1、神经病学,第九章 神经系统变性疾病,概 述,第一节 运动神经元病,第二节 阿尔茨海默病,第三节 额颞叶痴呆,第四节 路易体痴呆,第五节 痴呆的鉴别诊断,第六节 多系统萎缩,第九章 神经系统变性疾病,一组原因不明的慢性进行性损害神经组织的疾病 疾病选择性的损害一定的解剖部位和具有特定生理功能的同一系统的神经元,可能变成多个系统的神经元损害，如造成多系统萎缩，也称为多系统变性,第九章 神经系统变性疾病,Motor Neuron Disease,第一节 运动神经元病,运动神经元病（ MND ）是一系列以上、下运动神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病 临床表现为上、下运动神经元损害的不同组
2、合，特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征 通常感觉系统和括约肌功能不受累,第一节 运动神经元病,流行病学,男性多于女性，1.22.51 多中年发病，病程多为26年年发病率为1.52.7/10万患病率约为2.7/10万7.4/10万,第一节 运动神经元病,迄今未明，目前的认识是：,遗传背景,氧化损害,兴奋性毒性,线粒体和细胞骨架的结构功能,目前有多种假说：遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等,第一节 运动神经元病,1. 感染和免疫,ALS患者CSF免疫球蛋白升高 血中T细胞数目和功能异常，免疫复合物形成 抗神经节苷脂抗体阳性,2. 金属元素,MND患者有铝接触
3、史，血浆和CSF中铝含量增高,第一节 运动神经元病,3. 遗传因素,4. 营养障碍,患者血浆中维生素B1及单磷酸维生素B1减少,铜（锌）超氧化物歧化酶基因,TAR DNA结合蛋白基因突变,第一节 运动神经元病,5. 神经递质,兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸和天门冬氨酸）的神经细胞毒性作用,总之，病因及发病机制仍不明确，可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病,第一节 运动神经元病,肉眼：脊髓萎缩变细 光镜：脊髓前角细胞、大脑皮质运动区锥体细胞变性脱失；脑干运动神经核变性 泛素化包涵体：存在于患者的神经元细胞胞质内，其主要成分为TDP-43 ，是A
4、LS的特征性病理改变,第一节 运动神经元病,脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少 锥体束自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性 肌肉呈现失神经支配性萎缩 晚期，体内其它组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出现变性改变,第一节 运动神经元病,通常起病隐匿，缓慢进展 临床表现为肌无力与肌萎缩、锥体束征的不同组合,1、进行性脊肌萎缩 (PMA) 2、进行性延髓麻痹 (PBP) 3、原发性侧索硬化 (PLS) 4、肌萎缩侧索硬化(ALS),第一节 运动神经元病,首发症状：手指活动笨拙、无力，手部小肌肉萎缩，双手可呈鹰爪形 肌无力和萎缩渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。扩展至躯干和颈部，最后累及面肌和咽喉舌
5、肌,1. 肌萎缩侧索硬化（ ALS）,最多见的类型,第一节 运动神经元病,肌束颤动 双上肢肌萎缩，肌张 力不高，但腱反射亢进 双下肢痉挛性瘫痪，肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性,无客观的感觉障碍， 但常有主观的感觉症状 括约肌功能正常 晚期可发生延髓麻痹 可伴有假性延髓麻痹 眼外肌一般不受影响,第一节 运动神经元病,1. 肌萎缩侧索硬化（ ALS）,首发症状常为一手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群 受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动，腱反射减弱，病理反射阴性 感觉和括约肌功能一般无障碍,2. 进行性脊肌萎缩,第一节 运动神经元病,真性球麻痹：进行性发音
6、不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳，咽喉肌萎缩，咽反射消失 舌肌明显萎缩，并有肌纤维颤动 可有假性球麻痹：强哭强笑、下颌反射亢进,3. 进行性延髓麻痹,第一节 运动神经元病,首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态，缓慢进展，逐渐累及双上肢 四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进，病理反射阳性，一般无肌萎缩和肌束颤动，感觉无障碍，括约肌功能不受累 可出现假性球麻痹表现,4. 原发性侧索硬化,第一节 运动神经元病,有很大诊断价值，呈典型的神经源性损害,1.肌电图,静息状态下可见纤颤电位、正锐波 小力收缩时运动单位时限増宽、波幅增大、多相波增加 大力收缩时募集相减少，呈单纯相 运动神经传导：可
7、出现复合肌肉动作电位波幅减低，较少出现运动神经传导速度异常 感觉神经传导：多无异常,第一节 运动神经元病,2. 脑脊液检查,腰穿压力正常或偏低，脑脊液检查正常或蛋白有轻度增高，免疫球蛋白可能增高,3. 血液检查,血清肌酸磷酸激酶活性正常或轻度增高 细胞免疫和体液免疫均可能出现异常,第一节 运动神经元病,4. CT和MRI检查,脊髓变细（腰膨大和颈膨大处较明显）,5. 肌肉活检,可见神经源性肌萎缩的病理改变,第一节 运动神经元病,中年以后隐袭起病，慢性进行性加重的病程 临床主要表现为上、下运动神经元损害所致肌无力、肌萎缩、延髓麻痹及锥体束征的不同组合，无感觉障碍 肌电图呈神经源性损害，脑脊液正常
8、，影像学无异常,2000年修订El Escorial肌萎缩侧索硬化临床诊断标准,第一节 运动神经元病,1、颈椎病,肌萎缩常局限于上肢，多见手肌萎缩，不像ALS那样广泛 常伴上肢或肩部疼痛 客观检查常有感觉障碍 可有括约肌障碍 无延髓麻痹表现,第一节 运动神经元病,2、脊髓空洞症,节段性感觉分离现象 MRI检查可鉴别脊髓或延髓空洞症、脑干或颈髓肿瘤以及颈椎病,第一节 运动神经元病,3、多灶性运动神经病,非对称性肢体无力、萎缩、肌束颤动 感觉受累很轻 腱反射可以保留 节段性运动神经传导：多灶性运动传导阻滞 血清抗GM1抗体滴度升高 静脉注射免疫球蛋白有效,第一节 运动神经元病,4. 颈段脊髓肿瘤,
9、一般无肌束颤动 常有神经根痛和传导束性感觉障碍 腰穿可发现椎管阻塞，脑脊液蛋白含量增高 椎管造影、CT或MRI：椎管内占位病变,第一节 运动神经元病,5. 上肢周围神经损伤,多为一侧性上肢的肌无力和肌萎缩 有感觉障碍,6.良性肌束颤动,可出现粗大的肌束颤动 无肌无力和肌萎缩 肌电图检查正常,第一节 运动神经元病,当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植 利鲁唑（riluzole）具有抑制谷氨酸释放的作用，能延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期,第一节 运动神经元病,可试用免疫抑制剂泼尼松、环磷酰胺等治疗
10、，部分病例可改善对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗,第一节 运动神经元病,Alzheimers Disease, AD,第二节 阿尔茨海默病,发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的5070 .目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段,临床表现为,记忆障碍、失语、失用、失认 视空间能力损害 抽象思维和计算力损害 人格和行为的改变等,第二节 阿尔茨海默病,65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%8%，我国约为3%7%，随着年龄的增长，AD患病率逐渐
11、上升,发病危险因素,女性高于男性,低教育程度、膳食因素、 吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、 高同型半胱氨酸、血管因素,第二节 阿尔茨海默病,分类：,家族性AD（FAD）,家族性AD为常染色体显性遗传,散发性AD（SAD）,第二节 阿尔茨海默病,位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突变 位于14号染色体的早老素1（presenilin 1, PS1）基因突变 位于1号染色体的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突变,家族性AD的病因,第二节 阿尔茨海默病,载脂蛋白E（apolipoprotein E，APO
12、E）基因，APOE4携带者是散发性AD的高危人群,散发性AD的病因：,第二节 阿尔茨海默病,AD发病机制，现有多种假说 ：,1、-淀粉样蛋白（A）瀑布假说,A的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件,2、 Tau蛋白假说,过度磷酸化的Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏神经元及突触的正常功能,第二节 阿尔茨海默病,3、神经血管假说,脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍， 并且A清除能力下降，导致认知功能损害,4、其他细胞周期调节蛋白障碍氧化应激炎性机制线粒体功能障碍,第二节 阿尔茨海默病,脑的体积缩小和重量减轻脑沟加深、变宽脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩,大体病理,第二节 阿尔
13、茨海默病,图9-1阿尔茨海默病脑组织冠状切面 双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄， 侧脑室相应扩大,组织病理学改变,1. 神经炎性斑（neuritic plaques, NP）,2. 神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）,3.神经元缺失和胶质增生,第二节 阿尔茨海默病,图9-2 阿尔茨海默病脑内病理表现NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结,第二节 阿尔茨海默病,AD隐袭起病，持续进行性发展,临床症状可分为两方面：,1.认知功能减退 2.非认知性神经精神症状,其病程演变大致可以分为,痴呆前阶段 痴呆阶段,第二节 阿尔茨海默病,痴呆前阶段,轻度认知功能障碍发生
14、前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI） 轻度认知功能障碍期（mild cognitive impairment, MCI）,第二节 阿尔茨海默病,首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退 视空间障碍 疲乏、焦虑和消极情绪 人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑,1. 轻度,主要表现是记忆障碍,痴呆阶段,第二节 阿尔茨海默病,2. 中度,记忆障碍继续加重 工作、学习新知识和社会接触能力减退,逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算力下降 明显的视空间障碍,痴呆阶段,第二节 阿尔茨海默病,行为和精神异常 人格改变 局灶性脑部症状 癫痫、强
15、直少动综合征,第二节 阿尔茨海默病,痴呆阶段,2. 中度,3. 重度,前述各项症状逐渐加重 情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失 四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍 全身并发症,痴呆阶段,第二节 阿尔茨海默病,血、尿常规、血生化检查均正常 CSF检查可发现A42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高,1.实验室检查,2.脑电图,早期脑电图改变主要是波幅降低和节律减慢 病情进展，可逐渐出现较广泛的活动 晚期则表现为弥漫性慢波,第二节 阿尔茨海默病,CT检查见脑萎缩、脑室扩大 头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩 SPECT和PET检查，可见顶叶、颞叶和额
16、叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低,3. 影像学,第二节 阿尔茨海默病,正常,AD,图9-4 MRI检查,第二节 阿尔茨海默病,图9-5 双侧颞叶、海马萎缩（MRI）,第二节 阿尔茨海默病,图9-6 顶叶、额叶、颞叶和海马区血流和代谢降低PET检查（AD),第二节 阿尔茨海默病,4. 神经心理学检,认知评估领域应包括,定向力 记忆功能 言语功能 应用能力 注意力 知觉（视、听、感知） 执行功能,第二节 阿尔茨海默病,临床上常用的工具：, 大体评定量表,简易精神状况检查量表（MMSE） 阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog） 长谷川痴呆量表（HDS） Mattis痴呆量表 认知能
17、力筛查量表（CASI）等,第二节 阿尔茨海默病, 分级量表,临床痴呆评定量表（CDR） 总体衰退量表（GDS）, 精神行为评定量表,痴呆行为障碍量表（DBD） 汉密尔顿抑郁量表（HAMD） 神经精神问卷 （NPI）, 用于鉴别的量表,Hachinski缺血量表,第二节 阿尔茨海默病,AD患者画图：平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构,第二节 阿尔茨海默病,5. 基因检查,有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测，突变的发现有助于确诊,第二节 阿尔茨海默病,1. AD痴呆阶段的临床诊断标准,(1)很可能的AD痴呆,1）核心临床标准：符合痴呆诊断标准；起病隐袭，症
18、状在数月至数年中逐渐出现；有明确的认知损害病史；表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害），或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）,2011年AD的诊断标准,第二节 阿尔茨海默病,1. AD痴呆阶段的临床诊断标准,(1)很可能的AD痴呆,2）排除标准：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；有路易体痴呆的核心症状；有额颞叶痴呆的显著特征；有原发性进行性失语的显著性特征；有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据,第二节 阿尔茨海默病,2011
19、年AD的诊断标准,1. AD痴呆阶段的临床诊断标准,(1)很可能的AD痴呆,3）支持标准：在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据；找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据,第二节 阿尔茨海默病,2011年AD的诊断标准,1. AD痴呆阶段的临床诊断标准,(2)可能的AD痴呆,1）非典型过程 符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足,有以下任一情况时，即可诊断,第二节 阿尔茨海默病,2011年AD的诊断标准,1. AD痴呆阶段的临床诊断标准,(2)可能的AD痴呆,2）满足AD痴呆
20、的所有核心临床标准，但具有以下证据：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；有路易体痴呆特征；有引起进行性记忆和认知功能损害的其他神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据,有以下任一情况时，即可诊断,第二节 阿尔茨海默病,2011年AD的诊断标准,2. AD源性MCI的临床诊断标准,（1）符合MCI的临床表现：,由患者主诉，或者知情者、医生发现的认知功能改变 一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损 日常生活力保持独立性 未达痴呆标准,第二节 阿尔茨海默病,2011年AD的诊断标准,2. AD源性MCI的临床诊断标准,（2）发病机制符合的A
21、D病理生理过程,排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能 有纵向随访发现认知功能持续下降的证据 有与AD遗传因素相关的病,第二节 阿尔茨海默病,2011年AD的诊断标准,1. 生活护理 2. 非药物治疗 3. 改善认知功能的药物1）改善认知功能 胆碱能制剂NMDA受体拮抗剂 脑代谢赋活剂 2）控制精神症状 4.支持治疗,第二节 阿尔茨海默病,AD病程约为510年，少数病人可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染,第二节 阿尔茨海默病,第三节 额颞叶痴呆,Frontotemporal Dementia, FTD,额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)是
22、一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征,以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征 可合并帕金森综合征和运动神经元病 FTD在所有痴呆患者中占6，在70 岁以下的痴呆患者中占817,第三节 额颞叶痴呆,FTD 的病因及发病机制尚不清楚 ，可能机制有,额叶及颞叶皮层5-羟色胺(5-HT )能递质减少 脑组织及脑脊液中多巴胺释放下降 毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少,多数患者具有明显的家族史，Tau基因突变导致过度磷酸化，影响微管形成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害,第三节 额颞叶痴呆,主要病理特征,大体病理,脑萎缩，主要累及额叶和/或前颞叶 双侧常不对称性，多数
23、患者左半球受累严重 杏仁核萎缩较海马明显 灰质和白质均可受累 侧脑室呈轻中度扩大,第三节 额颞叶痴呆,图9-7 额颞叶痴呆（额叶和前颞叶脑萎缩）,图9-8 额颞叶痴呆（额叶和前颞叶脑萎缩）,星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变 萎缩皮质神经元数目明显减少 部分神经元呈膨胀变性，即为Pick细胞，细胞浆内含嗜银Pick小体。含有Pick小体的患者可以诊断为Pick病，约占FTD的1/4 部分FTD患者中可见泛素阳性包涵体,组织病理,第三节 额颞叶痴呆,根据病理表现，额颞叶痴呆可分以下类型, 3R Tau蛋白病：Pick病 4R Tau蛋白病：皮层基底节变性、进行性 核上性麻痹和嗜银颗粒沉着病 3
24、R 和4R Tau蛋白病：神经纤维缠结占优势的痴呆 缺乏组织病理特色的痴呆 MND包涵体型痴呆,第三节 额颞叶痴呆,发病年龄：3090岁，65岁以后发病罕见 起病隐袭，进展缓慢 女性多于男性 约半数患者有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传 社会行为学改变是额颞叶痴呆早期的主要症状：固执、易激惹或者情感淡漠、抑郁，行为异常、举止不当、对外界漠然以及冲动行为,第三节 额颞叶痴呆,90的额颞叶痴呆患者部分或完全缺乏自知力2/3的患者有中至重度的淡漠和言语异常 1/2以上有中至重度的活动过多、失抑制、社会意识丧失、持续动作或不讲个人卫生 部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征：,表现为迟钝
25、、淡漠 口部过度活动，任何东西都放入口中试探 易饥、过度饮食、肥胖等食性改变 性行为增加等,第三节 额颞叶痴呆,随着病情进展，患者会出现认知障碍：,记忆障碍较轻，空间定向保存较好 行为、判断和语言能力明显障碍 可出现妄想及感知觉障碍 可出现锥体系或锥体外系损害,第三节 额颞叶痴呆,CT或者MRI有特征性的额叶和（或）前颞叶萎缩，双侧多不对称性，脑回变窄、脑沟增宽，侧脑室额角扩大，额叶皮层和前颞极皮层变薄 SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少 PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低,影像学检查,第三节 额颞叶痴呆,记忆、注意相关测验，额颞叶痴呆患者的表现较AD好，记忆缺损的模式属于“额叶型”
26、遗忘 执行功能的相关测验则相反，额颞叶痴呆患者的表现较差 非认知行为，如自知力缺乏、人际交往失范、反社会行为或淡漠、意志缺失等，比认知测验更能区分二者,神经心理学检查,第三节 额颞叶痴呆,1. 行为或认知损害的进展表现为： 人格的早期和进行性改变，以调整行为困难 为特征，经常导致不恰当的反应； 语言的早期和进行性改变，以语言表达困难或严重命名障碍和找词困难为特征,McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准,第三节 额颞叶痴呆,2. 上述行为或认知损害导致显著的社会或职业功 能缺损，与病前功能水平比较有明显下降 3. 病程以隐匿起病、持续加重为特征 4. 上述行为或认知损害并不是由于其
27、它神经系统疾病（如脑血管意外）、躯体疾病（如甲状腺功能减低）或药物依赖所致 5. 排除谵妄期间发生的损害 6. 损害不能用精神疾病（如抑郁症）解释,第三节 额颞叶痴呆,本病目前无有效治疗方法，主要以对症治疗为主 乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效 对于易激惹、好动、有攻击行为的患者可以给予镇静剂 如出现Kluver-Bucy综合征，应注意控制饮食 晚期主要防止呼吸道、泌尿系统感染及褥疮等,第三节 额颞叶痴呆,较差，病程512年多死于肺部及泌尿系感染、褥疮等并发症,第三节 额颞叶痴呆,Dementia with Lewy Bodies, DLB,第四节 路易体痴呆,是一种神经系统变性疾病 临床主要表现为
28、波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状 发病率仅次于Alzheimer病,第四节 路易体痴呆,老年人中DLB的患病率为3.6%7.1% 男性较女性略多 发病年龄在6080岁之间,第四节 路易体痴呆,病因和危险因素尚未明确。本病多为散发，发病机制不明确 ，可能发病机制有以下两种假设：,1. -突触核蛋白基因突变,2. Pakin基因突变,第四节 路易体痴呆,Lewy体是神经元内圆形嗜酸性（HE染色）的包涵体，分布于大脑皮层，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其它核团 细胞免疫发现lewy体内含有泛素蛋白，-突触核蛋白 Lewy体并不为路易体痴呆所特有，帕金森病等神经
29、退行性疾病均可出现,第四节 路易体痴呆,路易体痴呆还有以下非特异性变化,这些变化在帕金森病和Alzheimer病也可见到， 但分布和严重程度不一，因此可以鉴别,老年斑 神经原纤维缠结 局部神经元丢失 微空泡变 突触消失 神经递质枯竭等,第四节 路易体痴呆,路易体痴呆的临床表现可归结为：,波动性认知障碍 帕金森症候群 视幻觉,1. 认知功能损害,表现为执行功能（executive function）和视空间功能障碍（visuospatial impairment）突出 ，而近记忆功能早期受损较轻,第四节 路易体痴呆,2. 波动性认知障碍（fluctuating cognition）,3. 视幻觉
30、(visual hallucination),5080患者在疾病早期就有视幻觉，其内容生动 ，另也可出现听、嗅幻觉,突发而又短暂的认知障碍，之后又戏剧般地恢复。此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降,第四节 路易体痴呆,4. 帕金森症候群（parkinsonism）,表现运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤，与经典的帕金森相比，静止性震颤常常不太明显。其他症状有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等,5. 快速动眼期睡眠行为障碍,（rapid eye movement sleep behavior disorder） 被认为是路易体痴呆最早出现的症状。患者在快
31、速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓,第四节 路易体痴呆,6. 自主神经功能紊乱,体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干口干等。自主神经紊乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致,7. 性格改变,常见的有攻击性增强、抑郁等,第四节 路易体痴呆,1. 实验室检查,路易体痴呆没有特异性的实验室检查方法,2. 影像学检查,MRI和CT,没有典型的表现 ，可见皮层萎缩,第四节 路易体痴呆,多巴胺能示踪显像(123I-FP-CIT, 18F-dopa)显示纹状体的多巴胺能活性降低 脑血流灌注显像（99mTc-HMPAO/99mTc- ECD/123I- IMP）血流灌注低 脑代谢显像（18F-
32、FDG PET）示枕叶皮层的代谢率比较低,SPECT和PET,第四节 路易体痴呆,认知功能障碍主要表现视空间功能障碍,3. 神经心理学检查,第四节 路易体痴呆,图9-9路易体痴呆 患者临摹的小屋,A.正确的小屋图形 B.路易体痴呆（DLB）患者临摹的图形,(1) 进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能 (2) 认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显 (3) 疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显,诊断主要依靠病史，没有特异性的辅助检查手段 诊断标准：,1.很可能DLB和可能的DLB必须具备的症状,第四节 路易体痴呆,2. 三个核心症状,如果同时具备以下三个
33、特点之二则诊断为很可能（probable）路易体痴呆，如只具备一个，则诊断为可能的（possible）路易体痴呆,(1) 认知功能波动 (2) 视幻觉 (3) 帕金森症状群,第四节 路易体痴呆,3. 提示性症状,具备一个或一个以上的核心症状，并且具有以下症状之一者则诊断为很可能路易体痴呆；没有核心症状，但具备以下一条以上症状者为可能的路易体痴呆：,(1) 有REM期睡眠障碍 (2) 对抗精神病类药物过度敏感 (3) SPECT或PET提示基底节多巴胺能活性降低,第四节 路易体痴呆,（1）反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失 （2）自主神经功能紊乱（如直立性低血压、尿失禁） （3）其他感官的幻觉、错觉
34、（4）系统性妄想 （5）抑郁 （6）CT或MRI提示颞叶结构完好 （7）SPECT/PET提示枕叶皮质的代谢率降低 （8）心肌造影提示间碘苄胍（MIBG）摄取降低 （9）脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波,4. 支持证据,第四节 路易体痴呆,5. 不支持DLB诊断的条件 （1）脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据 （2）检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病 （3）痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状,第四节 路易体痴呆,6. 对症状发生顺序的要求 对于路易体痴呆，痴呆症状一般早于或与帕金 森症候群同时出现 如果帕金森症候先出现，则应参照“1年原则”（1-year rule），即
35、帕金森症候出现后1年内发生 痴呆，可考虑路易体痴呆，而1年后出现的痴呆应诊断为帕金森合并痴呆,第四节 路易体痴呆,改善认知目前疗效比较肯定的是胆碱脂酶抑制剂，可作为首选药物 胆碱脂酶抑制剂无效时，可选用新型非典型抗精神病药物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平、舍吲哚 选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用 经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于Alzheimer病，但禁忌用于路易体痴呆 左旋多巴可加重视幻觉，并且对帕金森症状改善不明显，故应当慎用,第四节 路易体痴呆,本病预后不佳，寿命预期为57年，较Alzheimer病短 患者最终死因常为营养不良、肺炎、摔伤、褥疮等,第四节 路易体痴
36、呆,第五节 痴呆的鉴别诊断,AD VaD 性别 女性多见 男性多见病程 进展性，持续进行性发展 波动性进展自觉症状 少 常见，头痛、眩晕、肢体麻木等认知功能 全面性痴呆，人格崩溃 斑片状损害，人格相对保留伴随症状 精神行为异常 局灶性神经系统症状体征CT/MRI 脑萎缩 脑梗塞或出血灶PET/SPECT 颞、顶叶对称性血流低下 局限性、非对称性血流低下,表9-1 阿尔茨海默病（AD）与血管性痴呆（VaD）的鉴别要点,第五节 痴呆的鉴别诊断,表9-2 额颞叶痴呆（FTD）与阿尔茨海默病（AD）的鉴别要点,第五节 痴呆的鉴别诊断,LB AD 命名 相对保留 受累 短中期回忆 相对保留 受累 再认功
37、能 相对保留 受累 言语流畅性 损害严重 可有，但程度较轻 视觉感知 损害严重 可有，但程度较轻 操作任务 损害严重 可有，但程度较轻 运动损害 严重 晚期出现 神经精神障碍 严重,路易体痴呆患者的生活自理能力更差,第五节 痴呆的鉴别诊断,multiple system atrophy （MSA）,第六节 多系统萎缩,一组成年期发病、散发性的神经系统变性疾病,临床表现,1、自主神经功能障碍 2、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征 3、小脑性共济失调,第六节 多系统萎缩,由于起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同 随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害的病理表现和临床
38、表现 国外流行病学调查显示50岁以上人群中MSA的年发病率约为3/10万，中国尚无完整的流行病学资料,第六节 多系统萎缩,MSA 病因不清,MSA患者很少有家族史-突触核蛋白基因rs11931074、rs3857059和rs3822086位点多态性可增加MSA患病风险其他候选基因包括：tau蛋白基因（MAPT）、Parkin基因等,第六节 多系统萎缩,MSA 病因不清,环境因素的作用尚不十分明确，有研究提示职业、生活习惯（如有机溶剂、塑料单体和添加剂暴露、重金属接触、从事农业工作）可能增加MSA发病风险,第六节 多系统萎缩,MSA 发病机制可能有两条途径,原发性少突胶质细胞病变假说 神经元本身
39、-突触核蛋白异常聚集，造成神经元变性死亡,第六节 多系统萎缩,在神经胶质细胞胞浆内发现嗜酸性包涵体（MSA的病理学标志），神经元丢失和胶质细胞增生,病变主要累及纹状体-黑质系统、橄榄-脑桥-小脑系统和脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核,第六节 多系统萎缩,MSA包涵体的核心成分为-突触核蛋白，因此，MSA和帕金森病、Lewy体痴呆、一起被归为突触核蛋白病（synucleinopathy）,第六节 多系统萎缩,成年期发病， 5060岁发病多见，平均发病年龄为54.2岁 男性发病率稍高 缓慢起病，逐渐进展,第六节 多系统萎缩,首发症状多为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调，少数患者也
40、有以肌萎缩起病的 不论以何种神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群,第六节 多系统萎缩,传 统 目 前纹状体黑质变性 帕金森综合征（MSA-P)（striatonigral degeneration, SND） （parkinsonism）散发性橄榄脑桥小脑萎缩 小脑性共济失调（MSA-C)（sporadic olivopontocerebellar atrophy, sOPCA）（cerebellar ataxia）Shy-Drager综合征 （Shy-Drager syndrome, SDS）,多系统萎缩（MSA）亚型,第六节 多系统萎缩,尿失禁、尿频、尿
41、急和尿潴留、男性勃起功能障碍，男性最早出现的症状是勃起功能障碍，女性为尿失禁 体位性低血压 瞳孔大小不等和Horner综合征,往往是首发症状，也是最常见的症状之一,1.自主神经功能障碍（autonomic dysfunction）,第六节 多系统萎缩,吞咽困难 哮喘、呼吸暂停和呼吸困难，严重时需气管切开 斑纹和手凉，有特征性,1.自主神经功能障碍（autonomic dysfunction）,第六节 多系统萎缩,主要表现为运动迟缓，伴肌强直和震颤 双侧同时受累，但可轻重不同,2. 帕金森综合征（parkinsonism）,MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之一,第六节 多系统萎缩
42、,抗胆碱能药物可缓解部分症状 多数对左旋多巴（L-dopa）治疗反应不佳；1/3患者有效，但维持时间不长，且易出现异动症（dyskinesias）等不良反应,2. 帕金森综合征（parkinsonism）,MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之一,第六节 多系统萎缩,进行性步态和肢体共济失调，下肢表现为突出 有明显的构音障碍和眼球震颤等小脑性共济失调 检查发现下肢受累较重的小脑病损体征,MSA-C亚型的突出症状，也是其他MSA亚型的常见症状之一,合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖小脑体征的发现,3. 小脑性共济失调（cerebellar ataxia）,第六节 多系统萎缩,20的
43、患者出现轻度认知功能损害 吞咽困难、发音障碍 睡眠障碍：睡眠呼吸暂停、睡眠结构异常和REM睡眠行为异常,4. 其他,第六节 多系统萎缩,其他锥体外系症状：肌张力障碍、腭阵挛和肌阵挛皆可见，手和面部刺激敏感的肌阵挛是MSA的特征性表现 部分患者出现肌肉萎缩，后期出现肌张力增高、腱反射亢进和巴宾斯基征，视神经萎缩。少数有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝视麻痹,4. 其他,第六节 多系统萎缩,1.直立倾斜试验,2. 膀胱功能评价 尿动力学实验 膀胱B 超,3. 肛门括约肌肌电图,4. 123I-间碘苄胍（123I-MIBG）心肌显像,第六节 多系统萎缩,MRI发现壳核、桥脑、小脑中脚和小脑等有明显萎缩，第
44、四脑室、脑桥小脑脚池扩大,5.影像学检查,18F-脱氧葡萄糖PET显示纹状体或脑干低代谢,第六节 多系统萎缩,5.影像学检查,高场强（1.5T以上）MRI T2相可见壳核背外侧缘条带状弧形高信号、脑桥基底部“十字征”和小脑中脚高信号,第六节 多系统萎缩,根据成年期缓慢起病、无家族史、临床表现为逐渐进展的自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调等症状及体征，应考虑本病 临床诊断可参照2008年修订的Gilman诊断标准,第六节 多系统萎缩,2008年修订的Gilman诊断标准,1. 很可能的MSA,（1）自主神经功能障碍 尿失禁 伴男性勃起功能障碍，或体位性低血压,（2）下列两项之一 对左
45、旋多巴类药物反应不良的帕金森综合症 小脑功能障碍,成年起病（30岁）、散发、进行性发展，同时具有以下表现,第六节 多系统萎缩,2. 可能的MSA,（1）下列两项之一 帕金森综合症 小脑功能障碍,（2）至少有1项提示自主神经功能障碍的表现 无其他原因解释的尿急、尿频或膀胱排空障碍 男性勃起功能障碍，或体位性低血压（但未达很可能MSA标准）,成年起病（30岁）、散发、进行性发展，同时具有以下表现,第六节 多系统萎缩,2. 可能的MSA,（3）至少有1项下列表现,可能的MSA-P或MSA-C,可能的MSA-P,可能的MSA-C,第六节 多系统萎缩,成年起病（30岁）、散发、进行性发展，同时具有以下表
46、现,3. MSA的支持点和不支持点,支持点,第六节 多系统萎缩,3. MSA的支持点和不支持点,不支持点,第六节 多系统萎缩,1. MSA-P应与下列疾病相鉴别,血管性帕金森病,双下肢症状突出的帕金森综合征，表现为步态紊乱，并有锥体束征和假性球麻痹,进行性核上性麻痹,特征表现有垂直性核上性眼肌麻痹，特别是下视麻痹,第六节 多系统萎缩,皮质基底节变性（CBD）,异己手（肢体）综合征、失用、皮质感觉障碍、 不对称性肌强直、肢体肌张力障碍、刺激敏感的肌阵挛,Lewy体痴呆,肌强直较运动缓慢和震颤更严重 较早出现的认知功能障碍，特别是注意力和警觉性波动易变最突出 自发性幻觉、对抗精神病药物过度敏感，极
47、易出现锥体外系等不良反应,第六节 多系统萎缩,2. MSA-C应与多种遗传性和非遗传性小脑性共济失调相鉴别,第六节 多系统萎缩,血管受体激动剂盐酸米多君 9-氟氢可的松（9- fludrocortisone） 另外有麻黄碱、非甾体抗炎药如吲哚美辛等,1.体位性低血压,药物治疗,首选非药物治疗,第六节 多系统萎缩,2. 泌尿功能障碍,3. 帕金森综合征,美多巴 帕罗西汀 双侧丘脑底核高频刺激,曲司氯铵 奥昔布宁 托特罗定,4. 其他：肌张力障碍可选用肉毒杆菌毒素,第六节 多系统萎缩,预后多数不良,从首发症状进展到合并运动障碍和自主神经系统功能障碍的平均时间为2年（110年） 从发病到需要协助行走、轮椅、卧床不起和死亡的平均间隔时间各自为3、5、8和9年 研究显示，MSA对自主神经系统的损害越重，对黑质纹状体系统的损害越轻，患者的预后越差,第六节 多系统萎缩,谢 谢！,
