1、原发性抗磷脂综合诊治指南（草案）【概述】抗磷脂综合征（Anti-phospholipid syndrome, APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（aPL ） ，上述症状可以单独或多个共同存在。APS 可分为原发性抗磷脂综合征（PAPS ）和继发性抗磷脂综合征（SAPS） 。PAPS 的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女发病比率为 1：9，女性中位年龄为 30 岁。SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。此外，还有一种少见的恶性抗磷脂综合征（Catastrophic
2、APS） ，表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。【临床表现】1、动、静脉血栓形成 APS 血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及（见表 1） 。APS 的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生中风或心肌梗死应排除 PAPS可能。2、产科胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死亡。典型的 APS 流产常
3、发生于妊娠 10 周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体（aCL）的滴度无关。APS 孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫及 HELLP 综合症(hemolysis,elevated liver enzymes,low platelets syndrome)。3、血小板减少血小板减少是 APS 的另一重要表现。4、其他80%的病人有网状青斑，心脏瓣膜病变是后出现的临床表现，严重的需要做瓣膜置换术。此外可有神经精神症状，包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林- 巴利综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。表 1 APS 的血栓临床表现累及血管 临床表现静脉肢体 深静脉血栓脑 脑静脉窦血栓肝
4、脏小静脉 肝肿大；转氨酶升高大静脉 Budd-Chaiari 综合征肾脏 肾静脉血栓肾上腺 中央？静脉血栓；出血、梗死，Addisons 病肺 肺血管栓塞；肺动脉高压大静脉 上/下腔静脉血栓皮肤 网状青紫；眼 视网膜静脉血栓动脉肢体 缺血性坏死脑大血管 中风；短暂性脑缺血发作；Sneddons 综合征小血管 急性缺血性脑病；多发性脑梗死性痴呆心脏大血管 心肌梗死；静脉搭桥后再狭窄小血管急性 循环衰竭；心脏停搏慢性 心肌肥厚；心律失常；心动过缓肾脏大血管 肾动脉血栓；肾梗死小血管 肾血栓性微血管病肝脏 肝梗死主动脉主动脉弓 主动脉弓综合征腹主动脉 附壁血栓皮肤 指端坏疽眼 视网膜动脉和小动脉血栓
5、【实验室检查】1、aPL 的血清学检查（1）狼疮抗凝物(LA)LA 是一种 IgG/IgM 型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物（Xa 、a、 Ca2+、及磷脂）以及 Tenase 复合体（因子a、a、Ca及磷脂） ，在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间？。因此检测 LA是一种功能试验，有凝血酶原时间（PT） 、激活的部分凝血活酶时间（APTT） 、白陶土凝集时间（KCT）和蛇毒试验（dRVVT ） 。其中以KCT 和 dRVVT 较敏感。（2）aCL目前标准化的检测是用酶联免疫吸附（ELISA）法，持续中高滴度的 IgG/IgM 型 aCL 与血栓密切相关， IgG 型 aCL 与中晚期流产相
6、关。aCL 分为两类，一类是非2-GP1 依赖性抗体，多见于感染性疾病；另外一类是 2-GP1 依赖性抗体，多见于自身免疫病。（3）抗2-GP抗体抗2-GP1 抗体具有 LA 活性，用 ELISA 法检测，与血栓的相关性比 aCL 强，假阳性低，诊断 PAPS 的敏感性与 aCL 相仿。一般认为，抗 2-GP抗体比 1988 年 Asherson 提出的抗心磷脂抗体特异性高，故有中、高滴度抗2-GP抗体阳性的病人应高度警惕 PAPS。（4）其他如血、尿常规、血沉、肾功能和肌酐清除率等生化检查，此外抗核抗体、抗可溶性核抗原（ENA）抗体和其他自身抗体检查排除别的结缔组织病。2、其它检查（1）超声
7、检查血管多普勒超声有助于外周动静脉血栓的诊断；M 型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测；B 超还可监测妊娠中晚期胎盘功能和胎儿状况。（2）影像学检查影像学检查对血栓评估最有意义，动静脉血管造影可显示阻塞部位，MRI 有助于明确血栓大小和梗死灶范围。（3）组织活检皮肤、胎盘和其它组织活检表现为血管内栓塞形成，一般无淋巴细胞或白细胞浸润，同样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。【诊断要点】PAPS 的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还必须排除其它自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。至今国际上无统一的诊断标准。1诊断标准目前诊断 PAPS 最新分类标准见表 2。表 2 抗磷脂
8、综合征的初步分类标准 a临床表现1、血管栓塞a)发生在任何组织或器官的一次或一次以上的动脉、静脉或小血管栓塞，及b) 除浅表静脉栓塞之外的由造影、多普勒超声或组织病理学证实的栓塞，及c)经组织病理学证实有血管栓塞，但无明显的血管壁炎症。2、病态妊娠a)一次或多次无法解释的，经超声或直接胎儿检查证实的形态正常胎儿于怀孕十周或超过十周时胎死宫内，b)一次或多次形态正常胎儿于怀孕 34 周或不足 34 周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产，或 c)三次或三次以上连续的在怀孕十周之内发生无法解释的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。实验室标准a)至少间隔六周的两次
9、或两次以上发现血中存在中等或高滴度的 IgG 型和或IgM 型抗心磷脂抗体（ELISA 法检测出 2GP1 依赖型抗心磷脂抗体） ，或b)至少间隔六周的两次或两次以上发现血浆中存在狼疮抗凝物（检验根据“国际血栓与止血协会”指南进行） 。a 确诊 APS 至少需同时存在一条临床标准和一条实验室标准。2鉴别诊断：单从临床表现或实验室检查很难确诊 PAPS。一个有中高滴度 aCL或 LA 阳性的患者，并有以下情况应考虑 PAPS 可能：无法解释的动脉或静脉血栓；发生在不常见部位的血栓（如肾或肾上腺） ；年轻人发生的血栓；反复发生的血栓；反复发作的血小板减少；发生在妊娠中晚期的流产。静脉血栓需与蛋白
10、C、蛋白 S 和抗凝血酶缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。需要注意的是 aPL 的出现并不一定发生血栓，约 12%的正常人中可以出现 IgG 或 IgM 类 aCL 抗体阳性。梅毒和 AIDS、Lyme 病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有 93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗体阳性率。一些药物如酚噻嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁, 普耐洛尔和口服避孕药也可以诱导出 aPL；另外，有一些恶性肿瘤如
11、黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现 aCL 或抗 2-GP抗体阳性。【治疗方案及原则】1、一般原则对 PAPS 的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂治疗，除非对 SAPS，如 SLE 或伴有严重血小板减少（5010 9/L 不治疗血小板3.0 出血风险加大，INR5 出血风险极大。（3）抗血小板药抗血小板药物能抑制血小板粘附、聚集和释放功能，防止和抑制血栓形成。可以选用阿司匹林（ASA）抑制 TXA2 的产生，用法50300mg/d，或磺吡酮 0.2，3 次/d；双嘧达莫抑制 Ca2+活性，增高血小板内 cAMP 的浓度，可与 ASA 合用，
12、用法 2550mg，3 次/d；噻氯匹定通过 ADP 受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法0.25，12 次 /d；芬氟咪唑抑制 TXA2 合成酶，用法 50mg，2 次/d。（4）羟基氯喹可以减少 aPL 的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保护 aPL 病人不发生血栓。副作用有头昏、肝功能损害，心脏传导系统抑制、眼底药物沉着等,但副作用比氯喹轻，发生率低。用法0.20.4/d。3急性期治疗急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在 72 小时内手术，动脉血栓在812 小时内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者，可以溶栓，国内常用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是临床
13、经验提示溶栓药物是无助的，因为很快能发生再栓塞。4慢性期治疗在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测 INR，对动脉血栓应控制在 2.53.0，静脉血栓则宜在 2.03.0。一般认为对经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可试用羟基氯喹。5妊娠期治疗APS 孕妇应按以下情况处理：既往无流产史，或妊娠前 10 周发生的流产；通常以小剂量 ASA 治疗；既往有妊娠 10 周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素 5,000IU，每天 2 次，直至分娩前停用；既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令；产后
14、治疗，由于产后前 3 个月发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗 612 周；如果可能，在产后 23 周内可以把肝素改用为华法令。6、血小板减少的治疗对血小板5010 9 的轻度血小板减少而不合并血栓的病人，可以观察；对有血栓而血小板10010 9 病人要谨慎抗凝治疗；血小板510 9禁止抗凝，可以用强的松 12mg/kg/d，大剂量静脉丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治疗。7、恶性抗磷脂抗体综合征本综合征常是骤然起病，一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。人过四十，已然不惑。我们听过别人的歌，也唱过自己的曲，但谁也逃不过岁月的审视，
15、逃不过现实的残酷。如若，把心中的杂念抛开，苟且的日子里，其实也能无比诗意。借一些时光，寻一处宁静，听听花开，看看花落，翻一本爱读的书，悟一段哲人的赠言，原来，日升月落，一切还是那么美。洗不净的浮沉，留给雨天；悟不透的凡事，交给时间。很多时候，人生的遗憾，不是因为没有实现，而是沉于悲伤，错过了打开心结的时机。有人说工作忙、应酬多，哪有那么多的闲情逸致啊？记得鲁迅有句话：“时间就像海绵里的水，只要挤总是有的。”不明花语，却逢花季。一路行走，在渐行渐远的时光中，命运会给你一次次洗牌，但玩牌的始终是你自己。坦白的说，我们遇到困扰，经常会放大自己的苦，虐待自己，然后落个遍体鳞伤，可怜兮兮地向世界宣告：自
16、己没救了！可是，那又怎样？因为，大多数人关心的都是自己。一个人在成年后，最畅快的事，莫过于经过一番努力后，重新认识自己，改变自己。学会了独自、沉默，不轻易诉说。因为，更多的时候，诉说毫无意义。伤心也好，开心也好，过去了，都是曾经。每个人都要追寻活下去的理由，心怀美好，期待美好，这个世界，就没有那么糟糕。或许，你也会有这样的情节，两个人坐在一起，杂乱无章的聊天，突然你感到无聊，你渴望安静，你想一个人咀嚼内心的悲与喜。透过窗格，发着呆，走着神，搜索不到要附和的词。那一刻，你明白了，这世间不缺一起品茗的人，缺的是一个与你同步的灵魂。没有了期望的懂，还是把故事留给自己吧！每个人都是一座孤岛，颠沛流离，
17、浪迹天涯。有时候，你以为找到了知己，其实，你们根本就是两个世界的人。花，只有在凋零的时候，才懂得永恒就是在落红中重生；人，只有在落魄的时候，才明白力量就是在破土中崛起？.因为防备，因为经历，我们学会了掩饰，掩饰自己内心的某些真实，也在真实中，扬起无懈可击的微笑，解决一个又一个的困扰。人生最容易犯的一个错误，就是把逝去的当作最美的风景。所以，不要活在虚妄的世界，不要对曾经存在假设，不要指望别人太多。有些情，只可随缘，不可勉强；有些人，只可浅交，不可入深；有些话，只可会意，不可说穿。或许，有这么一段情，陪你度过漫长冰冷的寒冬；有那样一个人，给你抑郁的天空画上了温暖的春阳。但时光，总会吹散很多往事，把过去一片片分割，移植到不同区域，并贴上标签，印着不同的定义，也定义着自己的人生态度。正如庄子所说：“唯至人乃能游于世不避，顺人而不失己。”外在的世界，只是一个形式，而你内在的世界，才是真正的江山。
