美沙拉嗪的合成.pdf

1、学 校 代 码 ： 10226 本 科 实 验 报 告实 验 题 目 ： 美 沙 拉 嗪 的 合 成所 在 院 系 ： 哈 尔 滨 医 科 大 学 药 学 院专 业 ： 药 学年 级 ： 2010 级学 号 ：姓 名 ：指 导 教 师 ： 董 乃 维日 期 ： 2013 年 6 月目 录中 文 摘 要 英 文 摘 要 文 献 综 述 材 料 方 法 结 果 讨 论 结 论 参 考 文 献 中 文 摘 要摘 要 ： 美 沙 拉 嗪 是 重 要 的 抗 溃 疡 性 结 肠 炎 药 ， 该 药 的 合 成 工 艺 很 多 ， 大多 合 成 路 线 是 以 水 杨 酸 为 起 始 原 料 ， 经 硝

2、化 反 应 和 还 原 反 应 过 程 得 到 产 物 ，该 工 艺 路 线 有 工 艺 简 单 ， 原 料 易 得 ， 适 合 工 业 化 大 生 产 的 特 点 ， 本 文 就 该 生产 工 艺 做 重 点 介 绍 。关 键 词 ： 水 杨 酸 美 沙 拉 嗪 合 成英 文 摘 要Abstract:mesalazine a important anti-ulcerous colitis drug,thereare lots of synthesis process of the drug,Most of the synthetic routeis salicylic acid as the

3、 starting material,Geting the product bynitration and reduction reaction process,The process route issimple,the raw material is easy to get,which is suitable for industrialmass production characteristics,In this paper, espeacialliy emphasison the this production process .Key words:salicylic acid mes

4、alazine synthesis文 献 综 述美 沙 拉 嗪 ( Mesalazine) 又 名 美 沙 拉 明 ( Mesalamine) ,马 沙拉 嗪 ， 莎 尔 福 ， 化 学 名 5- 氨 基 -2- 羟 基 苯 甲 酸( 5-amino-2-hydroxybenzolic acid, 5-ASA) , 其 结 构 式 为 ：它 是 治 疗 溃 疡 性 结 肠 炎 常 用 药 物 柳 氮 磺 吡 啶 (SASP) 的 活 性 成 分 , 其 疗效 与 SASP 相 同 , 但 因 去 除 了 SP,能 避 免 SASP 由 磺 胺 部 分 引 起 的 溶 血 、 贫 血 、皮 炎

5、、 头 痛 、 血 样 便 等 严 重 副 作 用 , 因 而 毒 副 作 用 减 少 ， 特 别 适 于 对 SASP 不耐 受 的 患 者 作 维 持 治 疗 用 【 1】 ， 该 药 由 瑞 典 pharmaciaAB 开 发 ， 英 国 TillotsLabs 于 1985年 首 先 于 英 国 上 市 ， 剂 型 主 要 为 片 剂 和 栓 剂 。 但 在 国 内 未 见 生 产上 市 。 近 年 来 ， 已 有 越 来 越 多 的 国 家 采 用 美 沙 拉 嗪 代 替 SASP 治 疗 溃 疡 性 结 肠炎 ， 并 取 得 了 满 意 的 结 果 。随 着 溃 疡 性 结 肠 炎

6、 在 我 国 发 病 率 的 上 升 ， 针 对 美 沙 拉 嗪 的 研 究 越 来 越 多 ，尤 其 是 有 关 美 沙 拉 嗪 合 成 的 研 究 ， 已 成 为 药 物 化 学 界 的 一 个 研 究 热 点 。 该 药的 合 成 方 法 很 多 ， 但 是 适 应 工 业 化 大 生 产 的 却 很 少 ， 下 面 是 几 个 能 适 应 工 业化 大 规 模 生 产 的 合 成 路 线 ：1. 对 氨 基 苯 乙 醚 为 起 始 原 料 ,以 “ 一 锅 煮 ” 的 方 法 得 到 5-ASA【 2】 。从 结 构 上 看 , 在 对 氨 基 苯 乙 醚 的 苯 胺 芳 环 上 氨

7、基 的 对 位 存 在 强 给 电 子 基因 烷 氧 基 ( -OCH2CH3) ,使 芳 伯 氨 基 N 上 的 电 子 云 密 度 增 大 , 导 致 方 伯 氨 基 碱性 增 强 , 重 氮 反 应 速 度 很 慢 , 为 此 , 在 对 氨 基 苯 乙 醚 与 稀 盐 酸 的 混 合 液 中 加入 适 量 的 KBr， 弥 补 了 重 氮 反 应 速 度 慢 的 缺 点 。反 应 过 程 控 制 在 反 应 过 程 中 需 要 控 制 的 因 素 是 体 系 温 度 及 NaNO2 加 入 速度 , 体 系 温 度 可 以 通 过 反 应 罐 夹 层 给 冰 盐 水 的 方 法 控 制

8、 。 因 重 氮 反 应 是 分 子反 应 , 速 度 较 慢 , 所 以 NaNO2加 入 速 度 不 宜 过 快 , 以 防 反 应 不 完 全 造 成 HNO2损 失 , 在 实 际 操 作 中 , 用 外 指 示 剂 法 进 行 控 制 , 以 淀 粉 - KI 试 纸 为 指 示 剂 ,终 点 时 , 稍 过 量 的 NaNO2在 酸 性 溶 液 中 氧 化 KI, 析 出 I2, 遇 淀 粉 呈 蓝 色 。2. 苯 胺 经 重 氮 化 ， 偶 合 ， 还 原 ， 制 得 美 沙 拉 嗪 【 3】 。本 法 以 雷 尼 镍 为 催 化 剂 ， 苯 偶 氮 水 杨 酸 溶 液 直 接

9、加 氢 还 原 ， 在 强 碱 性 的苯 偶 氮 水 杨 酸 溶 液 中 ， 雷 尼 镍 催 化 剂 的 加 氢 活 性 和 选 择 性 均 高 ， 而 且 催 化 剂可 以 多 次 使 用 。 本 法 参 照 德 国 Beyer 公 司 的 合 成 路 线 【 4】 ， 改 进 了 部 分 工 艺 ，以 苯 胺 为 起 始 原 料 经 重 氮 化 ， 偶 合 ， 还 原 得 美 沙 拉 嗪 ， 并 通 过 正 交 设 计 优 化了 合 成 工 艺 。优 点 ： 方 法 简 便 ， 生 产 成 本 低 ， 产 品 纯 度 高 （ 大 于 99%） ， 用 常 压 还 原 法 ,利 于 实 现

10、工 业 化 。缺 点 ： 收 率 仍 不 够 理 想 ， 仅 为 60.5%（ 以 水 杨 酸 计 ） 。3. 水 杨 酸 为 原 料 ， 经 硝 化 ， 还 原 ， 制 得 美 沙 拉 嗪 。按 文 献 【 6】 水 杨 酸 硝 化 反 应 用 70%硝 酸 于 70 反 应 ， 收 率 仅 为 33%， 且 所用 硝 酸 浓 度 高 ， 腐 蚀 性 大 。 陆 涛 等 【 5】 以 冰 乙 酸 为 溶 剂 ， 用 普 通 硝 酸 在 十 一 温度 下 反 应 ， 收 率 为 31.15%。第 二 步 还 原 反 应 可 用 铁 粉 -盐 酸 【 5】 进 行 。 但 存 在 后 处 理 麻

11、 烦 和 三 废 问 题 。陆 涛 等 【 5】 以 氯 化 钯 催 化 氢 化 发 还 原 ， 粗 品 收 率 大 90%左 右 ， 且 三 废 污 染 少 。优 点 ： 原 料 易 得 ， 操 作 简 便 。缺 点 ： 本 法 硝 化 收 率 偏 低 ， 且 硝 化 的 异 构 体 产 物 易 带 入 下 步 反 应 ， 成 品难 以 纯 化 。 硝 化 反 应 在 酸 性 条 件 下 进 行 , 硝 基 进 入 5 位 较 难 , 此 条 合 成 路 线不 易 实 现 工 业 化 。4. 对 氨 基 苯 酚 与 CO2进 行 羧 基 化 反 应 ， 一 步 合 成 5-SAS【 7】 。

12、优 点 ： 此 法 收 率 高 于 90%， 产 品 含 量 超 过 99%。缺 点 ： 反 应 条 件 需 要 高 压 ， 设 备 要 求 高 ， 此 外 ， 所 用 催 化 剂 没 有 报 道 出来 。材 料 方 法1. 实 验 目 的1.1 掌 握 硝 化 反 应 ， 还 原 反 应 的 基 本 原 理 ；1.2 熟 悉 以 水 杨 酸 为 原 料 ， 制 备 美 沙 拉 嗪 的 基 本 操 作 步 骤 和 方 法 ；2.实 验 内 容2.1 仪 器DF-101Z集 式 恒 温 加 热 磁 力 搅 拌 器 ， SHZ-III循 环 水 式 多 用 真 空 泵 （ 包 括抽 滤 瓶 ， 布

13、 氏 漏 斗 ， 滤 纸 ， 剪 刀 ） ， 搅 拌 子 ， 温 度 计 ， 水 浴 锅 ， 滴 液 漏 斗 ， 胶头 滴 管 ， 玻 璃 棒 ， 移 液 管 ， 烧 杯 （ 500ml， 250ml 各 一 个 ， 50ml 两 个 ） ， 三 颈瓶 （ 250ml） ， 量 筒 （ 10ml， 50ml各 一 个 ） ， PH 试 纸 ， 称 量 纸 ， 表 面 皿 ， 天 平 ，球 形 冷 凝 管 ， 乳 胶 塞2.2 试 剂水 杨 酸 （ AR， 天 津 市 科 密 欧 化 学 试 剂 有 限 公 司 ） ， 冰 醋 酸 （ AR， 天 津 市 永大 化 学 试 剂 有 限 公 司 ）

14、 ， 浓 盐 酸 （ AR， 南 京 化 学 试 剂 有 限 公 司 ） ， 浓 硝 酸 ， 铁粉 ， 40%氢 氧 化 钠 ， 40%浓 硫 酸 ， 15%氨 水 ， 保 险 粉 ， 活 性 炭3.1 反 应 路 线3.2水 杨 酸 的 硝 化原 料 规 格 用 量 摩 尔 数 摩 尔 比水 杨 酸 c.p 5g 0.036 9浓 硝 酸 c.p 5ml 0.056 14步 骤 ： 在 装 有 冷 凝 管 （ 附 有 空 气 导 管 ， 安 全 瓶 及 碱 性 吸 收 池 ） ， 温 度 计 和滴 液 漏 斗 的 三 颈 瓶 中 ， 加 入 水 杨 酸 （ 分 子 量 138） 5g（ 0.

15、036mol） ， 水 11ml，1.2ml冰 醋 酸 。 电 磁 搅 拌 下 ， 于 70 下 缓 缓 滴 加 70%浓 硝 酸 5ml， 控 制 温 度 在70-80 之 间 ， 保 温 反 应 1h。 反 应 完 毕 ， 稍 冷 ， 倒 入 55ml冰 水 中 ， 继 续 搅 拌30min。 抽 滤 ， 用 水 洗 涤 滤 饼 ， 得 粗 品 。取 粗 品 加 水 55ml， 加 热 至 沸 腾 ， 待 全 部 溶 解 ， 趁 热 抽 滤 。 滤 液 充 分 冷 却 ，抽 滤 ， 得 浅 黄 色 结 晶 。 称 重 ， 测 熔 点 ， 计 算 收 率 。 【 5-硝 基 -2-羟 基 苯

16、 甲 酸 （ 分子 量 183） mp227-230 】3.3 5-硝 基 -2-羟 基 苯 甲 酸 的 还 原原 料 规 格 用 量 摩 尔 数 摩 尔 比硝 化 粗 品 自 制 3.4g 0.018 1铁 粉 实 验 室 备 3.1g 0.054 3步 骤 ： 在 装 有 磁 力 搅 拌 器 ， 冷 凝 管 及 温 度 计 的 250ml三 颈 烧 瓶 中 加 入 20ml水 ， 加 热 至 60 以 上 ， 加 浓 盐 酸 1.5ml， 铁 粉 1.2g（ 0.021mol） ， 加 热 至 沸腾 。 交 替 加 入 铁 粉 1.9g（ 0.033mol)和 制 得 的 5-硝 基 -2

17、-羟 基 苯 甲 酸 3.4g（ 0.018mol） ， 保 温 搅 拌 1h。 带 反 应 完 全 ， 冷 却 ， 用 40%氢 氧 化 钠 调 节 PH 至10， 抽 滤 ， 水 洗 ， 合 并 滤 液 和 洗 液 。 滤 液 中 加 入 适 量 保 险 粉 至 溶 液 完 全 褪 色 ，搅 拌 ， 抽 滤 ， 取 滤 液 用 40%硫 酸 调 节 PH 至 2-3， 析 出 固 体 ， 过 滤 干 燥 ， 得 灰色 美 沙 拉 嗪 粗 品 。 粗 品 中 加 水 20ml， 浓 硫 酸 1ml和 少 量 的 活 性 炭 ， 加 热 回 流10min， 趁 热 抽 滤 ， 冷 却 ， 滤

18、液 用 15%氨 水 调 至 PH2-3， 析 出 灰 白 色 固 体 ， 抽滤 ， 水 洗 干 燥 ， 得 精 品 ， 测 熔 点 （ mp274-280 ）以 水 杨 酸 为 原 料 ， 制 备 美 沙 拉 嗪 工 艺 流 程 图1. 水 杨 酸 的 硝 化三 颈 瓶 加水 杨 酸 5g 拌 升 温 至 70 加 5ml70%浓 硝 酸 70 -80 保 温冰 醋 酸 1.2ml 反 应 1h稍 冷 倒 入 55ml冰 水 中 搅 拌 30min， 抽 滤 用 水 洗 涤 ， 得 粗 品加 水 55ml 加 热 沸 腾 至 全 溶 趁 热 抽 滤 充 分 冷 却 ， 析 晶 ， 得 淡 黄

19、结 晶 2. 5-硝 基 -2-羟 基 苯 甲 酸 的 还 原三 颈 瓶 加硝 化 产 物 3.4g 加 热 至 60 加 1.5ml 浓 盐 酸 ,1.2g 铁 粉 加 热 至 沸水 20ml交 替 加 入 1.9g铁 粉 ， 硝 化 产 物 3.4g 保 温 搅 拌 1h 冷 却 NaOH调 PH=10抽 滤 ， 水 洗 合 并 滤 液 和 洗 液 加 适 量 保 险 粉 至 溶 液 褪 色 搅 拌 抽 滤滤 液 用 15%硫 酸 调 PH=2-3 过 滤 干 燥 ， 得 粗 品3.美 沙 拉 嗪 的 精 制粗 品 加水 20ml 加 热 回 流 10min 趁 热 抽 滤 冷 却 15%

20、氨 水 调 PH=2-3浓 硫 酸 1ml少 量 活 性 炭抽 滤 干 燥 ， 得 美 沙 拉 嗪 精 品注 释 ：1.操 作 中 应 该 注 意 的 几 点 问 题 ：1.1.硝 化 反 应 是 放 热 反 应 ， 滴 加 硝 酸 时 ， 滴 加 速 度 要 尽 可 能 慢 ， 同 时 加 热 套的 电 压 应 调 节 合 适 ， 以 保 持 反 应 温 度 在 70-80 为 宜 。1.2.热 过 滤 前 ， 布 氏 漏 斗 和 抽 滤 瓶 应 先 在 水 浴 锅 里 预 热 。 过 滤 速 度 尽 可 能 快 ，以 免 产 物 在 布 氏 漏 斗 和 抽 滤 瓶 里 析 出 。1.3.务

21、 必 在 温 度 达 到 70 左 右 时 才 滴 加 硝 酸 。 因 为 室 温 时 刚 滴 加 硝 酸 ， 反 应未 被 引 发 ， 当 温 度 上 升 ， 硝 酸 的 量 增 加 时 ， 反 应 会 突 然 引 发 ， 由 于 反 应 放 出大 量 的 热 ， 会 使 溶 液 强 烈 沸 腾 ， 无 法 控 制 ， 具 有 一 定 的 危 险 性 。1.4.利 用 5-硝 基 水 杨 酸 在 冷 水 河 热 水 中 的 溶 解 度 相 差 较 大 的 性 质 ， 选 用 水 做溶 剂 进 行 重 结 晶 ， 操 作 方 便 ， 成 本 低 。1.5.硝 化 过 程 应 严 格 控 制 加

22、 料 速 度 ， 控 制 硝 化 温 度 ， 反 应 温 度 大 于 80 时 ，会 有 棕 色 NO2气 体 产 生 ， 所 得 产 品 呈 浅 褐 色 ， 生 成 其 他 杂 质 ， 影 响 产 品 质 量 6。1.6.文 献 报 道 【 8】 5-硝 基 水 杨 酸 与 水 杨 酸 通 过 溶 于 水 中 ， 加 热 至 沸 ， 热 滤 分 离 。我 们 在 十 一 中 观 察 到 ， 两 种 化 合 物 在 热 水 中 的 溶 解 度 相 差 不 大 ， 此 处 分 离 会造 成 5-硝 基 水 杨 酸 损 失 过 大 ， 又 鉴 于 水 杨 酸 对 5-硝 基 水 杨 酸 的 还 原

23、 反 应 无 影响 ， 故 可 不 经 提 纯 ， 硝 化 后 产 物 直 接 还 原 。2.实 验 过 程 中 其 中 几 项 操 作 的 目 的 ：2.1.加 热 至 沸 待 全 部 溶 解 ， 热 过 滤 目 的 ： 5-硝 基 -2-羟 基 苯 甲 酸 加 热 溶 解 ， 除去 不 溶 杂 质 。2.2.交 替 加 入 目 的 ： 使 活 化 铁 粉 和 5-硝 基 -2-羟 基 苯 甲 酸 充 分 反 应 。2.3 碱 性 目 的 ： 美 沙 拉 嗪 在 碱 性 条 件 下 能 稳 定 存 在 。2.4 加 保 险 粉 （ 连 二 亚 硫 酸 钠 ） 目 的 ： 作 还 原 剂 和

24、漂 白 剂 。2.5 加 浓 硫 酸 4.5ml 和 活 性 炭 目 的 ： 除 去 杂 质 和 有 色 物 质 。实 验 结 果1. 得 到 淡 黄 色 硝 化 产 物 5-硝 基 -2-羟 基 苯 甲 酸 3.4g理 论 产 量 6.6g收 率 =3.4g 6.6 g 100%=51.5%2. 得 到 灰 黄 色 还 原 产 物 美 沙 拉 嗪 0.1g理 论 产 量 2.8g收 率 =0.1g 2.8g 100%=3.6%讨 论收 率 偏 低 ， 可 能 的 原 因 ：1.用 40%NaOH调 PH=10， 抽 滤 以 后 ， 滤 饼 水 洗 ， 加 的 水 过 多 ， 导 致 滤 液

25、被稀 释 ， 加 入 保 险 粉 还 原 以 后 ， 再 次 将 滤 液 用 40%硫 酸 调 PH=2-3时 ， 很 难 析 出产 物 。补 救 方 法 ： 将 滤 液 加 热 浓 缩 ， 可 能 会 析 出 部 分 产 品2.加 入 铁 粉 ， 搅 拌 子 搅 拌 受 阻 ， 不 能 充 分 将 铁 粉 和 5-硝 基 -2-羟 基 苯 甲 酸混 合 ， 导 致 还 原 反 应 不 完 全 ， 产 量 低 。3.调 PH=10 这 一 步 ， 没 有 待 产 物 完 全 溶 解 就 开 始 抽 滤 ， 导 致 部 分 产 物 残留 在 滤 饼 中 ， 造 成 损 失 。4.调 PH=2-3

26、这 一 步 ， 固 体 还 没 有 完 全 析 出 就 开 始 抽 滤 ， 部 分 产 物 还 残 留在 溶 液 中 ， 导 致 结 果 偏 低 。5.趁 热 过 滤 之 前 ， 抽 滤 瓶 和 布 氏 漏 斗 在 水 浴 中 放 的 时 间 不 够 长 ， 没 有 完全 预 热 ， 过 滤 的 速 度 也 不 够 快 ， 有 晶 体 在 布 氏 漏 斗 和 抽 滤 瓶 里 边 析 出 ， 导 致产 品 的 损 失 。6.由 于 仪 器 设 备 的 缺 陷 ， 控 温 不 稳 定 ， 温 度 变 化 的 幅 度 大 ， 导 致 反 应 不是 在 最 佳 反 应 温 度 下 进 行 也 会 造

27、成 收 率 偏 低结 论以 水 杨 酸 为 原 料 经 硝 化 还 原 制 备 美 沙 拉 嗪 ， 虽 然 此 法 可 行 ， 但 收 率 太 低 ，有 待 进 一 步 改 进 。 同 时 由 于 美 沙 拉 嗪 的 市 场 前 景 大 ， 需 求 量 多 ， 药 物 化 学 工作 者 应 该 继 续 探 索 ， 以 求 发 现 最 理 想 （ 原 料 易 得 ， 操 作 简 便 ， 工 艺 设 备 要 求不 高 ， 无 污 染 ， 可 行 性 强 ） 的 合 成 路 径 ， 得 到 高 收 率 ， 高 纯 度 ， 稳 定 性 好 的产 物 ， 为 我 国 的 药 学 事 业 贡 献 出 举

28、足 轻 重 的 力 量 。参 考 文 献【 1】 崔 学 刚 ， 丁 立 新 。 美 沙 拉 嗪 的 合 成 （ J） 。 黑 龙 江 药 品 和 药 物 ， 1999,22（ 5） ： 79【 3】 朱 志 庆 等 。 中 国 医 药 工 业 杂 志 ， 1999,30（ 1） ： 8【 4】 European Patent 0270815 （ 1987）【 5】 陆 涛 等 。 现 代 应 用 药 学 ， 1994,11（ 1） ： 325【 6】 朱 锦 江 等 。 中 国 医 药 工 业 杂 志 ， 1991,22（ 7） ： 295【 7】 莫 芬 珠 等 。 中 国 医 药 工 业 杂 志 ， 1997,28（ 8） ： 341【 8】 朱 锦 江 。 中 国 医 药 工 业 杂 志 ， 1991,22（ 7） ： 295