1、皮肤中的P 物质及其作用吴胜，吴仲敏 *，傅磊冕(台州学院医学院解剖学教研室, 浙江台州，318000)摘要：P 物质是一种高活性的神经肽类物质，广泛地分布于神经系统和其他外周组织器官内，具有多种生理功能。在皮肤，P 物质主要由感觉神经末梢释放，它通过趋化免疫细胞、调节细胞因子的产生以及舒张微血管等参与皮肤局部免疫炎症反应；还可促进皮肤内多种细胞的分裂、增殖以及细胞DNA的合成，参与皮肤创伤的修复；此外，P 物质作为一种重要的瘙痒介质，与多种瘙痒性皮肤疾病的发生和发展有关。关键词：P 物质； 皮肤； 组织修复； 炎症； 瘙痒1 P 物质的生物学特点P 物质(substance P，SP) 是世
2、界上发现最早的神经肽。由Von Euler 和Gaddum 于1931 年在马肠中提取乙酰胆碱时发现，因当时不知道其化学性质，故取名P 物质。1970 年Chang 和Leeman 将SP 纯化，提出十一肽序列，Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2，分子量为1340，1972 年Tregear等用化学方法成功地合成此肽。1973 年Powel 建立了放射免疫分析测定SP 的方法，将SP 的研究和应用提高到一个新的高度。用重组DNA 技术研究SP 的前体发现SP 来源于前速激肽原( pre-pro-totchykinin，PPT)，因此S
3、P 有速激肽类物质之称，PPT分成PPT-A 和PPT-B 两种，PPT-A 又分为-PPT-A、-PPT-A 和-PPT-A。分子水平的研究进一步发现，PPT-A 的mRNA 含SP 片段。与经典神经递质(如乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类) 的合成方式不同，SP 不是在神经末梢内合成，无活性的SP前体首先在神经元胞体内的核糖体上边合成边进入粗面内质网，经高尔基复合体的修饰加工后形成分泌囊泡，分泌囊泡在向神经末梢运输的过程中，仍可对其中的SP 加工修饰，装配在大囊泡中运至神经末梢，当神经末梢受刺激时，囊泡中的SP 即释放，并与其特异性受体结合以发挥作用。与SP 结合的特异性受体有神经激肽1 (NK
4、1 ) 受体、NK2 受体和NK3 受体，这些速激肽受体均属于G蛋白偶联受体。因SP 与NK1 受体的亲和力最基金项目：台州市科技局科研项目（081ky44）； 台州学院学生科研项目（08XS46）* 通讯作者，E-mail:, Tel:13968509908大，故NK1 受体特称为SP 受体 1。2 皮肤中SP 的来源和分布皮肤中的SP 主要源自于感觉神经纤维末梢，少数由组织细胞如角质形成细胞(KC) 、肥大细胞、单核巨噬细胞等细胞合成。皮肤中SP 大部分在背根神经节的小型神经元胞体中合成，然后由轴浆运输至外周感觉神经末梢(主要是C 纤维) 贮存、释放；在人类正常皮肤中，SP 免疫反应阳性神
5、经纤维主要分布在真皮浅层微血管周围，并经乳头层进入表皮，维持皮肤的正常感觉和对伤害性刺激的感受，在表皮基底层、真皮乳头层、毛囊、汗腺、小血管膜及其周围均有SP 样物质分布 2。另外，SP 受体在KC、朗格汉斯细胞、成纤维细胞和肥大细胞上也有表达，且这种表达受炎症性细胞因子调控 3 3 SP 在皮肤中的作用支配皮肤的SP 阳性感觉神经元具有双向传导功能，其所释放的SP 不仅可作为神经递质向中枢传递刺激信息，也可作为神经调质在外周发挥生物学效应，在皮肤免疫炎症、创伤修复、瘙痒等方面均扮演了重要角色。3.1 SP 与皮肤免疫炎症反应研究表明，SP 对皮肤免疫和炎症反应的作用主要体现在三个方面：趋化免
6、疫细胞、调节细胞因子的产生以及舒张微血管。SP 对T细胞、单核/巨噬细胞、嗜酸性粒细胞具有趋化作用，SP 还是中性粒细胞的趋化因子，10 -9 mol/L的SP 可直接影响其向炎症部位的迁移 4；SP 及其C 2端片段对中性粒细胞尚有启动效应 5 ，可延缓中性粒细胞的凋亡，表明SP 在炎症的迁延过程中起作用 6 ；SP 可以激活肥大细胞，引起胞内Ca 2+ 动员和细胞脱颗粒，释放组胺 7 ，促发皮肤红斑和水肿；SP 还能够促进角朊细胞释放IL-1、IL-8、TNF-，促进单核/巨噬细胞产生和释放IL-1、IL-6、TNF-和IFN-，增强活化的T细胞产生IL-2以及表达IL-2受体，刺激肥大细
7、胞产生TNF-，中性粒细胞及血管内皮细胞产生IL-8。并借用这些细胞因子的作用，影响和调控皮肤免疫和炎症反应。由皮肤感觉神经末梢释放出来的SP 首先与NK1受体结合, 所引起的皮肤神经源性炎症反应是以血浆渗漏的形式出现, 并伴随小动脉血管舒张、血流增加继而出现潮红及皮疹。Scholzen 8等发现, 引起人体皮肤微血管血浆渗漏仅需微摩尔浓度的SP。人体皮肤C 纤维是否释放足量的SP 才可导致疹块的形成还不十分清楚。Lofgren 9等发现, 尽管在应用SP 后有组织胺的释放增加, 但在人体皮肤应用组织胺拮抗剂却不能减少由辣椒素引起的皮肤潮红, 而许多NK1 受体拮抗剂, 如RP67580和CP
8、96345均可抑制啮齿动物皮肤血管的血浆渗漏。3.2 SP 与皮肤创面的修复Lai等 10 证明外周感觉神经及其释放的SP 在创伤愈合的过程中扮演了重要角色，周围神经末梢释放的SP 有促进伤口愈合效应，SP 参与创伤局部炎症反应及免疫反应，促进创面的修复。SP 是皮肤损伤修复、瘢痕愈合及不断增生过程中的重要介质 11。在皮肤创伤的早期，创伤局部组织的SP 部分由感觉神经末梢释放，部分由伤口修复细胞包括成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等自身合成。自身合成的SP 作为神经源性介质，促进创伤早期炎性细胞浸润，加强炎症反应，而创伤早期的炎症反应是创伤愈合全过程的先导，适度的炎症反应是创伤愈合后续过程
9、的基础和前提。此外，SP 还能诱导炎性细胞释放多种细胞因子和趋化因子，引导多核巨噬细胞的聚集，后者吞噬坏死组织及细胞碎片，有利于成纤维细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞在创面的增殖覆盖 12。Burbach 等13 研究发现，SP 可调节角质形成细胞对神经生长因子的表达，从而保持皮肤感觉神经的完整性。在创伤愈合的后期，SP 可促进多种细胞如成纤维细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞等分裂和增殖以及细胞DNA 的合成。如SP 可促进成纤维细胞和血管平滑肌细胞的增殖 14 ，促进角质形成细胞的有丝分裂及角膜上皮的迁移 15 。角质形成细胞是皮肤表皮层的主要细胞来源，维持上皮和角质层的形成。而成纤维细胞是
10、组织修复过程中的主要细胞，调节细胞外基质和胶原的产生，是组织修复和创伤愈合的必需过程 16,17,18 。SP 可以明显促进成纤维细胞胶原的合成和代谢，使增殖期胶原合成增加，为后期角质形成细胞的大量增殖并向创面迁移覆盖提供支架。从而加速伤口的上皮化速率，促进伤口的成熟。SP 还可以使多种修复细胞对内源性生长因子及其受体的表达上调，如EGF、FGF、NGF 等 19。从林等 20采用放射免疫法测定20例增生性瘫痕组织中SP 的含量, 并与20例非增生性瘫痕组织及正常皮肤进行对比, 发现增生性瘢痕组织中SP 含量明显增高, 增生性瘫痕组织中SP 免疫阳性分布密度显著高于非增生性瘢痕和正常皮肤组织。
11、Crowe 21 分别检测了9例增生性瘢痕、扁平性瘢痕、3例正常皮肤组织中的神经肽，提示SP 与病理性瘢痕增生有密切的关系。SP 还在难愈创面的修复中起重要的调控作用，它不仅自身具有促进修复细胞增殖分化的能力，更重要的是SP 可增强修复细胞自身合成内源性神经营养因子的能力，进一步通过这种放大效应促进糖尿病等难愈创面的修复。3.3 SP 与皮肤瘙痒反应SP 是一种重要的瘙痒介质，参与了多种瘙痒性皮肤疾病的发生与发展。健康志愿者皮内注射SP 引发皮肤红肿和瘙痒反应 22。小鼠皮内注射SP 亦能诱发后肢搔抓等瘙痒相关行为反应 23。特应性皮炎患者真皮乳头层和真-表皮交界处的SP 阳性神经纤维数目较正
12、常对照组显著增多 24。特应性皮炎小鼠皮损中SP 水平比正常皮肤明显升高 25。NK1 受体拮抗剂可明显抑制特应性皮炎小鼠的搔抓行为 26；银屑病皮损中SP 含量升高，皮损中SP 阳性神经纤维比非皮损区及正常皮肤明显增多 27，辣椒辣素治疗银屑病有效,这可能与辣椒辣素耗竭皮肤神经末梢中SP 有关 28。增生性瘢痕组织中SP 阳性神经纤维的分布比正常皮肤及非增生性瘢痕更加广泛。上述结果表明，SP 与特应性皮炎、银屑病、增生性瘢痕等瘙痒性皮肤病的发病有密切的关系。SP 引起瘙痒的机制可能有二：一是通过激活传导痒觉的无髓 C 纤维上 NK1 受体直接引起瘙痒；二是通过促进其他瘙痒介质的释放间接引起瘙
13、痒，如 SP 促进角质形成细胞释放白三烯 B4 或一氧化氮而引起或增强瘙痒；刺激肥大细胞释放组胺而引起瘙痒等。4结 语综上所述，SP 不仅是一种重要的神经递质，而且在体皮系统中是传递信息、调节皮肤免疫炎症反应的重要信使，同时，SP 作为一种重要的瘙痒介质，参与了多种瘙痒性皮肤疾病的发生与发展，另外，SP 在创伤愈合的全过程中扮演了重要角色，SP 是皮肤损伤修复、瘢痕愈合及不断增生过程中的重要介质。随着人们对SP研究的不断深入，SP 在皮肤组织中的作用会更加清晰，因而具有广阔的应用前景。参考文献1 Severini C , Improta G, Falconieri-Erspamer G, et
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