1、1,2018年6月8日星期五,Chapter2 液体制剂 Liquid Preparation,2,2018年6月8日星期五,第一节 概述,概念,药物分散在适宜介质中制成的液体形态的制剂（内服、外用）,3,2018年6月8日星期五,一、特点和质量要求,（一）特点,优点, 分散度大，吸收快，药效发挥较迅速 给药途径多 易分剂量，服用方便（婴幼儿、老年患者） 减少药物刺激性 有利于提高药物生物利用度,缺点, 介质影响易引起药物降解，药效降低甚至失效 体积较大，携带、运输、贮存不方便 易霉变（防腐剂） 分散粒子比表面积很大，易产生物理稳定性问题,4,2018年6月8日星期五,（二）质量要求,均相：澄
2、明非均相：粒子小、均匀，浓度准确口服：外观良好，口感适宜外用：无刺激性一定的防腐能力，保存、使用不霉变包装容器：方便用药,5,2018年6月8日星期五,二、分类,（一） 按分散系统分类,1、均相液体制剂（低、高分子溶液剂）2、非均相液体制剂,（二）按给药途径分类,1.内服液体制剂2. 外用液体制剂,6,2018年6月8日星期五,（一） 按分散系统分类,1.均相液体制剂,药物以分子状态均匀分散的澄明溶液（热力学稳定体系） 溶质分散相 溶剂分散介质,7,2018年6月8日星期五,（1）低分子溶液剂（溶液剂）,低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm,8,2018年6月8日星期五
3、,（2）高分子溶液剂,9,2018年6月8日星期五,2.非均相液体制剂,多相分散体系固体或液体药物以分子聚集体（1100nm）、微粒（500nm）、小液滴（100nm）分散在分散介质中（不稳定体系）,（1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混悬剂,10,2018年6月8日星期五,（1）溶胶剂（collosol, sol）,疏水胶体溶液- （hydrophobic colloid）- 药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在介质中所形成的微粒多相分散体系，分散微粒1-100nm,11,2018年6月8日星期五,（2）乳剂,不溶性液体药物以小液滴分散在介质所形成的多相分散体系液滴：0.1100m重要应用,12,
4、2018年6月8日星期五,（3）混悬剂,难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系微粒：0.510m（0.1m-50m）,13,2018年6月8日星期五,不同分散体系中微粒大小及其特征,14,2018年6月8日星期五,（二）按给药途径分类,1.内服液体制剂滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等,15,2018年6月8日星期五,2. 外用液体制剂 （1）皮肤：洗剂、擦剂等 （2）五官科：滴鼻剂、洗（滴）眼剂、含漱剂、滴耳剂等 （3）直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等,16,2018年6月8日星期五,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、常用溶剂,选择条件, 较好的溶解性、分
5、散性, 化学性质稳定，不与药物或附加剂反应, 不影响药效和含量测定, 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味,17,2018年6月8日星期五,18,2018年6月8日星期五,极性溶剂,水(water),最常用（无药理作用）含杂质较多（蒸馏水、精制水）溶解范围广（无机盐、极性有机物、糖、蛋白质、酸、色素）（生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质等）能与乙醇、甘油、丙二醇等任意比例混合可增加难溶性药物的溶解度药物：易水解、氧化；制剂易霉变，不宜长期贮存,19,2018年6月8日星期五,甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）,无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性无臭，味甜（蔗糖甜度0.6倍）
6、毒性小，内服、外用与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大内服：甘油12%，甜味、防止鞣质析出外用：甘油常作粘膜、皮肤用药物溶剂（碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等无水甘油：皮肤脱水、刺激，10%甘油无刺激性30%以上：防腐,20,2018年6月8日星期五,二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide, DMSO）,无色澄明油状粘性液体，大蒜臭味强吸湿性，吸收水分可超本身重量70%与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合2.16%水溶液与血浆等渗冰点很低，浓度60%冰点-80，较好防冻作用溶解范围广“万能溶剂” 对皮肤、粘膜的穿透力很强，外用制剂渗透促进剂对皮肤有轻度刺激性,2
7、1,2018年6月8日星期五,半极性溶剂,乙醇（alcohol）,95%(v/v) 溶解范围广（生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等）与水、甘油、丙二醇等任意比例混合20%乙醇防腐；40%乙醇延缓水解有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高制剂密闭贮存乙醇与水混合，产生热效应使体积缩小20配置,22,2018年6月8日星期五,丙二醇（propylene glycol）,无色透明粘稠液体，无嗅，味微甜，有引湿性性质与甘油相同，粘度、毒性、刺激性较甘油小溶解性能好：磺胺类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、性激素、氯霉素及很多挥发油与水、甘油、乙醇混溶，溶解于乙醚、氯仿不能与脂肪油混溶延缓某些药物的水解，
8、增加稳定性。注射剂溶媒速效、延效作用药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂,23,2018年6月8日星期五,聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）,通式:H(OCH2CH2)nOH, n4N65 （g/ml） 澄清；不得有酸败、异嗅、产生气体或其它变质现象 含药材提取物糖浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀 避菌环境配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器 可加适宜附加剂。必要时添加适量乙醇，甘油或其它多元醇 作稳定剂。如需防腐剂，羟苯甲酯类0.05%，苯甲酸（钠） 0.3%，色素品种、用量符合国家食品药品监督管理局有关 规定，并避免干扰检验 密封，30处保存,76,2018年6月8日星期
9、五,（二）制备方法,溶解法、混合法，根据药物性质选择,1、溶解法：热熔法、冷溶法,（1）热溶法,蔗糖溶于沸蒸馏水，继续加热，根据药物耐热性，适当温度时加入药物，搅拌使溶，过滤，通过滤器加蒸馏水至全量。分装于灭菌洁净干燥容器，密封，30以下贮存,（2）冷溶法,蔗糖溶于冷蒸馏水或含药溶液中制成糖浆剂密闭容器或渗漉器完成。生产周期长，制备过程易污染微生物。适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，颜色较浅,77,2018年6月8日星期五,热溶法特点,蔗糖溶解速度快，生长期微生物易被杀死，糖内所含高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快加热过久或超过100，特别在酸性下蔗糖易水解成葡萄糖、果糖（转化糖），制品颜
10、色容易变深转化糖具还原性，可延缓某些药物氧化变质适于热稳定药物和有色糖浆制备，如单糖浆等,78,2018年6月8日星期五,2、混合法,含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法适用于制备含药糖浆剂,方法简便，灵活，可大量也可小量配制 含药糖浆含糖量较低，特别注意防腐,79,2018年6月8日星期五,（三）注意事项,1、药物加入方法,（1）水溶性药物或药材提取物，少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小药物可酌加少量其它适宜溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀（2）液体制剂直接加入单糖浆中，混匀，必要时过滤（3）药物为含醇制剂，与单糖浆混合常混浊，先与适量甘油助溶，再与单糖浆混匀（4）药物如为水性浸出制剂，
11、含蛋白质等多种杂质，易变质，先纯化，加入单糖浆中，混匀,80,2018年6月8日星期五,2.药用白砂糖符合中华人民共和国药典2010年版标准（不纯的糖含蛋白质、粘液质等杂质性成分，易吸潮使微生物容易繁殖，或易被空气中酵母菌污染，使之发酵生成醇和醋酸，使颜色变深暗，不得用以配制糖浆剂）,3.应在避菌环境制备，各用具、容器应进行洁净或灭菌处理，并及时灌装；生产中宜用蒸气夹层锅加热，温度、时间、严格控制。糖浆剂应在30以下密闭储存,81,2018年6月8日星期五,（四）举例,枸橼酸哌嗪糖浆（Piperazine Citrate Syrup）,处方 枸橼酸哌嗪 160g 蔗糖 650g 尼泊金乙酯 0
12、.5g 矫味剂 适量 蒸馏水 加至1000ml,制法 蒸馏水500ml，煮沸，加入蔗糖、尼泊金乙酯，搅拌溶解，滤过，滤液加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂、适量蒸馏水至1000ml，搅匀，即得,82,2018年6月8日星期五,作用与用途 驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病注解 1. 枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，在水中易溶，5%水溶液pH值为5-6。 2. 本品为澄明的带有矫味剂芳香气味的糖浆状溶液，矫味剂常用柠檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%) 乙醇(0.37%)溶液,83,2018年6月8日星期五,四、醑剂（spirits）,挥发性药物的浓乙醇溶液，
13、可供内服或外用 凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醑剂药物浓度5%-10%，乙醇浓度60%-90%。挥发油容易氧化、挥发，长期储存变色等密闭容器贮存，但不宜长期储存制备：溶解法、蒸馏法,84,2018年6月8日星期五,五、甘油剂（Glycerins）,药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂应用：口腔、耳鼻喉科疾病。甘油吸湿性大，密闭保存制备方法：溶解法，化学反应法,85,2018年6月8日星期五,六、涂剂（paint）,用纱布、棉球蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液体制剂大多数为消毒、消炎药物的甘油溶液也可用乙醇、植物油等作为溶剂,86,2018年6月8日星期五,七、酊剂（tincture）,
14、药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成,酊剂浓度除另有规定，含毒剧药品（药材）酊剂，每100毫升相当原药10克，其他酊剂100毫升相当原药20克制备方法：溶解法或稀释法、浸渍法、渗漉法,87,2018年6月8日星期五,第四节 高分子溶液剂,高分子化合物溶解于溶剂制成的均匀分散的液体制剂水溶剂亲水性高分子溶液剂、胶桨剂非水溶剂非水性高分子溶液剂热力学稳定体系,88,2018年6月8日星期五,一、高分子溶液的性质,1.高分子的荷电性,某些基团因解离而带电所带电荷受溶液pH值的影响,89,2018年6月8日星期五,2.高分子的渗透压大小与溶液浓度有关： /C
15、= RT/M = BC 渗透压； C 高分子的浓度； R 气体常数； T 绝对温度； M 分子量； B 特定常数,90,2018年6月8日星期五,3. 高分子溶液的粘度与分子量,高分子溶液是粘稠性流体，粘稠性大小用粘度表示 粘度与分子量之间的关系： =KM K、分别为高分子化合物与溶剂之间的特有常数。,91,2018年6月8日星期五,4. 高分子溶液的聚结特性,1）盐析 向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用破坏高分子水化膜，使高分子凝结而沉淀 2）向溶液中加入脱水剂（乙醇、丙酮等）3）絮凝（盐类、pH值、絮凝剂、射线等）的影响使高分子化合物凝结沉淀 4）双点层破坏：带相反电荷的两
16、种高分子溶液混合由于相反电荷中和产生凝结沉淀,92,2018年6月8日星期五,5. 胶凝性,有些亲水胶体溶液（明胶水溶液，阿胶、鹿角胶等水溶液，温热条件下为粘稠性流动的液体温度降低，链状分散的高分子形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构中，形成不流动半固体状物 凝胶，形成凝胶过程胶凝 (Gelatination),93,2018年6月8日星期五,影响胶凝的因素,浓度、温度和电解质高分子溶液都有形成凝胶最小浓度小于此浓度不能形成凝胶，大于此浓度加速胶凝2%明胶水溶液在一定温度下，可形成凝胶阿胶等水溶液，较大浓度形成凝胶（部分胶原蛋白水解）,凝胶适当温度放置，失去网状结构内部水分，形成固体胶
17、块干凝胶,干凝胶遇水溶化形成亲水胶体溶液干凝胶粉碎，胶溶变快，温热水中很快形成亲水胶体溶液,94,2018年6月8日星期五,二、高分子溶液的制备,高分子化合物溶解不同于低分子化合物，过程缓慢，首先溶胀，一般存在两个阶段：第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀有限溶胀第二阶段，溶胀颗粒表面的水化高分子互相拆开，解脱分子间缠绕，高分子化合物完全分散在溶剂中，形成均匀溶液无限溶胀过程,95,2018年6月8日星期五,大多数水溶性药用高分子材料（聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠）更易溶于热水先用冷水润湿、分散，加热使溶解水溶性聚合物溶液，特别是纤维素衍生
18、物，一般要在溶解后室温贮藏48小时，使其充分水化，具最大粘度和澄明度,羟丙基甲基纤维素类，冷水中更易溶解先用8090热水急速搅拌，使其充分分散冷水溶胀、分散及溶解,96,2018年6月8日星期五,淀粉遇水膨胀，但无限溶胀过程必须加热至60-70才能完成，形成淀粉桨,胃蛋白酶等高分子药物，有限溶胀、无限溶胀过程很快，需将其自然溶胀，再搅拌形成溶液如撒在水面后立即搅拌则形成团块，给制备过程带来困难,97,2018年6月8日星期五,天然高分子材料,1. 醋酸纤维素(Cellulose acetate, CA) 2. 醋酸纤维素酞酸酯(cellulose acetate phthalate,CAP)
19、3. 羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose sodium, CMC-Na) 4. 甲基纤维素(methylcellulose, MC) 5. 乙基纤维素(ethylcellulose, EC) 6. 羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose, HPC),98,2018年6月8日星期五,合成高分子材料,1. 聚丙烯酸（钠） 2. 卡波姆 3. 丙烯酸树脂 4. 聚乙烯醇 5. 聚维酮6. 乙烯-醋酸乙烯共聚物 7. 聚乙二醇 8. 泊洛沙姆,99,2018年6月8日星期五,第五节 溶胶剂,固体药物微粒粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系又称疏水胶体溶液,微粒粒子：1100nm胶粒是多分子聚集体，极大分散度，热力学不稳定系统将药物分散成溶胶状态，药效出现显著变化目前溶胶很少使用，但其性质对药剂学十分重要,100,2018年6月8日星期五,溶胶的构造和性质,（一）溶胶的构造,双电层,（二）溶胶的构造,1. 光学性质,2. 电学性质,4. 稳定性,3. 动力学性质,（三）溶胶剂的制备方法,分散法、凝聚法,
