1、1,8 贝诺酯的生产工艺(简介),8.1 概述 8.2 阿司匹林的生产工艺 8.3 对乙酰氨基酚生产工艺 8.4 贝诺酯生产工艺,2,8.1 概述,贝诺酯化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸-4-(乙酰氨基)苯酯2-(Aetyloxy)benzoic acid 4-(acety lamino)phenyl ester:,贝诺醋为白色结晶性粉末，无味，mp.177181，不溶于水，易溶于热醇。 别名:扑炎痛，苯乐来，百乐来等。 外文名:,3,贝诺酯为阿司匹林与对乙酰氨基酚成酯结构修饰的产物,具有抗炎、解热、镇痛及抗风湿作用。 口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到有效血药浓度。吸收后很快代谢成为
2、阿司匹林和对乙酰氨基酚;分解前t1/2约为1h，作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排除，极小量自粪便中排出。 贝诺酯保留了阿司匹林和对乙酰氨基酚两者原有的解热镇痛功能，很少引起胃肠出血，不良反应小。它日服后吸收较阿司匹林或对乙酰氨基酚慢，从口腔黏膜吸收较快。,4,贝诺酯的作用特点: 开始退热时间较阿司匹林慢，一般在服药后1.53h开始;体温下降缓慢，作用温和，持续降温时间较阿司匹林长，体温复升率也较阿司匹林低。 贝诺酯是由阿司匹林和对乙酰氨基酚形成的酯，研究贝诺酯的生产工艺时，必须首先研究阿司匹林和对乙酰氨基酚的生产工艺。,5,8.2 阿司匹林的生产
3、工艺 阿司匹林又名乙酰水杨酸( aspirin , acetyl salicylic acid )，外观为白色针状或板状结晶，或白色结晶状颗粒，无臭或微带醋酸臭、味微酸，mp.135140，微溶于水(1:300)，易溶于醇(1:7),可溶于乙醚(1:20) 、氯仿(1:17)，水溶液呈酸性反应。化学性质： a.乙酰水杨酸在干燥空气中较稳定，在潮湿空气中缓慢水解，分解成水杨酸和醋酸。,6,b.乙酰水杨酸能溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液中，同时分解成水杨酸和醋酸钠，水溶液显酸性乙酰水杨酸 水杨酸钠 醋酸钠 c乙酰水杨酸水溶液加三氯化铁能显紫色反应。阿司匹林主要通过两步反应生产: 苯酚羧化生成水杨酸;
4、水杨酸乙酰化生成阿司匹林。,7,8.2.1 水杨酸的合成 在苛性钠溶液中，酚形成钠盐，成为酚的负离子再发生羧基化反应(130;0.6MPa)。,我国科技工作者研究出羧基化的改进工艺。 特点:多加笨酚与水形成二元共沸混合物带水，减少酚钠浓缩的时间;苯酚与酚钠形成2分子苯酚与1分子酚钠疏松针状的复合物，容易吸收CO2，缩短羧化时间，使羧化生产能力提高一倍。,8,改进的工艺分成两步: 形成苯酚和酚钠的复合物; “复合物”吸收二氧化碳发生羧化。,主要原料的配料比(按改进的工艺计): 苯酚:氢氧化钠:二氧化碳=1:0.13:0.7,9,注意事项: 反应器中先投入苯酚，搅拌下加入氢氧化钠，使1/3的苯酚成
5、钠盐，有利形成苯酚和酚钠的复合物; 过量的苯酚加热减压回收，可供再利用; 酸析法得到水杨酸粗品，控制pHl2，并降温至30以下，不然收率会受影响; 水杨酸粗品采用升华法精制,须先蒸除水分再升华。,10,水杨酸生产工艺流程,11,8.2.2 水杨酸乙酰化合成乙酰水杨酸 主反应-醋化反应：, 副反应,苯酚 酸酐 醋酸苯酚 醋酸,乙酰水杨酸 酸酐 乙酰水杨酸酐 醋酸,水杨酸,乙酰水杨酸,12,水杨酸 水杨酰水杨酸,乙酰水杨酰水杨酸,水杨酰水杨酸, 当温度超过90时，则生成的乙酰水杨酸将反应生成水杨酰水杨酸，反应不可逆。,乙酰水杨酸,水杨酰水杨酸,13, 水解反应,乙酰水杨酸 水杨酸, 主要原料配料比
6、：水杨酸：乙酐=10.7,14, 注意事项： 生产阿司匹林所用水杨酸须经升华精制，以保证产品质量； 反应体系中可加入上批酰化母液套用，以降低单耗； 为促进反应的进行，反应中可适当加热（7075）； 工艺过程中可能带入未反应的水杨酸及反应生成的杂质（醋酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、阿司匹林及水杨酸的聚合物等），针对这种情况，将反应液在醋酸溶液中保温，聚合物可酸解为阿司匹林，苯醋类物质可经离心洗涤除去，便杂质残留符合质量要求（在限度内）。,15, 工艺流程,图8-1 阿司匹林生产工艺流程示意图,16, 工艺流程,图8-1 阿司匹林生产工艺流程示意图,17,图8-1 阿司匹林生产工艺流程图,1
7、8,8.3 对乙酰氨基酚生产工艺 对乙酰氨基酚又名扑热息痛， 化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，英文名paracetamol), 英文化学名P-acetamidophenol,分子式为C8H9NO2，相对分子质量151.16。 对乙酰氨基酚为白色或类白色的结晶或结晶性粉末， 无臭，味微苦，在水中微溶，在丙酮中溶解，在热水或乙醇中易溶，熔点168172。 对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，解热作用与阿司 匹林相似，而镇痛作用较弱适用于缓解轻度或中度疼痛。,19,8.3.1 对乙酰氨基酚的生产工艺路线 (1)对硝基苯酚经还原得到对氨基酚，先制成盐酸盐，再于520, 酰化得到对乙酰氨基酚。(2)
8、对亚硝基苯酚与Pd/C，乙酸异丙酯，乙酸和乙酸酐的混合物反应，同时进行还原和乙酰化，得到对乙酰氨基酚。,对硝基苯酚,对氨基酚,20,(3)用对亚硝基苯酚为起始原料，用硫化钠还原成对氨基酚，再进行乙酰化即可得到对乙酰氨基酚。(4)醋酸苯酯在氟化氢和乙酸酐中发生Frise重排得到对羟基苯乙酮，再于乙醇和氨的稀溶液中与盐酸羟胺反应，得到对羟基苯乙酮肟(wo)，酮肟在二氧化硫中用亚硫酰氯处理发生贝克曼重排得到对乙酰氨基酚。,21,(5)对硝基氯苯在氢氧化钠中水解，得到对硝基苯酚，此产物再与硫酸、硼酸和钯混合进行氢化得到对氨基酚，最后酰化得到对乙酰氨基酚。,对硝基氯苯,对硝基苯酚,对氨基酚,对乙酰氨基酚
9、,(6)乙酸对氨基苯酯与仲丁醇和乙醇的混合物共加热，再 减压蒸馏得到粗结晶，将此粗结晶在乙酸乙酯液中重蒸馏 ，即可得到纯度较好的产品对乙酰氨基酚。,乙酸对氨基苯酯,22,(7)对氨基酚溶于10%的醋酸中，用连二亚硫酸钠、亚硫酸钠和活性炭处理，保持95,再加入适量连二亚硫酸钠，滤液中加入乙酸酐反应得到对乙酰氨基酚。,(8)硝基苯经还原和重排得到对氨基酚，再酰化即得到对乙酰氨基酚。,23,在上述合成路线中，以硝基苯为原料的路线应用较多。 首先将硝基苯还原通过苯胲一步生成对羟基苯酚，还原方法有多种，例如电解还原、催化氢化、铝屑还原、硫化钠或多硫化钠还原、铁屑还原等。,国外大多采用以活性炭为载体的贵金
10、属催化氢化还原， 国内亦有采用催化氢化法的厂家(山东新华制药厂)。 在酸性重排时，设备要求耐压、耐酸。 国内应用较多的是用对硝基苯酚或对亚硝基酚为原料， 采用化学还原法还原成对氨基酚，再经酰化制得对乙酸氨基酚。,24,8.3.2 我国对乙酰氨基酚生产工艺, 以对氨基酚为原料的生产工艺 l)对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热，在碱性条件下还原生成对氨基酚钠。,对亚硝基苯酚,硫化钠,连二亚硫酸钠,对氨基酚钠,主要原料配料比:对亚硝基酚:硫化钠=1:1.2,对氨基酚,25,注意事项: 反应温度。本还原反应放热，若反应温度高于55, 则己生成的对氨基酚钠易氧化，对亚硝基酚也可发生自燃。若反应温度低于3O，还
11、原反应则进行不完全。 控制在3850为好。 硫化钠的投料量比理论量高。若投料量低于1:1.05，则反应不完全，影响产品质量，较好的投料比为1-1.2 。 对氨基酚钠生成后，用硫酸中和析出对氨基酚，在pH为10时对氨基酚游离基本完全，当pH为8时，会析出少量的硫磺，当pH77,5时，会产生大量的硫化氢(有毒)。 同时须注意控制合适的加酸速度和温度， 尽量保证结晶质量，减少副产物较少。,26,2)对硝基酚用铁屑还原成对氨基酚 主要原料配料比: 对硝基酚:盐酸(36% ):铁粉(7080目): 母液(上批):亚硫酸氢钠:活性炭 =1:0.31:1.28:0.15:0.041:0.09(质量比),27
12、,注意事项: 原料对硝基酚 如为厂内合成， 可用湿品投料，不必干燥。 铁粉颗粒不可太粗，要求在6080目。 否则比表面积小，还原效果差。 反应中应随时检测，判定是否到达终点。可将反应液 滴在滤纸上，观察颜色判定，也可用TLC法判定。 到达终点后，须用碳酸钠调PH58， 使对氨基酚完全游离。 精制时，可用热水溶解，活性炭脱色，冷却结晶。,28,3) 对氨基酚的酰化,主要原料配料比(醋酸酰化法): 对氨基酚：冰醋酸:母液(含酸50%以上)=1:1:1(质量比),冰醋酸,29,注意事项: 酰化剂可用醋酸，生产成本低，但反应温度高，副产物多(亚胺醌及其聚合物等);酰化剂亦可用醋酐，反应可在较低温度下进
13、行，容易控制副产物，但醋酐价格较贵;还可用混合酰化剂，“醋酐-醋酸”可在80反应，“醋酐-吡啶”可在100以下反应;如用酰氯酰化，反应活性更高，“乙酸氯-吡啶-甲苯”可在60以下反应。 用醋酸作酰化剂，应采用合适分馏装置，严格控制蒸馏速度和脱水量，把反应生成的水蒸出，使乙酰化完全。 使对乙酰氨基酚结晶，调节溶液PH55.5，以保证对乙酰氨基酚析出完全。,30,4) 工艺流程,还原工序,酰化工序,精制工序,31,(2) 以硝基苯为原料的生产工艺,1) 加氢还原(经还原和重排)反应温度由60渐升至85左右，10%H2SO4造成酸性环境，氢气通入量为理论量的三倍，釜压不能超过0.5 MPa(一般为0
14、.2MPa)。 精制时，先把对氨基酚制成盐酸盐，于水溶液中用活性炭脱色，还可添加亚硫酸钠、保险粉和EDTA等，有利于产品质量。,硝基苯,对氨基酚,32,注意事项: 催化剂多用贵金属，钯、铂和镍等(用活性炭作载休)。 还原后产生苯胺和其他少量的副产物(4,4-二氨基二苯醚、4-羟基-4-氨基二苯胺等)，可加入有机溶剂(异丙醇、酮类、羟基乙酸、羟基丙酸、氯乙烷或氯仿等)除去。 反应中注意避免与铁、镍、钻、锰等金属接触，减少苯胺生成。,33,2)电解还原,硝基苯在硫酸中电解还原，得对氨基酚。注意事项: 铜作阴极，铅作阳极，电解液中加入一定量的硫酸。 电解后的反应液，用碳酸钙调pH4.5 ,滤除碳酸钙
15、沉淀。滤液用苯萃取对氨基酚。 3)对氨基酚的酸化同前。,34,4) 工艺流程,加氢还原流程,电解还原流程,35,粗品精制工艺流程,36,8.4 贝诺酯生产工艺,贝诺酯,1965年荷兰已合成。我国1975年成都第二制药厂研制投产。贝诺酯渐渐受到广泛重视，后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西、重庆及上海等地生产，生产工艺不断改进，生产技术不断提高。 8.4.1 合成路线 以阿司匹林(或水杨酸)、对乙酰氨基酚(或对氨基酚)为原料合成贝诺醋的方法主要有以下几种。 (1)阿司匹林和对乙酰氨基酚在含有三乙胺的氯仿溶液中回流反应制得贝诺酯，产率88%。,阿司匹林,对乙酰氨基酚,贝诺酯,37,(2) 阿司匹
16、林和氯代甲酸乙酯在三乙胺的催化下反应，生成酸酐，再与对乙酰氨基酚反应得到贝诺酯。,阿司匹林,氯代甲酸乙酯,对乙酰氨基酚,酸酐,贝诺酯,38,(3)阿司匹林与氯化亚砜反应生成乙酰水杨酰氯，再与 对乙酰氨基酚在氢氧化钠水溶液中反应得到贝诺酯。,阿司匹林,氯化亚砜,乙酰水杨酰氯,对乙酰氨基酚,贝诺酯,39,(4)水杨酸与对乙酰氨基酚在溶剂中用氢氧化钠中和，再与醋酐在70100反应得到贝诺酯，产率70%。,水杨酸,对乙酰氨基酚,贝诺酯,40,(5) 4-(乙酰氨基苯基)-水杨酸，乙酰氯和三乙胺在丙酮中回流，得到贝诺酯。,4-(乙酰氨基苯基)-水杨酸,贝诺酯,(6)乙酰水杨酸酐，对氨基苯酚和催化剂吡啶混
17、合搅拌反应，生成贝诺酯。,乙酰水杨酸酐,对氨基苯酚,吡啶,贝诺酯,41,(7) 水杨酸-对氨基苯酯，醋酐和催化剂吡啶常温搅拌反 应, 生成贝诺酯，产率80%。,水杨酸-对氨基苯酯,醋酐,醋酐,贝诺酯,吡啶,42,8.4.2 我国生产常用的工艺路线,阿司匹林,氯化亚砜,乙酰水杨酰氯,对乙酰氨基酚,贝诺酯,亚硫酰氯,43,主要原料配料比: 阿司匹林:亚硫酰氯:对乙酰氨基酚:NaOH=1:1.2:1:0.4,注意事项: 乙酰水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水，否则，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。 反应温度应15，否则有利于副反应 物料加完后，需继续搅拌反应半小时，并保持碱性(PH10)，使反应完
18、全。 析出产品甩滤后，需用水洗，尽量减少粗品中的杂质 粗品的精制使用乙醇作溶剂，因为贝诺酯在热乙醇中易溶，在冷乙醇中微溶。,44,8.4.3 生产工艺流程,酰氯工序,酯化工序,精制工序,45,8.5 国内外概况,8.5.1 阿司匹林 目前，全世界阿司匹林原料药产量已达5万吨左右，年产片剂1000多亿片。 多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年产量达1万多吨； 也是我国医药原料药出口的大宗产品，2005年的出口量为7522吨，出口金额达到2055万美元。,46,经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产已经形成了一套十分成熟的工艺： 以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，
19、升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐-醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，即阿司匹林。 多年来，这条生产工艺基本没有什么变化。由于该工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，国内外生产企业几十年来基本都按照这条工艺路线进行生产，国内外科研机构、生产厂商对其进一步深入研究的工作做得不多，这方面的专利以及研究论文也较为少见。,47,8.5.2 对乙酰氨基酚(扑热息痛),目前全世界扑热息痛年产量已达7万余吨。 美国麦林克劳特公司为世界上最大的扑热息痛生产厂商,年产量达到3 万吨。 龙布朗公司年生产能力达到1.5 万吨, 该公司在收购了英国一家扑热息痛生产厂后, 进一步将其改造为生产扑热息痛
20、的中间体, 从而增强了整体竞争力。 德国赫斯特公司下属的赛仑奈斯公司为世界第3大扑热息痛生产企业,年生产能力为1万吨左右。 英国司丹令公司年生产能力约为4500 吨。,48,我国于20世纪50年代末开始生产扑热息痛, 长期以来产量稳步增长。 1960年的产量为24吨,1970年为313吨,1975年为1073吨。 改革开放以后,扑热息痛产量更是大幅增长,1980年的产量为1362 吨,1985年为5549 吨。 进入20世纪90年代, 我国扑热息痛产量每年以10%-30%的速度递增, 1993年的产量为10905吨, 1995年为13758吨, 1997年为15599吨, 1998年突破2万吨大关,达到21500吨, 1999年比上年增长28%, 达到28688吨, 2000年产量又有大幅增长, 突破了3万吨大关, 占到当年世界扑热息痛总产量的45%左右, 成为仅次于维生素C的我国第2大原料药生产品种。,
