1、上海市（复旦大学附属） 公共卫生临床中心 妇产科 蒋佩茹,东方科技论坛 EFST,阻断HBV母婴传播的推荐意见,2019/12/1,2,背景和必要性 推荐意见孕前咨询非特异阻断措施特异性阻断措施抗病毒药物的应用,提 纲,2019/12/1,3,全球HBV 流行分布,慢性感染流行率,主要感染年龄,围产期和儿童 儿童 成人,既往感染流行率,40% 90% 16% 55%4% 15%,8% - High 2% - 8% - Intermediate 2% - Low,WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B,2019/12/1,4,2019/12/1,5,-APASL-E
2、ASL -AASLD,各种指南关于乙肝母婴阻断的治疗建议,2019/12/1,6,HBV-母婴传播的相关因素,血清HBV-DNA高滴度 血清HBeAg阳性 HBsAg高滴度 我科资料：在HBsAg、HBeAg双阳性，HBVDNA高含量（HBVDNA1 106copies /ml的孕妇中，乙型肝炎病毒的宫内感染率可达9.1 36.7. 95%宫内感染发生在HBVDNA106copies/ml的孕妇。 持续暴露在高病毒载量的HBVDNA，是新生儿感染最重要的决定因素。 病毒变异 胎盘屏障完整与否,2019/12/1,7,血管内皮细胞HBsAg的表达（400）,间质细胞层HBsAg的表达(400),
3、滋养细胞层HBsAg的表达（400）,林影研究中发现：乙肝病毒发生前C区1896GA变异后， 胎盘组织中HBsAg和/或HBcAg的检出率明显增高，胎盘感染HBV 的机率增加。孕妇HBV前C区1896GA变异与非变异胎盘组织中T 淋巴细胞、 Hofbauer 细胞及白介素2（IL2）水平并比较,发现 HBV变异后T 淋巴细胞和Hofbauer 细胞介导的细胞免疫呈增强态势。,HBV变异对母婴传播的影响,林影 乙型肝炎病毒前C区1896位变异的胎盘细胞免疫研究 复旦大学 2011年硕士答辩论文 Maddyrey WC.Hepatitis B:an important public health
4、issue.J Med Virol,2000,61(3):362-366.,2019/12/1,8,结论：乙肝病毒发生前C区1896GA变异后，胎盘感染HBV机率增加，且T 淋巴细胞和Hofbauer 细胞介导的细胞免疫有所增强.,林影 乙型肝炎病毒前C区1896位变异的胎盘细胞免疫研究 复旦大学 2011年硕士答辩论文,2019/12/1,9,提 纲,背景和必要性 推荐意见孕前咨询非特异阻断措施特异性阻断措施抗病毒药物的应用,2019/12/1,10,推荐意见,孕前咨询 非特异阻断措施 特异性阻断措施 抗病毒药物的应用,孕前咨询,蒋佩茹 卢洪洲等 中华传染病杂志 2011 (29) 1,20
5、19/12/1,11,孕前咨询流程,流程图,Swati Sinha.Hepatology Research 2010; 40: 3148. 蒋佩茹 卢洪洲等 中华传染病杂志 2011 (29) 1,2019/12/1,12,推荐意见,孕前咨询非特异阻断措施社会的包容，家庭的支持健康的生活方式严格和特色的产科检查分娩方式？喂养方式？特异性阻断措施抗病毒药物的应用,非特异阻断措施,2019/12/1,13,非特异的预防,病例： 女儿(硕士)慢乙肝怀孕，母亲代咨询，称“侄女”，已抗病毒治疗7年（拉米夫定），但女儿不知情。以后，始终由母亲代“产检”，声称怕女儿知情后“受不了”，并要求医生对当事人保密。
6、,到底是谁在乙肝歧视？ 怎么产检？ 怎么阻断？ 怎么样的“依从性”？-社会包容 ，家庭支持不容易！,2019/12/1,14,正常胎盘由绒毛膜、绒毛间隙和基蜕膜构成，相对分子质量600 以下的药易通过，而相对分子质量1000 以上时则通过困难-胎盘屏障HBV颗粒HBV 颗粒是由多种蛋白组成的生物体,直径42nm的球形颗粒,，其分子量要大于1000,保护腹部，保护胎盘屏障,任何挤压，震荡，机械损伤、炎症等都可以破坏胎盘屏障,蒋佩茹 卢洪洲等 中华传染病杂志 2011 (29) 1,2019/12/1,15,营养+休息 保持良好体力定期产检+P（产科医生水平的提高 ）出生后的清洗,2019/12/
7、1,16,乳腺和血液之间的“血乳屏障”作用，使分子量大于200的物质很难进入乳汁 我科资料：血液和乳汁中HBV-DNA的滴度之比为10-1000:1WHO资料证实乳汁中HBVDNA滴度很低甚至测不出,母乳喂养对HBV母婴传播的影响,2019/12/1,17,1. Linnemann CC, et al. Lancet. 1974;2:155. 2. Hill JB, et al. Obstet Gynecol. 2002;99:1049-1052. 3. Cornberg M, et al. J Viral Hepat. 2008;15:1-21. 4. Johnson MA, et al.
8、Clin Pharmacokinet. 1999;36:41-66.,Breast-feeding and Risk of HBV Transmission,HBV can be detected in breast milk1 Neonates that are correctly immunized may be breast-fed2,3 Caveat: nucleos(t)ide analogues can be detected in breast milk4,2019/12/1,18,“Studies suggeste that breastfeeding by an HBsAg-
9、positive mother does not increase the risk for acquisition of HBV infection in the infant (63).”,指南：“新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性的母亲哺乳 (III)。”,HBsAg阳性母亲能否喂奶？,2019/12/1,19,当母亲乳腺炎、乳头皲裂、破损？ 婴儿皮肤黏膜不完整, 、而且HBIg不够？朱丽青 陈晓东 等建议：血浆中HBVDNA高拷贝的产妇,最好不要进行母乳喂养。检验医学教育 2002年第9卷第4期,43-44页,母乳喂养对HBV母婴阻断没有影响？,2
10、019/12/1,20,分娩方式和乙肝母婴传播,8%,7%,8%,8%,10%,7%,0%,2%,4%,6%,8%,10%,12%,HBsAg,慢性感染率,自然分娩,产钳,剖宫产,79%,85%,86%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,anti-HBs,生产方式对母婴传播阻断效果无显著影响,Wang JS et al. Chin Med J 2002, 115:1510-1512.,2019/12/1,21,推荐意见,孕前咨询非特异阻断措施特异性阻断措施,特异性阻断措施,疫苗 疫苗 +HBIg核苷类抗病毒药物的应用,2019/12/1,22,乙肝疫
11、苗是预防HBV感染的最有效方法,新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,1992.01.01,2002.01.01,HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币,2005.06.01,新生儿HBV疫苗接种完全免费,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,2009 04 09,2010 12 10,全国15岁以下儿童乙肝免疫球蛋白项目实施方案,中国成人乙肝免疫应用技术指南,2019/12/1,23,一级预防: 乙肝疫苗接种 显著减少围生期和水平传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 阳性率 (%),0.7,1.5,
12、1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,1992、2006年10岁以下儿童 HBsAg阳性率,1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查,2006,年龄 (岁),Prevention of HBV Transmission by Postnatal Vaccination,Active plus passive immunization most effective1Role of maternal HBV DNA on transmision2 HBV DNA 150 pg/mL = 32
13、% transmission,1. Ranger-Rogez S, et al. Expert Rev Ant Infect Ther. 2004;2:133-145. 2. del Canho R, et al. Vaccine. 1997;15:1624-1630.,2019/12/1,25,“对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) (最好在出生后12h内，剂量应100 IU)，同时在不同部位接种10g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果 ”,“对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5g重组酵母
14、或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫”,新生儿乙肝疫苗免疫,2010年 中国慢乙肝防治指南,2019/12/1,26,新生儿乙肝疫苗免疫,体重小于2000g的早产儿，由于这些婴儿可能减少HBV疫苗的免疫原性，首次疫苗剂量（出生剂量）不应计为系列疫苗部分。另外3次疫苗,应该在婴儿满1月龄时开始注射（即0、1、2、7月）,蒋佩茹等 中华传染病杂志 2011 1,2019/12/1,27,2019/12/1,28,推荐意见,孕前咨询非特异阻断措施特异性阻断措施,核苷类抗病毒药物的应用,2019/12/1,29,有没有必要对HBV-DNA 高拷贝的病人孕前提前治疗？（艾滋病的抗病毒治疗经验给我们积累了循证
15、医学的依据）有没有必要对孕期HBV-DNA 高拷贝的并进行预防性的用药，来降低HBV-DNA 符合抗病毒治疗的病人抗病毒治疗的问题,抗病毒治疗是补充?还是必要的措施？,Can Antiviral Treatment Reduce Vertical HBV Transmission?,No complete prevention of transmission, even in case of successful LAM treatment1 LAM given 1 month before delivery decreased HBV transmission from 28.0% in u
16、ntreated historical controls to 12.5% (OR: 2.9; 95% CI: 0.29-28.0)2 All received standard prophylaxis High maternal viremia associated with vaccination failure No adverse events noted with LAM,1. Kazim SN, et al. Lancet. 2002;359;1488-1489. 2. van Zonneveld M, et al. J Viral Hepat. 2003;10:294-297.,
17、2019/12/1,31,LAM治疗妊娠患者可有效阻断垂直传播,Wu XM, et al. J Viral Hepat . 2009,2019/12/1,32,高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定 能明显降低分娩前母体HBV DNA水平,31例患者孕2832周之间服替比夫定，每次600毫克，每天1次至分娩后30天。30例对照组患者不用抗病毒药物。观察两组患者母体HBV DNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率,张丽菊，替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感 染的阻断作用.中华肝脏病杂志.2009,17（8）.,7.38,7.46,4.08,7.38,p0.01,对照组 替比夫定组,HBV DN
18、A水平,2019/12/1,33,张丽菊.替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感 染的阻断作用.中华肝脏病杂志.2009,17（8）.,高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定 能有效降低胎儿HBV宫内感染发生率,对照组 替比夫定组,p=0.21,p=0.04,31例患者孕2832周之间服替比夫定，每次600毫克，每天1次至分娩后30天。30例对照组患者不用抗病毒药物。观察两组患者母体HBV DNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率,HBsAg阳性例数,2019/12/1,34,美国2010年12月30日在HBV Advocate网站(http:/www.hbvadvocate.org 评出的20
19、10年乙肝十大新闻:妊娠抗病毒治疗名列榜首。在艾滋病感染妊娠女性中，抗病毒药物已经被证明是安全有效的。 中国和美国的研究人员已经在HBV感染的妊娠妇女中试用替比夫定和替诺福韦，经过治疗后的妊娠妇女所生的婴儿出生后HBV感染率仅为4%，明显低于未用药治疗母亲所孩子23%的感染率2011年（APASL）年会上香港梁教授所作了的专题报告中谈到：“越来越多的学者支持将拉米夫定、替比夫定和替诺福韦用于预防母婴传播写入指南适应证中。”,2019/12/1,35,妊娠期HBV感染的管理流程,Tran TT, Keeffe EB. Management of the pregnant hepatitis B patient. Current Hepatitis Reports 2008; 7:1217.,2019/12/1,36,妊娠期HBV感染的管理流程,2019/12/1,37,2019/12/1,38,2019/12/1,39,谢谢聆听 请多提宝贵意见,2019/12/1,40,慢性乙型肝炎防治指南的有关描述,2019/12/1,41,慢性乙型肝炎防治指南的有关描述,2019/12/1,42,2019/12/1,43,
