1、包合物制备技术,药剂教研室 吴琳华,一、概述,1、概念 包合物：(Inclusion complex) 是指药物分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。 主分子：(host molecules) 即包合材料，具有一定的空穴结构的分子。客分子：(guest molecules) 被包含到主分子中间的药物分子。,2、包合物的特点：增加药物的溶解性能 提高药物的稳定性液体药物的粉末化防止挥发性成分挥散掩盖药物的不良气味 改善药物的吸收和提高生物利用度降低药物的刺激性和毒副作用改善药物制剂的性能其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体）,一、概述,1.环糊精(cyclod
2、extrin, CD或CYD) 由淀粉酶解和环化后得到的由612个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。 （1）环糊精的分子结构 常见有-、-、-，其分子中的葡萄糖残基数分别为6、7、8个。 立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。,二、包合材料,环糊精的分子结构,环状构型,葡萄糖单体,结构俯视图,立体结构,（2）环糊精的性质,包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。可被-淀粉酶生物降解，其降解速度为-CD-CD-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄糖淀粉酶降解。对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。对碱、热和机械作用等都相当稳定。毒性很低，口服CD无任
3、何急性毒性反应。,二、包合材料-环糊精的性质,二、包合材料-环糊精,-CD 白色结晶性粉末，在水中溶解度较小，易从水中析出结晶，溶解度随温度升高而增大。 口服毒性很低。 不可用于非胃肠给药（静注或肌注能引起溃疡；静注可引起肾中毒，并产生溶血效应）。,-CD环状构型,二、包合材料,亲水性衍生物,疏水性衍生物,两亲性衍生物,2.环糊精衍生物,甲基化羟烷基化分支化,乙基化酰基化,分类,二、包合材料 环糊精衍生物,(1)亲水性CD衍生物甲基化-CD: 2，6-二甲基-CD(DM-CD) 2，3，6-三甲基-CD(TM-CD)甲基化后的衍生物： 在有机溶剂中的溶解度增加 在水中的溶解度都比母体CD高 溶
4、解度随温度的升高反而下降,羟烷基-CD: a.羟丙基-CD（HP-CD） 水溶解度都超过50g/L， 在高温灭菌时不产生聚集沉淀现象羟丙基-CD(2-HP-CD)： 溶解度为750 g/L 是难溶性药物的理想增溶剂 .b.羟乙基-CD (HE-CD) 性质与羟丙基-CD相似,二、包合材料 环糊精衍生物亲水性,分支化支链CD 分支链是一些糖的取代产物，有三种类型： 葡萄糖基-CD （G1-CD）（常用：葡萄糖基-CD） . 麦芽糖基-CD (G2-CD） 麦芽三糖基-CD(G3-CD） 溶解度都比母核中最高的-CD还要高出许多。,二、包合材料 环糊精衍生物亲水性,（2）疏水性CD衍生物 羟基的H
5、被乙基或酰基取代的衍生物。 水溶性药物的包合材料，使药物具有缓释性。 常用：乙基-CD （3）两亲性CD衍生物 在CD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲水性，同时也有一定的亲酯性，因此可以形成胶团结构，可作为靶向制剂的载体。,二、包合材料 环糊精衍生物,1、包合过程 形成过程： 借分子间的力进入包合材料分子空穴的物理过程。形成条件立体结构：客分子与主分子的大小和形状相适应。有机药物的条件（具备下列条件之一） 分子中原子数5；稠环数5； 分子量在100400之间； 在水中的溶解度10g/L；熔点250。包合物中主、客分子的比例：多数摩尔比为1：1 。无机物大多数不宜用环糊精包合。,三、药物
6、的包合与药物释放,2、包合形式,三、药物的包合与药物释放,（a）整个分子包合 （b）部分包合,3、药物释放进入体内被体液稀释药物被血液或组织中的成分竞争性置换快速释放药物包合材料经体内降解缓慢释放药物,三、包合过程与药物释放,1、饱和水溶液法（saturated aqueous solution） （重结晶法、共沉淀法）。CD饱和水溶液加入药物混合形成包合物过滤干燥。2、研磨法 用25倍量水与CD混合研匀加药（难溶用有机溶剂溶解）研磨成糊状低温干燥有机溶剂洗涤 干燥3、冷冻干燥法：适用于在干燥过程中易分解、变色的药物。4、喷雾干燥法：适用于难溶性、疏水性药物。,四、包合物的制备方法,1、X射线衍射法2、红外分光光度法3、核磁共振法4、荧光光度法5、圆二色谱法6、薄层色谱法7、紫外可见分光光度法8、差示热分析法(DTA)、差示扫描量热法(DSC),五、包合物的验证,
