49:1 有研究表明注意力缺陷为
6、主型，多动冲动为主型，混合型的发病率为分别为 8.27、 2.68、 2.63。另研究表明分别占 ADHD患者的 45.7、 17.9、 36.4%儿童多动症的流行病学调查 影响因素 诊断标准不同 DSM- ： 2 9.5,平均 4.9% DSM- -R： 1.4 13.3,平均 5.9% DSM- ： 5.8 11.5,平均 7.8% 使用严重程度标准 将多动症儿童与有多动表现的正常儿童分开，如不区分 2.4%，区分 1.4% 评定 者 因素 家长与 孩子： 3.0%,2.8% 教师与 家长： 15%,6%（母亲） 不同国家的医师依据录像评分存在差异 地域 因素 不同 国家：印度 11-12
7、岁 29%；荷兰 1.8% 城乡不同：包头（农村 15.55%，城市 13.63%），山西（城市 3.76%，高山 10.28%） 种族 差异 非 裔（ 3-18岁， 39.5%），白人学生 14.2% 性别差异 年龄差异发病机制研究 ADHD多呈家族性特点：患儿的父母与兄弟姐妹也是易患ADHD的高危人群。 1971年 Silver： 40%的 ADHD患儿的父母与兄弟 姐妹和亲属中也有患 ADHD Biederman： ADHD病症持续到青春期的患儿，亲属患有ADHD的比率显著高于病症随年龄减轻的患者 Faraone： ADHD病症 持续期长的患者，父母患 ADHD的概率是人群的 17倍，父
8、亲患 ADHD的，其后代 1/3可能患病，小儿患病，其直系和旁系家庭成员 1/3可能患病遗传学研究 双生子研究： 能反映遗传与环境因素的作用 因被寄养而分离的同胞儿童之间的相似性反映了遗传作用，而无血缘关系的被寄养之间的相似性则反映了环境的作用 该 病 遗传性为 0.8或更高，同卵双胞的同病率为 3237.9%，而且症状越重，其遗传影响越大。 患 儿养父母中有酒精中毒、反社会人格或 ADHD等病史的情况远比患儿亲生父母少，但发病率相似，提示遗传因素在家族聚集性上起主导作用。 可直接评估脑的结构和 功能， 检验脑功能失调的定位假说，广泛应用于 ADHD的研究之中 目前所涉及的脑区主要为前额叶、顶
9、叶、颞叶、扣带回、基底神经节等区域。影像学研究 磁共振成像研究（ MRI） 优势：非损伤、无骨影、任意方位断层等对脑解剖结构形态学精确表现 患 儿右前侧大脑较正常儿小，且较对侧小；胼胝体 、前 额叶、基底神经节、小脑异常 前额叶（ PFC）：与冲动控制、组织、计划、工作记忆、持续性主动记忆相关。 胼胝体（ CC）：反映了相应神经轴突数目多少和大小的差异。提示患儿的连接颞叶和顶叶皮质的胼胝体后部存在异常。 基底神经节：富含 DA神经突触，研究表明， ADHD患儿的尾状核或苍白球显著小于正常儿童，而且差异随年龄增长和逐渐减少。提示这种解剖上的异常不是固定不变的。 小脑：影响认知和情感，小脑 -皮质
10、环路可能与 ADHD的发病相关。小脑蚓部的结构存在异常，如下后叶（ ）的体积缩小，Castellanos发现， ADHD患儿小脑体积的缩小与其注意障碍的程度呈显著正相关。 此外，还有报道颞叶、顶叶、枕叶皮质以及侧脑室等结构异常与ADHD相关。 功能磁共振成像技术（ fMRI） 可精确反应人脑的解剖结构，还可对人脑的血流动力学及功能活动进行特异性研究。 ADHD患儿可能存在前额叶及扣带回前部为主的功能低下脑区。 额叶和皮质运动区的功能对维持注意、控制冲动、调节攻击和活动有重要作用。 前额叶 系统（负责 高级 运动 控制 ）兴奋不足 与 ADHD有关。 正电子发射断层扫描（ PET） 可无创、定量
11、、动态地观察 示踪物 进入人体后的生理、生化变化，从分子水平观察代谢物或药物在体内的活动。 ADHD患儿脑代谢较正常儿童低 单光子发射断层扫描（ SPECT） 把能发射 光子的物质注入体内，该物质在脑内的分布与局部血流量呈正比，不仅能反映形态学的异常，而且能显示局部血流量、血容量、氧与葡萄糖代谢等生理和生化学改变。对判断疾病早期代谢障碍有重要价值。 ADHD患者尾状核、纹状体灌注量低于正常人。患儿右侧大脑颞叶皮质功能低下。 脑电地形图及常规脑电图 ADHD患儿：有 45% 90%有脑电图异常，表现 为 慢波活动增多， 波、 波活动减少， /功率比增加， 波频率慢化，诊断特异度和敏感度均 90%
12、以上，定位以额叶脑波异常较显著，由脑功能失调为主。 从脑电严重程度以多动、冲动为主型最重，混合型较重，注意力缺陷为主型次之。脑电生理研究 脑电超慢涨落图 通过 对 脑 波 的 涨落过程进行扫描，获得由各振荡频率优势几率构成 的 波涨落 竞争图，从而 反映 波的 能量分布情况、有序度等 。 ADHD患儿额区和颞区的异常明显，常 出现 波 能 量分布不集中 ， 波 慢化 ，提示患儿觉醒状态 不足；脑 有序度低， 提示患 儿脑发育 迟缓； 波 左右 不对称， 提示左右脑协同不良。 脑诱发电位 脑 诱发电位是人体受外界刺激后在中枢神经系统所记录到的与刺激有关、诱发的脑电活动。脑诱发电位可分早、中、晚三
13、个成分，其中早、中成分比较稳定，不易受精神状态及外界因素的影响而变化，而晚成分不稳定，易因精神状态及外界因素的变化而改变，当注意高度集中时，其波幅可能会有明显增高，而当注意力不集中 时，波幅 就会降低 。 ADHD儿童主动注意时脑诱发电位晚成分的彼幅较小，而被动注意时波幅降低不 多。主动 -被动状态之间诱发电位的变异率减小 。疗 后这种诱发电位的异常可以得到明显改善 。 脑电研究结论 脑成熟迟滞 脑低觉醒状态 神经系统的活动主要是通过神经递质为媒介进行信息传递的。神经递质功能的改变可能影响心境、警觉、活动、认知和很多外在行为。 中枢神经递质 DA、 NE、 5-HT的代谢 通路障碍是ADHD发
14、病的病理基础生物化学研究 NE： NE能神经元主要分布在脑桥和延髓，分别通过背、腹两束上行纤维投射全脑，尤其是大脑皮质、海马和小脑皮质等处 对保持 全 脑兴奋性 、 警觉性 调节、视觉注意的增强、适应行为的启动、学习记忆 有关 托莫西汀通过阻断 NE转运体，提高突触间隙 NE含量发挥抗 ADHD作用 2A受体、 2C受体的基因与 ADHD有相关性 合成：酪氨酸 羟化酶、多巴胺 羟化酶是 NE合成的限速酶 代谢：儿茶酚 氧位基氨基转移酶、单胺氧化酶代谢为香草基扁桃酸（ VMA）和 3-甲基 -4羟苯乙二醇（ MHPG），中枢代谢产物主要为 MHPG ADHD的症状与 DH活性呈负相关， ADHD
15、患儿血清 NE水平、NE/MHPG比值均低于正常儿童。 Kornetsky提出 ADHD的 NE假说，解释右旋苯丙胺（ d-AMP）的作用机制。（促进 NE突触释放和再摄取，选择性抑制MAO-A活性使 MHPG下降） Shekim：对 d-AMP无效的 ADHD患者血中 MHPG下降不明显，既无效人群存在高肾上腺素状态。（受体与肾上腺结合能力下降， NE释放增多） DA DA功能异常假说是 ADHD发病机制的主要 假说，改善ADHD症状表现的药物的靶点多在 DA能系统 中枢 DA能神经元主要集中在中脑和间脑，主要对其他神经元尤其有关情绪和运动的神经元的活动进行抑制调节。高香草酸（ HAV）是其主要代谢产物。 6-羟基多巴胺（ 6-OHDA）损毁新生鼠 DA能神经，幼鼠可出现活动过度、学习障碍等类似 ADHD症状 患 儿脑脊液中 HAV含量与 ADHD症状呈正相关，苯丙胺可降低其含量，并改善症状。哌甲酯类似。 可预测疗效， HAV水平越高效果愈好。 PET技术研究表明 成人 ADHD的原因，可能 是 前 额叶 DA能功能失调 儿童主要是中脑 DA能的缺陷。 DA转运体（ DAT） 定位 于 人染色体 5pl5.3 成人 ADHD患者脑纹状体 DAT明显高于正常人 对 哌甲 酯效果好的 DAT水平高 推测哌 甲 酯可阻断 DAT，减少 DA清除， 提高 突触间 DA水平而生效。
