1、快速改善血流动力学指标的首选 鲁南力康米力农,非儿茶酚胺类、非洋地黄毒甙类正性肌力药物,海口市人民医院 重症医学科 敖 雪,鲁南制药集团对心血管药物的研发,2003 2004 荣获国家科技进步二等奖,2010 国家火炬计划项目,正性肌力药物种类,. 洋地黄毒甙类：地高辛、西地兰 . 非洋地黄毒甙类 儿茶酚胺类 ：肾上腺素.去甲肾上 腺素. 异丙肾 上腺素. 多巴酚丁胺、多巴胺. 磷酸二酯酶抑制剂：氨茶碱 氨力农 米力农 钙增敏剂 ： 左西孟旦,主要内容,商品名：鲁南力康 通用名：米力农注射液 规 格：5ml：5mg,鲁南力康：米力农,SFDA最早批准国家二类新药 国内独家生产专利保护 荣获国家
2、科技进步二等奖 国家医保乙类,米力农氨力农的替代产品,不同点 临床用量仅为氨力农的1/10-1/20 强心作用和血管扩张作用为氨力农的15-30倍 米力农不良反应极少；氨力农：15%血小板，胃肠道反应、肝功能损害症状,相同点 两者均为第二代双吡啶酮类强心剂 相似的作用机理和血液动力学效应 非甙类,非儿茶酚胺类的正性肌力药,米力农研发历史,米力农的药理机制 强心,米力农改善充血性心衰患者舒张期心功能,N=17， (NYHA class III or IV),Circulation 70, No. 6, 1030-1037, 1984.,米力农的药理机制扩血管,米力农同类药物中扩血管作用最强,米力
3、农可显著提高患者心指数,同类药物中最强的内乳动脉(IMA)扩张剂,Jerrold H. Levy, MD, James M. Bailey, et al. Intravenous Milrinone in Cardiac Surgery. Ann Thorac Surg 2002;73:32530,米力农对ET-1导致肺动脉收缩血管松弛作用,硝酸甘油nitroglycerin 米力农milrinone 脑钠素BNP 奥普力农olprinone 氯维地平clevidipine 去甲肾上腺素isoproterenol,C. PIAMSOMBOON, K. A. TANAKA, F. SZLAM,
4、T.et al. Comparison of relaxation responses to multiple vasodilators in TxA2-analog and endothelin-1-precontracted pulmonary arteries. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: 714721,米力农对TAX2导致肺动脉收缩血管松弛作用,奥普力农olprinone 前列腺素E1 PGE1 米力农 milrinone 硝酸甘油 nitroglycerin 吲哚美辛indomethacin 氯维地平clevidipine 脑钠素BNP 精氨酸
5、 L-arginine 异丙肾上腺素isoproterenol.,米力农的药理机制其他,中国循环杂志.1993,8(3):193 Circ Heart Fail. 2008 May;1(1):25-33. Journal of Translational Medicine 2009, 7:67,米力农改善心肌细胞炎症和凋亡,重度心衰（EF:16%，CI:1.81L/min/m2）n=10; 米力农：0.25 0.5 g/kg/min civ 24 h. 检测米力农用药前后的细胞凋亡因子和炎症因子的改变。,脑钠素水平下降55%,肌红蛋白无明显影响,肿瘤坏死因子下降53%,白介素6下降56%,研究
6、结果（一）,Short term effects o milrinone on biomarkers of necrosis,apoptosis,and inflammation in patients with severe heart failure. Journal of Translational Medicine 2009, 7:67,细胞凋亡抑制因子提高18%,细胞凋亡因子下降20%,可溶性Fas配体提高45%,研究结果（二）,该试验首次证实了短期应用米力农不会促进心肌坏死，而且可以进一步改善心肌炎症因子和细胞凋亡因子，促进心肌细胞向好的方面发展。,米力农药代/药动学特征,t1/2
7、:正常人 0.3h；心衰患者 2.3h 2 min开始出现血液动力学效应；Tmax 5min, 2h 后逐渐恢复接近基础水平, 在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（0.5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。 主要经肝脏代谢，代谢产物70经肾脏排出。 儿童米力农清除速率(CL)，清除速率常数()，分配容积(V)，均明显高于成年人。,Anesth Analg 1998,86:283-9.,基础和临床试验结果,急性和慢性毒性试验证实,血常规和肝肾功能,组织学检查均无明显影响 特殊毒理试验结果:Ames试验(-). 微核试验(-).致畸试验显示米力农不具“母
8、体毒性”和胚胎毒性. II期(华西),III期(阜外)临床试验研究表明,国人较适应剂量50ug/kg,对血尿常规,肾功能,电解质均无影响,个别患者出现一过性GPT升高,血小板下降,轻微的致心律失常.,临床症状改善，运动耐量，总效应相当于多巴胺+硝普钠,米力农治疗后客观指标的改善情况,20-30%,10-20%,10-40%,0-10%,0-10%,米力农药理作用优势,米力农适应症（一）,心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者(24小时之后) 心衰时洋地黄过量或中毒者 晚期或难治性心衰，出现心影明显增大 老年高龄患者出现急性心功能障碍者 常规强心,利尿,扩
9、血管效果不佳的中重度心衰 心源性休克和脓毒症性休克出现心肌抑制,慢阻肺合并肺心病心衰加重者 右心功能不全首选（强心舒张血管）目前没有替代 合并急性肺动脉高压：心衰、瓣膜病、先心病,米力农适应症（二）,低心排综合症（LCOS） 肺动脉高压（PH） 心脏术后引起的右心衰 改善移植血管痉挛 改善心脏原位移植患者心功能 心脏术后的心脏抑制,米力农临床适应症,心衰指南米力农临床定位,多巴酚丁胺与米力农对D期心衰患者预后回顾性研究,2002 2007年，多巴酚丁胺VS米力农:年龄(63y VS 54y);男性(86% VS 79%);安装除颤器(57% VS 74%),参考文献：Eiran Z. Goro
10、deski, Eric C. Chu, Jennifer R. Reese, et al. Prognosis on Chronic Dobutamine or Milrinone Infusionsfor Stage D Heart Failure.Circulation Heart Fail (AHA).2009,2:320-324.,米力农安全性与多巴酚丁胺相当,校正后两组无统计学差异(危害比HR,0.99;95% CI, 0.5 to 1.97; P=0.98),结论：本文研究缺陷为回顾性研究，没有将患者生活质量列为考察因素且缺乏死亡原因数据。总之，米力农与多巴酚丁胺在D期心衰患者治疗
11、过程中死亡率无明显差异。用药过程中应从多种因素仔细考虑对两药进行选择。,未校正前多巴酚丁胺死亡率高于米力农(危害比HR,1.63;95% CI, 1.06 to 2.52; P0.03),心衰指南米力农的用药时机,米力农利于长期采用受体阻滞剂的患者,多巴酚丁胺1520 g/kg/min才表现出明显的血流动力学效应，两种药物不同的血流动力学影响证明对长期采用受体阻滞剂的患者采用米力农治疗的优效性,文献：Milrinone versus dobutamine in heart failure subjects treated chronically with carvedilolInternati
12、onal Journal of Cardiology 81 (2001) 141149,米力农与受体阻滞剂联合治疗晚期心衰,Douglas L Jennings , Melissa L Thompson. The Annals of Pharmacotherapy. 2009 November, Volume 43,1.提高患者的耐受性，约88% 92%的患者可以耐受二者联合用药。 2.合用受体阻滞剂有利于米力农的撤药。,回顾性研究，65名晚期心衰患者(New York Heart Association class IV function and ejection fraction 25%)
13、 静滴米力农和口服受体阻滞剂长期联合应用， NYHA class IV：24h应用米力农， 0.3750.45 g/kg/min ；NYHA class III：引入受体阻滞剂，米力农12h/d，逐渐减量至停用。米力农用药时长7-14d,Texas Heart Institute Journal,2003,30(2):109-113,静注米力农联合受体阻滞剂治疗重症心衰,51例患者对受体阻滞剂耐受，长期随访证实联用后可明显提高生存。,静注米力农联合受体阻滞剂治疗重症心衰,患者使用米力农后心输出量增加至少20%，51例患者成功引入-blocker，心功能级别由IV提升到-(Fig1);住院天数由
14、450d降低至380d (6月内,降低幅度15.6%，Fig2),静注米力农联合受体阻滞剂治疗重症心衰,2009 ACCF/AHA成人心力衰竭诊疗指南更新 受体阻滞剂的应用应在成功停用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物后进行，从小剂量开始，逐渐加量。,Texas Heart Institute Journal,2003,30(2):109-113,米力农在防止小儿先心病术后低心排综合征安全性与有效性研究（PRIMACORP trial ）,北美31家医院，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 小儿先心病患者1.5mg/dl),文献：Timothy M. Hoffman, Gil Wernovs
15、ky, Andrew M. Atz, Thomas J. Kulik, David P. Circulation the journal of American Heart Association.2003;107;996-1002,米力农在防止小儿先心病术后低心排综合征安全性与有效性研究（PRIMACORP trial ）,术后36h内，没有患儿在治疗中死亡。米力农高剂量组在降低低心排风险发生率方面优于低剂量组与安慰剂组。具有统计学差异。,主要评价终点,术后30天的无事件生存期统计结果依然是米力农高剂量组最好，与安慰剂组相比，有统计学差异。危害比下降了48%,48%,36小时内的收缩压变化,
16、患儿血小板、器官功能均无明显影响。室性心律不齐(n=1)、心动过速(n=1),发生率均较少见 低血压 ：安慰剂组(n=1,1.2%)、低剂量组(n=1,1.3%)、高剂量(n=2,2.6%),安全性分析,结 论,预防性应用高剂量米力农(75g/kg bolus followed by a 0.75 g/kg per min infusion) 降低小儿先心病术后低心排综合征. 尽管低血压、血小板减少、心律失常在成人中有报道，但其在小儿应用过程中发生率很罕见且与米力农关系不大。,文献：Timothy M. Hoffman, Gil Wernovsky, Andrew M. Atz, Thomas
17、 J. Kulik, David P. Circulation the journal of American Heart Association.2003;107;996-1002,雾化吸入米力农VS静滴米力农,Adv Ther (2009) 26(4):462-468,肺动脉高压患者,n=48；随机分为两组 治疗组：雾化吸入米力农：1mg/mL；6mL/h；持续4h. 对照组：静滴米力农：负荷量50g/kg；0.5 g/kg/min，civ，4h。 观察血流动力学的变化,（mmHg）,（dyns/cm3）,MAP MPAP,SVR PVR,：与基线相比，P0.05, ：与对照组相比，P0.
18、05,停药,停药,雾化吸入米力农VS静滴米力农,氧合指数PaO2/FiO2,肺内血流量QS/QT(%),：与基线相比，P0.05, ：与对照组相比，P0.05,停药,停药,雾化吸入米力农VS静滴米力农,两组的CI均明显提高，即使停掉米力农60min后； 两组HR均没有明显变化。 安全性 吸入组：患者均可耐受，没有出现任何不良反应； 对照组：出现2例低血压（MAP60mmHg，仅持续5min）,Adv Ther (2009) 26(4):462-468,雾化吸入米力农VS静滴米力农,结论：雾化吸入米力农的主要优势就是对肺血管的选择性，从而避免一些全身不良反应。,米力农对肺脏的保护作用,雾化吸入米
19、力农可以减少热缺血和缺血再灌注对肺脏的损害肺脏抑制 1 米力农扩张肺血管平滑肌，使灌流液迅速在肺内均匀分布； 2 抑制cAMP的降解，保护肺血管内皮屏障功能； 3 减轻肺组织脂质过氧化； 4 抑制炎性细胞的活性。,中国新药杂志2007年第l6卷第2l期 Transplantation Proceedings, 40, 33353338 (2008) Intensive Care Med (2009) 35:171178,米力农治疗手足口病重症的首选,呼吸、循环衰竭的药物治疗 根据血压、循环的变化选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物。手足口病诊疗指南（2010年版）,河南省卫生厅下发通知，要求立
20、即将三种手足口病重症救治必需的药品：静脉注射用人免疫球蛋白、米力农、磷酸肌酸钠纳入新农合报销范围，这将会在很大程度上减轻重症手足口病患儿家庭的经济负担。东方今报2010年5月5日报道,中国台湾，年龄5岁以下；n=24. 米力农用量：0.350.55 g/kg/min civ 72 hr,米力农治疗肠道病毒71(EV71)导致的肺水肿,患者基本情况,Pediatr Pulmonol. 2005; 39:219223.,白介素13(pg/ml),Pediatr Pulmonol. 2005; 39:219223.,米力农治疗肠道病毒71（EV71）导致的肺水肿,与对照组相比，米力农组的死亡率、心率
21、、WBC和IL-13出现了显著的下降（P0.05）,典型病例1,中华医学会第一次全国公共卫生学术会议论文集 ； 2009，10,典型病例2,心衰指南米力农用法用量,静脉推注,静脉滴注速度,多巴酚丁胺 多巴胺,米力农,2008年ESC心衰指南,2010中国急性心衰指南(b 类 C级) 推荐剂量：首剂量2550g/kg静脉注射(10min),继以0.250.5g/kg/min静脉滴注,心衰指南米力农应用更新,静注米力农在行心脏手术病人药代动力学,负荷剂量：50g/kg，维持剂量：0.5 g/kg/min至血药浓度100ng/m在患者体内维持了稳定的血药浓度。,米力农临床小剂量使用,负荷量一般用半支
22、米力农（2.5mg），NS或GS稀释至10cc，静脉推注10min以上；维持剂量再用0.9%NS或5%GS稀释至50 ml，以0.5ug/kg/min维持静滴24h； 疗程5-14天，或直至心衰急性症状和血流动力学指标明显改善为止（具体用量见下表）。,在微量泵中的使用,在微量泵中的使用,米力农无负荷量使用,仅用0.5ug/kg/min维持静滴 L Baruch等临床研究证明无负荷量，0.5g/kg/min维持输注30min后，血液动力学效应便明显表现出来。 持续输注2h后肺毛细血管楔压（PCWP）,负荷量组相似， 持续输注3h后心脏指数（CI）和米力农的血浆浓度也与负荷量组相似。,L Baru
23、ch，etal，Am Heart J， 2001 Feb ;141 (2):266-273,肾功能不全者调整剂量,小儿患者用法用量,婴幼儿及儿童的负荷量：50 to 75 g/kg iv over 15 to 60 min。 低血压风险患儿，负荷量：25 g/kg。 维持剂量：0.375 to 0.75 g/kg/min，推荐0.5 g/kg/min。,Marcia L. Buck, Pharm.D. The Use of Milrinone inInfants and Children Pediatr Pharm. 2003;9(2),雾化吸入法用法与用量,米力农不稀释，3mg(3ml)/次
24、； 24 h内雾化吸入3次，每次将药液完全雾化为止1 米力农稀释至0.5mg/ml，雾化吸入4ml，后每间隔30min吸入2ml，至导气管拔除2,1.杜杰等.雾化吸人米力农对小儿先天性心脏病合并肺动脉高压血流动力学的影响.中国医师进修杂志,2007,30(10):11-12. 2.王晓琳等.雾化吸入米力农对室间隔缺损合并肺动脉高压患儿心肺转流期间血流动力学的影响.临床麻醉学杂志,2009,25(10):908.,临床注意事项,肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重） 用药期间监测心率、心律、血压，可随时调整剂量 室性心律失常，只要及时发现，给予利多卡因、胺碘酮及时治疗（不需预防应用） 房
25、扑或房颤患者，在应用米力农之前应先用洋地黄 因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用 因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间.,可能出现的不良反应,极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应) 心律失常（窦速，室早）的发生率极低 罕见的血小板减少 个别肝功轻度异常 少数出现头痛，头晕等(推注速度相关),药物相互作用,合并用强利尿剂（托拉塞米）时，应注意纠正血容量不足与电解质平衡；不能与呋塞米在同一注射器中使用，可能会相互作用生成沉淀物 与常用强心药，利尿药，血管扩张药合用，临床未见不良相互影响 与洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺、氨茶碱、去甲肾上腺素、硝酸酯类合用有协同作用 与受体阻滞剂,可达龙等合用,血流动力学效应不减弱,同时可对抗其负性肌力作用,鲁南力康临床优势小结,请各位专家老师批评指正！ Thank You!,
