1、,Company Logo,第十六章 细胞内信号传导通路,,Company Logo,信号转导（ cellular signal transduction ） 指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，经复杂的细胞内信号转导系统的转换影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,经扩散或血循环到达靶细胞,靶细胞的受体特异性结合,信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,,Company Logo,信号通路 信号通路（signaling pathway）指细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导
2、为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应。 在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）,,Company Logo,不同的信号转导通路之间发生交叉调控（cross talking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统 。信息传递途径的交联对话表现为： （1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时Ca2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成c
3、AMP，进而激活PKA,,Company Logo,（2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原磷酸化酶，其，亚基可被PKA磷酸化而使酶活化，亚基可与Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的Ca2+结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子CREB的Ser 133激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达,,Company Logo,(3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活， PLC 产生 IP3 和 PAG ，激活 PKC ；另外也可激活 Ras 途径。,,Company Logo,细胞在转导信号过程中所
4、采用的基本方式包括： 改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,,Company Logo,“人类为什么能感受到春天紫丁香的香气， 并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆”。人能够分辨和记忆约1万种不同的气味， 但人具有这种能力的基本原理是什么？ 香气 -受体结合- G蛋白-纤毛膜上的离子通道-产生电信号-沿着神经细胞的轴突传送-嗅球,紫 丁 香,,Company Logo,cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(protein kinase A system, PKA)； 概念：细
5、胞外信号和G蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。,一、G蛋白在cAMP-PKA通路中的作用,,Company Logo,胞外信息分子（第一信使） 膜受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC) 第二信使cAMP 蛋白激酶A (protein kinase A，PKA),cAMP-蛋白激酶A通路组成要素,,Company Logo,cAMP-蛋白激酶A途径涉及的反应链 配体G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录,,Company Logo,1.胞外信息分子 通过这一途径传递信号的
6、第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等（含氮激素）。 2.膜受体 胞外信息分子结合的受体为G蛋白偶联型膜受体、形成激素-受体的复合物、使受体变构激活。,,Company Logo,,Company Logo,3.G蛋白 激活的受体催化Gs的GDP与GTP交换，亚基与二聚体解离、形成s-GTP。 二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着重要作用、能够独立激活G蛋白活化所产生的效应器。 二聚体参与PH结构域（如AC、PLC、Ras、MAPK等）的调节、改变相应酶活性。 GTP水解构成G蛋白循环。,,Company Logo,,Company Logo,,Company Logo,4.cAM
7、P s-GTP激活腺苷酸环化酶（AC），催化ATP转化成cAMP、 cAMP经磷酸二酯酶降解成5-AMP、胰岛素能激活该酶、茶碱则抑制酯酶。 cAMP是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均浓度为106mol/L、其浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶调节。,,Company Logo,GTP-binding regulatory protein,,Company Logo,反应链： 激素G-蛋白偶联受体G-蛋白腺苷酸环化酶cAMP,,Company Logo,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,腺苷酸环化酶(AC)的生成,,Company Logo,真核细胞、cAM
8、P通过激活cAMP依赖性蛋白激酶系统（PKA）实现调节作用。 PKA是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。,cAMP的作用机制,,Company Logo,,Company Logo,cAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖,萨瑟兰（Earl W. Sutherland, Jr） 1915 1974,,Company Logo,对糖代谢的调节作用 PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋
9、白质的生理功能。 例如肾上腺素调节糖原分解的级联反应。,5.PKA的作用,,Company Logo,肾上腺素的cAMP信号转导机制,激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+ 受体,,Company Logo,cAMP变构激活PKA，PKA磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原磷酸化酶活性，促进糖原分解的调节。,,Company Logo,,Company Logo,对基因表达的调节作用 在基因转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element,CRE)、可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bou
10、nd protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,,Company Logo,PKA的催化亚基进入胞核后、催化反式作用因子CREB中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、磷酸化的CREB形成二聚体、与DNA上的CRE结合、从而激活受CRE调控的基因转录。 PKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些蛋白质的功能。,,Company Logo,cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is
11、 cAMP response element in DNA with a motif 5TGACGTCA3,,Company Logo, , ,细胞核,蛋白质,PKA对基因表达的调节作用（演示）,,Company Logo,,Company Logo,掌握:cAMP-PKA信号转导通路；cAMP对糖原代谢过程的调节;cAMP对基因表达的调节；,【目的要求】,,Company Logo,第二节 磷脂与钙离子-蛋白激酶通路,,Company Logo,信号通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG)为第二信使的双信号途径。 胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PL
12、C-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol, DAG）,,Company Logo,,Company Logo,胞外信息分子及其受体 G蛋白及磷脂酶 (PLC) 甘油二酯 (DAG)和蛋白激酶C(PKC ) 三磷酸肌醇 (IP3)和IP3受体、Ca2+ 钙调蛋白(calmodulin , CaM） 依赖CaM的蛋白激酶(CaMPK),一、磷脂与Ca2+蛋白激酶通路的基本要素,,Company Logo,信息分子 通过此途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神经递质等。 G蛋
13、白 也是由、三种亚基构成的三聚体，为Gp型，其激活机制与前述G蛋白相似。,（一）磷脂酶激活,,Company Logo,磷脂酶C (PLC) Gp蛋白介导激活PLC；生长因子与相应受体结合、使受体二聚化和自身磷酸化、为PLC的SH2提供描点位点、 PLC其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。,,Company Logo,PLC ,PLC ,PLC ,PLC有三种，其中主要是PLC 被激活，,,Company Logo,DAG和IP3 PLC激活后，可特异性催化质膜上的磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸（PIP2）水解产生两种第二信使，即甘油二酯（DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。 另外磷脂酶D水解
14、磷脂酰胆碱产生磷脂酸（PA）和胆碱、 PA能转变DAG。磷脂D在细胞反应后期引起PKC的持续活化。,,Company Logo,PLC催化DAG和IP3的生成,,Company Logo,IP3与内质网和肌浆网上的IP3受体结合， IP3受体是Ca2+的通道、使进细胞内中钙库Ca2+释放。使Ca2+的浓度升高 IP3受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域,（二） IP3 和Ca2+途径,配体结合域,调节/转导域,通道域,N,C,,Company Logo,IP3受体,影响IP3R钙通道活性的因素： Ca2 促进开放：巯基试剂、ATP 抑制开放：肝素、 Mg2与H 被PKA磷酸化后对IP3敏感性下
15、降,,Company Logo,细胞内Ca2的调节,,Company Logo,IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。 DG通过两种途径终止其信使作用： 一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸； 二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。,,Company Logo,DAG在磷脂酰丝氨酸（PS）和Ca2+协同下激活PKC。 PKC由一条多肽链组成、含一个催化结构域和一个调节结构域、两者活性中心部分贴近或嵌和、 PKC的调节结构域与DAG结合、其构象改变、暴露活性中心而被激活。,（三） DAG和PKC
16、途径,,Company Logo,DAG激活PKC信号途径,,Company Logo,Phospholipase C signal transduction pathway,,Company Logo,PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基发生磷酸化反应。 PKC能催化质膜的Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+ 流入胞内，提高胞浆Ca2+浓度；PKC也能催化肌浆网的Ca2+ -ATP酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的Ca2+浓度。由此可见，PKC能调节多种生理活动，使之处于动态平衡。,1、对代谢的调节作用,,Company Logo,PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应
17、两个阶段。PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。立早基因多数为细胞原癌基因（如 cfos、AP 1/jun），它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。 促癌剂佛波酯（phorbol ester）作为PKC的强激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变,2、对基因表达的调节作用,,Company Logo,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,,Company Logo,,Company Logo,掌握:IP3/Ca2+和DAG/PKC信号传递途径的基本过程；,【目的要求】,,Company
18、Logo,钙调蛋白（calmodulin , CaM）是一种分子量为17kD，耐热、耐酸的钙结合蛋白质，由148个氨基酸残基构成。 一分子的CaM可结合四分子的Ca2+。当胞浆Ca2+的浓度高到10-9mol/L时、Ca2+结合后，可发生变构， Ca2+CaM复合物的功能主要有以下方面。,三、Ca2+钙调蛋白依赖性途径,,Company Logo,1.Ca2+内流 开放质膜和肌浆网的Ca2+通道；,质膜Ca2通道开放,钙库Ca2通道开放,Ca2浓度升高,,Company Logo,2.激活依赖CaM的蛋白激酶（CaMPK） CaMPK 是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，通过对这些酶或蛋白质的磷
19、酸化修饰，产生相应的调节作用； CaM激活靶酶的机制：靶酶存在自抑制结构域，结合CaM后，消除了自抑制作用而被活化。,,Company Logo,,Company Logo,,Company Logo,Ca2+依赖性信息转导过程,,Company Logo,调控NO的信号传导 NO合酶是一个含有CaM的多亚基酶； 终结Ca2+信息 直接激活质膜的Ca2+泵和激活CaMPK间接活化肌浆网的Ca2+泵； 关闭磷酸肌醇信息传导途径 激活CaM依赖的肌醇3激酶、使三磷酸肌醇转变四磷酸肌醇、后者抑制作用。 关闭花生四烯酸信号传导途径 抑制CaM依赖的磷脂酶A作用,,Company Logo,第三节 cG
20、MP-蛋白激酶系统,,Company Logo,此信号传递途径与cAMP-蛋白激酶A途径类似，即通过激活鸟苷酸环化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通过激活蛋白激酶G（PKG）而传递信息。 信号途径为： 配体受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。,,Company Logo,配体与鸟苷酸环化酶活性的受体结合、引起受体的催化结构域二聚化、激活鸟苷酸环化酶（GC）、催化 GTP 生成cGMP、 cGMP由磷酸二酯酶催化而降解。 临床上应用血管扩张剂的硝酸甘油和硝酸盐的作用机制是释放一氧化氮（NO）。 NO在平滑肌细胞中可激活鸟苷酸环
21、化酶，使cGMP生成增加，激活蛋白激酶G，导致血管平滑肌松弛。,一、cGMP的合成,,Company Logo,,Company Logo,cGMP的合成和降解,,Company Logo,cGMP的功能为： 激活cGMP依赖性蛋白激酶G(PKG)； 激活PKA cGMP浓度增高时、交叉激活PKA； 结合特异的磷酸二酯酶家族 cGMP激活或抑制PDE活性、引起PKA活性的改变，,二、cGMP的功能,,Company Logo,别构效应调节离子通道 在视觉和嗅觉系统有cGMP控制地的阳离子通道、近期发现、心脏和肾脏有一种cGMP门通道、可能与cGMP介导的利尿作用有关。,,Company Log
22、o,蛋白激酶G是激酶家族的一员。它能催化靶蛋白的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，产生生物学效应。 PKG和PKA磷酸化相似、但对底物的亲和力不同、表现不同的功能。,三、cGMP的蛋白激酶,,Company Logo,PKG的功能,,Company Logo,NO是非极性小分子，容易穿过细胞膜，从产生的细胞扩散到临近细胞中，与可溶性的NO受体（腺苷酸环化酶）结合发挥生理效应。硝酸甘油等药物在临床上作为血管扩张剂（降压作用）使用是因为它们能自发地产生NO，升高cGMP，实现松弛血管平滑肌，降低血压的作用。另外，Viagra（万艾可，俗名伟哥）通过抑制cGMP分解酶的作用而提高cGMP的浓度，促使阴茎血管舒
23、张而勃起。凡能作用于腺苷酸环化酶的配体，如心钠素、鸟苷素、内毒素、NO及产生NO的物质都能升高cGMP的浓度，因此都有一定的降压作用。,,Company Logo,第四节 Ras-Raf-MAPK通路,,Company Logo,受体酪氨酸激酶，简称RTKs(receptor tyrosine kinase)是最大的一类酶联受体;Ras是原癌基因c-ras表达的产物。 RPTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的RPTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）活化的M
24、APK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。,,Company Logo,信 号 分子 作用,,Company Logo,一、Ras-Raf-MAPK通路元素,催化性受体， GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf MAPK激酶系统。,,Company Logo,RTK-Ras protein signal pathway, pathway : 信号(配体)受体(RTK)受体二聚化(Dimer)受体的自磷酸化活化的RTK 接头蛋白GRB2（Sos） Ras蛋白Raf(MAPKKK) MAPKKMAPK 转录因子磷酸化激活
25、靶基因细胞应答和效应。,,Company Logo,催化性受体 位于细胞质膜上称为受体型 TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因（erbB、kit、fmS等）编码的受体。 当配体与催化型受体结合、使二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，使某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化 (autophospho-rylation)。,二、Ras-Raf-MAPK通路步骤,,Company Logo,,Company Logo,衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。 GRB2 细胞内存在一种衔接蛋白-
26、 Grb2(growth factor receptor bound protein 2) 具有SH2结构域，SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白。,,Company Logo,SOS (son of sevenless) SOS:一种鸟嘌呤核苷酸释放因子、富含脯氨酸。 Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如Grb2）的连接。磷酸化的Grb2可与下游的SOS结合形成复合体、使SOS磷酸化。结构域SH3结合，促使Ras的GDP交换成GTP。,,Company Logo,Sos和接头蛋白GRB2与磷酸化
27、的酪氨酸残基结合，将受体和无活性的Ras蛋白偶联,,Company Logo,Ras蛋白 Ras蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路 。 Ras是原癌基因（ras）产物，分子量为21KD，故又称P21蛋白，类似于G蛋白的G亚基。它的活性与其结合GTP或GDP直接有关，Ras与GDP结合时无活性，但磷酸化的SOS可促进GDP由Ras脱落，使Ras转变成GTP结合状态而活化,,Company Logo,,Company Logo,,Company Logo, Ras protein,在许多真核生物细胞中，Ras蛋白在RTK介导的信号通路中是一个关键组分，位于细胞质侧。是小的G
28、TP结合蛋白，有GTPase的活性，结合GTP时为活化状态，结合GDP时为失活状态， Ras的GTP酶活性不强，需要GAP的参与。GTP酶活化蛋白（GAP） Ras蛋白活化态 Ras蛋白失活态鸟苷酸释放因子（ Sos ）,,Company Logo,,Company Logo,,Company Logo,Raf蛋白 具有丝苏氨酸蛋白激酶活性.又称MAPKKK.激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK)系统。 MAPK系统 是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，种类较多，包括： MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)，如Raf-1激酶。 MAP激酶激酶(MAPKK)，如MEK1/2
29、。 MAPK，如ERK1/2。,,Company Logo,MAPK（Mitogen-activated protein kinase）又称ERK（extracelular signal-regulated kinase） ERK亚家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。 ERK的级联激活过程：,,Company Logo,MAPKKK,MAPKK,MAPK,,Company Logo,,Company Logo,磷酸化激酶是通过Thr和Tyr的双位点同时磷酸化而被激活,,Company Logo,MAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另
30、外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。 MAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。 MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。,,Company Logo,EGFR介导的信号转导过程,,Company Logo,,Company Logo,,Company Logo,PKA对通路的负调节作用 提高细胞内cAMP水平、PKA催化Ras分子中43ser磷酸化、降低Ras与ATP的亲和力、抑制Raf的激活。 PKC对通路的激活调节作用 活化的PKC增加Ras与ATP的亲和力、再激活Raf。,二、R
31、as-Raf-MAPK通路的调节,,Company Logo,,Company Logo,第五节 JAKs-STAT信号转导通路,,Company Logo,部分生长因子、大部分细胞因子，如干扰素、红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素等，其受体分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但有两个重要的功能区，其近端有能与非受体型酪氨酸激酶JAKs相互作用的区域、远端则有多个酪氨酸残基、能被活化的JAK磷酸化。,,Company Logo,JAKs再通过激活STAT而最终影响到基因的转录调节。故将此途径又称为JAK-STAT信号转导通路。 由于在JAK-STAT通路中,激活后的受体可与不同
32、的JAKs和不同的STAT相结合，因此该途径传导信号更具多样性和灵活性。,,Company Logo,胞外信息分子 生长因子和细胞因子 非催化性受体JAKs (janus kinases)信号转导子和转录激动子（信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators of transcription STAT),一、JAK-STAT途径基本要素,,Company Logo,JAK即Janus Kinase(两面神激酶),是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)。该族成员有7个同源区(JH17),其中JH1区为激酶区,JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同,JA
33、K内无Src同源区2(SH2)结构,因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化,又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活,故称之为Janus-罗马神话中前后各有一张脸的门神.,二、JAK,,Company Logo,STAT即Signal transducers and activators of transcription(信号传导及转录激活因子),含有SH2和SH3结构域,可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后,发生聚合成为活化的转录激活因子形式,进入胞核内与靶基因结合,促进其转录。现在已克隆成功4种JAK(JAK13和Tyk2)与6种STAT(Stat
34、16)。,三、 STAT,,Company Logo,信息转导过程 细胞因子或生长因子 + R 受体二聚化JAK STAT 基因转录活性改变 细胞生理功能改变,,Company Logo,大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体属于酶偶联受体。,通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。,,Company Logo,白介素介导的信号转导通路,,Company Logo,干扰素诱导调节基因
35、转录机制,,Company Logo,,Company Logo,五、细胞信号转导过程的特点和规律,对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； 信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； 细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流”（crossing talking）。,信号转导途径和网络共同的规律和特点：,,Company Logo,,Company Logo,,Company Logo,第六节 信号转导异常与疾病,,Company Logo,细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、
36、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单一成分(如特定受体)或某一环节亦可同时或先后累及多十环节甚至多条信号转导途径造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。,,Company Logo,一、信号转导异常的原因,（一）生物学因素 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水
37、解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。（因身体丧失水，钠和氯化物而脱水），重者发生循环衰竭。,,Company Logo,剧烈腹泻 脱水休克,Gs 201Arg核糖化,霍乱 (Cholera)机制,,Company Logo,（二）理化因素 1、化学性因素：如；多环芳烃类化合物-鸟氨酸加合物小鼠小G蛋白K-Ras基因12和13密码子突变，Ras的GTP酶活性Ras处于与GTP结合的持续激活状态， Ras Raf（又称MAPK ki
38、nase kinase ,MAPKKK）- MEK(又称MAPK kinase,MAPKK) - ERK (extracellular-signal regulated kinase细胞外信号调节激酶。)通路 细胞异常增殖。,,Company Logo,2、物理性因素 机械刺激、电离辐射也可激活细胞内的信号转导通路。研究发现适当的机械刺激可促进细胞的生长、分化和功能。但刺激强度过大或作用时间过长，可对细胞造成损伤。如；心肌的牵张刺激和血流切应力对血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signal regulated kinase ）等。,,Company Logo,（三）
39、遗传因素,染色体异常和编码信号转导的基因突变，其表现形式呈现异质性，或缺失、或插入突变或点突变。突变可发生在结构基因也可发生在基因的调节序列. 某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活，又称为组成型激活突变（constitutively activated mutation）。如；常染色体显形遗传的甲状腺机能亢进患者中发现有TSHR的激活性突变，使甲状腺素甲亢。,,Company Logo,（四）免疫学因素,由于患者体内产生了抗某种自身抗体而导致的疾病被称为自身免疫性受体病，属自身免疫性疾病。 刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进. 如弥漫
40、性甲状腺肿 (Gravesdisease） 。 刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,,Company Logo,TSHR,甲状腺细胞膜,,Company Logo,阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。 阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿,,Company Logo,TSHR,甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖,阻断型TSHR抗体,桥本病,(-),甲状腺细胞膜,桥本病 (Hashimotos thyroditis),,Company Logo,（五）内环境因素,机体在缺血、缺氧、炎症创伤等持续应急状态下，自稳调节紊乱并导致神经递质、激素、细胞因子、炎症介质等大量释放，可引起某些信号转导通路的过度激活和某些信号转导障碍。,,Company Logo,二、信号转导异常的发生环节,在信号转导通路中任何一个环节从无论是在信号的发放、接收、还是信号在细胞内的传递直至作用靶蛋白出现效应出现障碍时，都会影响最终的效应。,,Company Logo,
