1、天然产物研究与开发Nat Prod Res砌2013，25：1 1541 159文章编号：1001-68802013)8-1154-06姜黄素增溶方法的研究进展柯秀梅12，杨荣平12，梁旭明2+1成都中医药大学药学院，成都611137；2重庆市中药研究院重庆市中药资源重点实验室，重庆400065摘要：姜黄素是姜黄属植物主要生物活性成分之一，常用作天然色素和食品、化妆品的添加剂，具有抗肿瘤、抗炎、防治心血管系统疾病等广泛的药理作用。而溶解度、生物利用度偏低在很大程度上限制了其临床推广应用，如何解决这些问题是近年来的研究热点。本文通过查阅国内外相关文献，对近年来姜黄素提取过程和制剂过程增溶技术的研
2、究进展进行综述，为其进一步开发利用提供一定的参考依据。关键词：姜黄素；增溶；研究进展中图分类号：112836 文献标识码：AStudy Process on Solubilization Methods of CurcuminKE Xiumeil一，YANG Rong-pin91一，LIANG Xu-ruin911Chengdu Onwersity of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China；2研Laboratory of Chongqing TCMresources，Chongqing academy oChinese Tradi
3、tional Materia Medica，Chongqing 400065，ChinaAbstract：Curcumin is all active ingredient extracting from the Curcuma幻，l弘Lplant，which is often used as naturalpigment。additive offood and cosmetic，and used a8 antiinflammatory，anti-tumor，antioxidant and other pharmacolog-ieal effects。However，cllrCllHlill
4、is in-dissolvable，which restricts its clinic applieation to a large extentHow to improvethe solubility of curcumln is hot spot in research area in recent yearsIn this paper，the author stlmmarized the solubill-zation studies which have reported in recent years，including the process of cureumin extrac
5、tion and prqmmtion，to pro-vide reference for the development and utilization of cureuminKey words：cureumin；solubilization；study process姜黄素(Curcumin)是从姜科植物Curcuma longa L的块根或根茎中提取的一种多酚类物质。近年来，大量研究表明，姜黄素具有抑制血管生成的抗肿瘤u剖，抑制促炎性细胞因子TNFa、ILa等的抗炎【5。J，改善心脏功能的防治心血管系统疾病如心衰口删等多种药理作用”驯。姜黄素难溶于水，体内吸收差，口服给药的相对生物利用度低
6、等性质限制了其临床应用，如何提高溶解度，以获得生物利用度高、服用剂量小的高效制剂已经成为近年来国内外的研究热点。目前增加姜黄素的溶解度主要体现在提取过程和制剂过程的增溶，提取过程是为了提高药材中姜黄素的提取率，制剂过程则是为了增加患者服药后的生物利用度。通过查阅国内外相关文献，本文对姜黄素提取过程和制剂过程增溶方法研究的最新进展进行综述。收稿日期：2013-01-25 接受日期：2013-03-20基金项目：重庆自然科学基金项目(cate2012jjAl415)通讯作者Tel：86-23-89029865；E-mail：Liangxumln92004yahoo1姜黄素提取过程的增溶技术11提取
7、液中加表面活性剂姜黄素不溶于水，常用乙醇提取。而表面活性剂能提高植物有效成分的提取率幢1I，这主要是表面活性剂对植物粉末不仅有润湿作用，还能促进提取溶剂的渗透作用，且对提取的有效成分有增溶作用。韩刚等瞄1在50乙醇提取姜黄素的过程中加入不同的表面活性剂，结果表明，05十二烷基硫酸钠(SDS)可使姜黄素提取率提高16。然而，一般认为口服非离子表面活性剂无毒性，但离子表面活性剂有较大毒性。一般而言，按其毒性大小排列：阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂阴离子表面活性剂非离子表面活性剂。该增溶方法涉及不同类型的表面活性剂及其残留量的毒性控制问题。12复方配伍增溶有些药物含有天然表面活性剂成分，能增加姜
8、黄素和生物碱等成分的溶解度，如甘草中的甘草酸。韩刚团1等研究了甘草对姜黄素提取率的影响，结果万方数据柯秀梅等：姜黄紊增溶方法的研究进展 1155表明，甘草中的甘草酸能提高姜黄素的提取率；30乙醇为提取溶剂时，甘草与姜黄(1：1)混合，姜黄素提取率可增加一倍J。其机理是，甘草酸一端含有极性较强的糖基，另一端为三萜环，属于天然表面活性剂，对于一些难溶性药物可以产生增溶作用。根据处方配伍，选择适当的与姜黄合煎的药物，可提高姜黄素的提取率，但并非所有含有姜黄素成分的处方中都配伍有含表面活性剂成分的药物，药物处方限制了这一应用。13酶法在药用植物活性成分提取过程中，可选用适当的酶作用于植物材料，如纤维素
9、酶、果胶酶等能降解姜黄细胞壁及细胞间质中的纤维素、半纤维素、果胶等物质，从而使得细胞壁和细胞间质结构发生局部疏松、膨胀、甚至崩溃等的变化，进而增大细胞内有效成分向提取介质扩散的传质面积，减小传质阻力，以提高姜黄素提取率。董海丽1等以酶法提取姜黄中姜黄索，与传统浸提工艺相比，收率提高了81。李元波归刮等采用酶预处理实验，与乙醇回流法相比，酶预处理法姜黄素的提取率提高了15。而酶解植物细胞壁的过程中，在提高目标成分溶出的同时，也增加了其他成分的溶出，为后续的除杂及制剂成型带来困扰。2姜黄素制剂过程的增溶技术21反胶束体系增溶两亲性分子(如表面活性剂)浓度超过临界胶束浓度(CMC)后，则在非水溶液中
10、形成亲水基团向内、疏水基团向外的反胶束。反胶束作为药物载体，可将疏水性药物如姜黄素装载于疏水核内，以增加药物的稳定性，提高生物利用度。颜秀花等对姜黄素进行了反胶束增溶和稳定性试验，结果表明：在所考察的2种表面活性剂与乙醇形成的不同配比的反胶束中，对姜黄素增溶的最佳配比都是l：2(表面活性剂：乙醇)；而在60时，EL-35(乳化剂)与乙醇以1：2的配比形成的反胶束对姜黄素的增溶量达到了最大，最大值为34198 mgg，且稳定性好。寇雪莹【2副等考察了阴离子表面活性剂与三种钳段式共聚物形成的混合胶束对姜黄素的增溶作用，结果表明，混合胶束的增溶效果明显，并随着高聚物疏水性的增大，混合胶束对姜黄素的增
11、溶量最大，且稳定性大大增强。由此可知，使用表面活性剂增溶时，要达到最佳效果，不仅需考察表面活性剂的种类，两亲性分子物质的用量也是关键，当胶束体系的增溶效果不佳时，可考虑用反胶束和混合胶束体系。但该方法存在胶束贮存不稳定及表面活性剂有毒等问题。22固体分散技术增溶固体分散物指固体药物，特别是难溶性药物的分散技术，即药物以分子、胶体、无定型或微晶状态均匀分散在某一固体载体中所形成的分散体系瞄j。关辉m】、韩刚【3u等的研究表明，姜黄素的固体分散体能提高其溶解度。许东晖m、刘钰口31等的研究表明，聚维酮(PVP)k30制备的固体分散体能显著提高姜黄素的溶出度；黄秀旺1等研究表明，姜黄素原料药的溶解度
12、低于0125 mgL，其固体分散体(姜黄素：PVPk30=l：6)的溶解度为6628L(以姜黄素计)，比姜黄素原料药的溶解度提高530240倍，增溶效果极为显著。刘延敏啪。等的研究表明，由姜黄素与聚乙二醇6000(PEG6000)制备的固体分散体，提高了姜黄素体外溶出度，有利于姜黄素在体内的吸收。由此可知，固体分散技术是增加药物分散度、溶解度和溶出速率，提高相对生物利用度的一种有效手段。然而，固体分散体中药物的分散状态多为分子状态、亚稳定态及无定型态、胶体和微晶等热力学亚稳定状态，有转化为稳定药物结晶的趋势，还有制剂的老化问题等，这在很大程度上限制了固体分散技术的实际应用，解决该问题有待进一步
13、的深入研究。23包合技术增溶由于姜黄素在酸性和生理条件下的水溶性差，碱性条件下易快速水解，对光敏感、易降解惮J，极大地限制了其临床应用。近年来多有将其与环糊精(CD)形成包合物的研究报道。BVenkatesh【3、BoTang嘲】、张晴龙旧1等的研究表明，包合技术能明显提高姜黄素在水中的溶解度。Tonnesen【柏】、杨亮【4lJ等的研究表明，环糊精一姜黄素复合物能极大地提高姜黄素在水中的溶解度。李香旧1等研究了口一环糊精及其衍生物对姜黄素的增溶作用，结果表明，口一环糊精及其衍生物的包合物都能增溶姜黄素，其中HP毋cD与3一CDS的包合物增溶作用最好。其机理是，环糊精为中空圆筒形结构，筒内是疏
14、水区，可使形状和大小合适的疏水性有机分子或官能团嵌入，形成包络物，圆筒外是葡萄糖多羟基组成的亲水区，有亲水性，能提高难溶物质的溶解度。但该增溶方法受包合率和稳定性不高的限制，且受时间、反应万方数据天然产物研究与开发温度和搅拌时间等因素的影响。24微乳增溶微乳是由水、油和两性分子组成的光学上均一、热力学上稳定的液态溶液。近年来的研究表明，微乳作为纳米乳剂口服药物的载体，可以增加疏水性药物的溶解度、促进胃肠道吸收。崔晶、翟光喜43一】等的研究表明，姜黄素制成微乳液后，其溶解度明显增大。但该增溶方法仍有不足。首先，使用了大量表面活性剂和助表面活性剂1的微乳制剂，增加了其使用的安全隐患；其次，微乳稀释
15、时常会因原各相比例的改变，不再处于微乳区而遭到破坏。故口服或静脉注射后，微乳被大量的胃液和血液迅速稀释后，如何保持微乳乳滴形态的完整和性质的稳定，亦是关键；且，微乳制剂载药量低，对一些需大剂量给药的药物并不适用。25脂质体增溶脂质体又称类脂小球、液晶微囊，是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。脂质体包裹技术可解决脂溶性药物不易溶于水的难题】。由于姜黄素脂溶性好，故脂质体可作为姜黄素的载体。将姜黄素制成脂质体，可以明显改善其水溶性，提高生物利用度H7档1。虽然药物脂质体方面的研究已取得了一定成果，但仍有许多问题需要解决，如脂质体的贮存稳定性欠佳、生产重现性差、包裹
16、率低和在体外药物从脂质体中迅速渗漏或在体内未到达靶组织前脂质体渗漏等方面还有待改进。26自乳化增溶将油、表面活性剂、助表面活性剂以及药物在环境温度(通常指37左右)条件下，通过温和地搅拌混合在一起，加入水相进行稀释后自发形成的一种水包油型的均一液体【49】。姜黄素自乳化剂给药系统是由姜黄素、表面活性剂、助表面活性剂、油相及固体吸附剂组成的，可制成胶囊或颗粒剂，用于口服给药，进人体内后在胃肠液的作用下可自微乳化形成100 nln以下的纳米粒径的液滴，可增大姜黄素的溶解度、促进其在胃肠道的吸收以提高相对生物利用度。王云红哪!等的研究表明，姜黄素自乳化制剂的溶解度为193 mgmL，比在水中的溶解度
17、提高最少14026倍。虽然自乳化对姜黄素有很好的增溶作用，可显著提高其生物利用度，但其存在的问题限制了它的应用。一是，多数自乳化制剂在轻微搅拌下很容易在水中形成自乳化乳剂，但在胃液中自乳化的效果较差，说明酸性环境下氢离子对自乳化的影响很大；-是，目前自乳化所用辅料多为液体，只能做成软胶囊形式给药，制剂中胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度等因素都会影响软胶囊的质量，而且辅料中的油脂很容易氧化变质，因此自乳化的包装和储存对湿度、温度要求比较高，制剂成本较高。27水溶性姜黄复合盐增溶姜黄素的低溶解度、低渗透性导致了其低生物利用度口1 t521，极大地限制了其临床应用。据构一效关系的研究，有专利5
18、31报道，可将其制成水溶性姜黄素复合盐，以增大在水中的溶解度。28磷脂复合物增溶磷脂是生物膜的主要成分，常与蛋白质、糖脂等共同构成生物脂质双分子层。以磷脂为主要材料的药物载体磷脂复合物，能达到改善药物性质，增强吸收，延长作用时间，从而提高生物利用度，降低不良反应的作用。张继芬等僻1研究表明，姜黄素的磷脂复合物能促进姜黄素的肠吸收，其促吸收效果较原料药提高了1760倍。以上综述了姜黄素的增溶方法及各方法的优缺点。各方法的增溶效果见表l，各方法的优劣对比见表2。表1 各增溶方法的增溶效果统计Table 1 The Statistics of S01bm妞eEect on Various Solub
19、ilizatlon Methods万方数据柯秀梅等：姜黄素增溶方法的研究进展表2各增溶方法的优劣对比Table 2 The Contrast of Advantages and Disadvantages on Various Solubilizatlon Methods以上综述了姜黄素的增溶方法，但仅为增溶，若不仅限于增溶，还为了增效(增加生物利用度)，还应考虑剂型因素、给药途径、辅料的性质与用量等。3展望目前，除以上所述增溶技术外，难溶性药物的增溶新技术还有：主药分子结构中导入亲水基团：在难溶性药物分子结构中导人亲水基团亦能提高其溶出度，如甲砜霉素微溶于水，导入甘氨酸成酯后，其盐酸盐成为高
20、水溶性的甲砜霉素衍生物。姜黄素具有酚羟基、碳碳双键和酮基等多种基团的结构，能与多种物质发生化学反应，可在其分子结构中导入亲水基团，以增加其溶解度。超微粉碎技术：由Ficks扩散定律可知，一定温度下药物的溶出度和溶出速率与其比表面积成正比，药物粒度的大小可以直接影响药物溶出度和溶出速率，进而影响到临床疗效。药物的比表面积随其粒径的降低而增大，药物与介质的有效接触面积亦增加，进而提高其溶出度与溶出速率。可机械粉碎姜黄素以使其达到超微的粉碎程度，进而增加其溶出度。加人树状大分子增溶剂：树状大分子，是通过多官能团逐步重复的一系列基团反应而成(非传统的聚合方法)的表面高官能度、无免疫原性、低毒性以及可通
21、过尿液和粪便形式排出体外等优点使其极有希望成为新一代的药物载体和亲脂性药物的增溶剂。若药物能通过某种作用结合到树状大分子的表面，则可增加其溶解度。聚酰胺胺树状大分子可作为亲脂性弱酸性药物的增溶剂，如姜黄素。共研磨技术：即药物与辅料共同研磨的技术，它能改变药物的结晶度、增加比表面积、改善可润湿性等进而促进难溶性药物的溶出，该技术具有简便易行、成本低廉及效果明显等优点。可选择合适的辅料(如PEC6000等)与姜黄素共同研磨以促进其溶出，增加其生物利用度。此外，还有固液压缩技术等。姜黄素的溶解性差是制约其临床应用的瓶颈问题。而随着制剂技术研究的不断深入，各种新的增溶技术得到广泛应用，显示出较好前景，
22、为姜黄素的增溶研究及应用提供了良好背景。但现有增溶方法万方数据1158 天然产物研究与开发 VoL 25大多数仅以姜黄素在水中的溶解度为评价指标，较少关注增溶后药物释放规律、吸收等环节的剧烈变化引起的不良反应；溶解度的增加是否带来药理效应的增加，这些问题均值得进一步研究。因此，有必要从制剂学角度、生物药剂学角度、药效学角度多指标综合评价姜黄素增溶方法的安全性与合理性，服务于临床应用。参考文献1 U jM(李剑明)，et以Inhibition of human endothelial cellllne by cumumln and its derivativesChongqing Med(重庆医
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