1、诊断驱动治疗下的抗真菌治疗,侵袭性真菌病(IFD)的特征,高发性,隐蔽性,危重性,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327; 胡炯，中华内科杂志2013; 52(8):710-711,根据侵袭性真菌病的诊断分层标准： 未确定和拟诊IFD患者推荐诊断驱动治疗,何为“诊断驱动治疗”？,当患者出现广谱抗生素治疗无效持续粒缺发热，同时合并有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（肺部CT出现感染改变等），未达到确诊或临床诊断时给予抗真菌治疗：拟诊和未确定IFD血液病/恶性肿瘤
2、患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则 （第四次修订版）,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,诊断驱动治疗的核心：,诊断,驱动,治疗,Diagnostic-Driven Treatment,诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptive therapy）： 患者具有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或临床标志（肺部CT异常等），未达到确诊或临床诊断级别时给予抗真菌治疗 启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室） 拟诊和未确定IFD,诊断驱动治疗策略,临床上只存在微生物学证据（GM/PCR或显微镜
3、检查或痰培养阳性结果)，无临床影像学证据,诊断驱动治疗： “未确定”类型I,1. Haematologica 2012; 97: 325-7 2.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,临床上存在非特异性影像学表现，但有/或无微生物学证据（GM/PCR等）,诊断驱动治疗： “未确定” 类型II,1. Haematologica 2012; 97: 325-7 2.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,诊断驱动治疗： 拟诊IFD患者,临床上特异性影像学表现，无微生物学证据,1. Haematologica 2012; 97: 325-7 2.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病
4、诊治指南（第四次修订）,优势：避免经验性治疗盲目性，减少过度抗真菌治疗，对可疑患者启动抗真菌治疗时有更多的临床影像学和微生物学依据存在问题：依赖实验室诊断诊断技术的普及性、标准化（PCR）、判断折点（GM/G实验）、CT影像学读片,诊断驱动治疗策略,立足当前，与时偕行： 如何落到临床实践？,血液科侵袭性真菌感染的死亡率仍高,Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464,血液恶性肿瘤,造血干细胞移植,诊断后天数,诊断后天数,0,30,60,90,0,30,60,90,59.6%,62.4%,PATH Alliance注册研
5、究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者,早诊断、早治疗 是降低IFD相关发病和死亡的关键,曲霉始终是血液科患者最主要的致病真菌,MD Anderson癌症中心20年白血病患者尸检报告显示：曲霉及氟康唑耐药的非白色念珠菌的检出率呈上升趋势,曲霉菌55%烟曲霉 1%黄曲霉 5%土曲霉 5%未分类 43.6%,曲霉菌58%烟曲霉 12%黄曲霉 9%土曲霉 9%未分类 32%,伊氏肺孢子菌4%,地方性真菌1%,镰刀菌属7%,接合菌7%,地方性真菌3.5%,镰刀菌属5.3%,接合菌9%,念珠菌40%白念 11%克柔 4%光滑 7%热带 6%其他
6、/混合 13%,念珠菌26%白念 4%克柔 5%光滑 9%热带 4%其他/混合 13%,Leukemia patients, M. D. Anderson Cancer Center, CID, 2010, 50: 405-15,1990-1999年,2000-2008年,肺部感染是侵袭性曲霉菌感染的主要部位,Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464,PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者,感染部位,患者百分比 (%),多部位
7、感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为85.2%,不同诊断手段的评价,1. C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495；2. 翁心华等，中华内科杂志2013年 第52卷第8期第634-635页,胸部CT,GM试验,G试验,PCR,目前只在小规模病例中进行了评价，尚待进一步研究1,目前尚未商用标准化，限制了其广泛临床应用1,曲霉感染：特征性影像学表现,胸部CT： 致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)； 空气新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity),中国
8、侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,典型的大结节伴 “晕轮征”,“晕轮征”的组织学特征,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings
9、 in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,19,基于“晕轮征”的IA抢先治疗 提高了患者生存机率,一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillos
10、is: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,侵袭性肺曲霉病的特征性和非特征性改变,一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义,Greene RE et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):373-9.,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,拟 诊,诊断 驱动 治疗,未确定,特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；
11、空气新月征和空洞形成）,非特征性临床或影像学表现,新指南： 首次提出了非特征性影像学改变的价值,综上所述：建立基于胸部CT的诊断驱动治疗,C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495,总体来说，现有研究提供了足够的证据推荐医生将HRCT检查整合入持续性发热待查（PFUO）患者的管理流程，其他可考虑的包括曲霉GM试验和曲霉PCR检测。,威凡在抗真菌治疗上的非凡表现: 快速、广谱、强效,威凡快速达到抗真菌治疗最佳浓度,1.Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 47
12、824788 2.威凡产品说明书,图1：威凡不同血药浓度下治疗的IFI成功率,如图显示的是对825位患者血浆药物浓度和治疗有效率研究的二元二次图形。,表示患者治疗成功和治疗失败的区别 - -, 表示的是患者治疗有效率的动态平均值; , 表示的是预期拟合; - - -, 表示的是95%置信区间。The curvature was significant at P 0.003.,来自对825位伏立康唑治疗患者研究，其最佳治疗浓度为1-4 ug/ml,伏立康唑单剂应用（200mg IV）在1-2小时达到峰浓度0.9ug/ml,200mg IV 在1-2小时内达到的峰浓度,负荷剂量下24小时达到的稳态
13、血药浓度,威凡快速达到稳态血药浓度：只需24小时,威凡24小时即能够达到稳态血药浓度；1 伊曲康唑在第2-4天达到稳态血药浓度；2 卡泊芬净在体内剂量的累加多数在最初的3天左右完成，14天后逐步达到稳态的血药浓度。3,1.威凡产品说明书,2.斯皮仁诺产品说明书,3. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745,组织胞浆菌属,足放线病菌属,新型隐球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,镰刀菌属,威凡 1,4,棘白菌素2,3,4,1. 威凡(注射液)产品说明书. 2. 科赛斯产品说明书. 3. 米开民产品说明书. 4. 汪复等. 实
14、用抗感染治疗学 (第1版). 北京人民卫生出版社 2004.,烟曲霉,土曲霉,黄曲霉,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,曲霉菌属,念珠菌属,威凡广谱覆盖侵袭性真菌感染主要致病菌及罕见真菌,China-SCAN研究: 在5种常见抗真菌药物中， 伏立康唑的体外抑菌浓度MIC90值最低,在添加抗真菌药物后，将菌株置于35下培养24小时以确定MIC值。,Liu Wei et al. J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330,脑,脑脊液,肺4,脑1,脑脊液2,肺3,威凡,1.Elter T, et al. Int J
15、Antimicrob Agents. 2006;28:262265. 2. Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 3. Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880. 4. 伊曲康唑产品说明书.,（血浆浓度）,（血浆浓度）,脑4,脑脊液,肺4,（血浆浓度）,威凡强大的组织穿透性,威凡适当的亲脂性和较小的分子量保证其广泛的组织分布和靶器官穿透力,The effects of antifungal agents to conidial and hy
16、phal forms of Aspergillus fumigatus. Med Mycol. 2010 Feb;48(1):48-55.,伏立康唑和卡泊芬净对烟曲霉菌丝的抗菌活性,？,研究显示：卡泊芬净无论浓度多高，均无法完全抑制烟曲霉菌丝的生长；伏立康唑可在较低浓度下完全杀灭烟曲霉菌丝,威凡强大的杀菌机制,威凡安全性良好， 适用于中重度肾功能不全的重症患者,与肾功能正常者相比，基础肾功能异常的ICU患者短期使用静脉伏立康唑后其肾功能损害的发生率和死亡率并无升高,Alvarez-lerma F,et al.Impact of intravenous administration of vor
17、iconazole in critically ill patients with impaired renal function.J Chemother.2008;20(1):93-100,SBECD在4小时后CRRT回收液中共获得44%，伏立康唑及代谢产物在透析液中共获得7%,伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。2,Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54(6):2596,威凡安全性良好， 适用于接受CRRT治疗的重症患者，无须调整剂量,威凡疗效显著侵袭性曲霉感染治疗的死亡率更低,一项对确
18、诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果,Upton A et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 531-540.,一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。,12/36,24/45,7/21,10/19,17/53,1/16,1/4,0/1,威凡疗效显著非白色念珠菌感染,Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442.,有效率(%),来自一项对422例患
19、者进行的随机、对照、前瞻性研究，目的在于评价伏立康唑与两性霉素B序贯氟康唑治疗非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者的临床有效率。结果显示：威凡治疗侵袭性念珠菌感染疗效卓越。 用法：伏立康唑 (n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。,2008曲霉病治疗指南 伏立康唑治疗曲霉病的唯一首选 经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治
20、疗的首选2009念珠菌治疗指南 疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗（中性粒细胞缺乏）首选 当需要覆盖霉菌时，推荐使用伏立康唑,权威指南推荐威凡治疗曲霉病和念珠菌病,威凡：权威指南一致推荐的一线首选抗真菌药,Thomas J, et al. Clinical Infectious Disease, 2008, 46: 3272-360; Georg Maschmeyer, et al. Eur J Cancer. 2009; 45(14):2462-72; Raoul Herbrecht, et al. Presented at ECIL 3 at Juan-les-Pins France September 25-25,2009 Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2011-2012 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,THANKS,
