1、如何保证药品质量,质量保证科：xxx2011年07月25日,2,2,GMP相关知识,3,3,一、 我们的使命,4,4,1.健康、疾病与药品,药品,健康,疾病,5,5,2.认识药品,6,6,2.认识药品,药品是一种特殊商品，为什么特殊呢？从使用对象上说：它是以人为使用对象，预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，有规定的适用症、用法和用量要求；从使用方法上说：除外观，患者无法辨认其内在质量，许多药品需要在医生的指导下使用，而不由患者选择决定。同时，药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用效果，误用不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全。,7,7,2.认识
2、药品,药品的特性,8,8,2.认识药品,药品质量的严格性： 药品直接关系到人们的身体健康甚至生命存亡，因此，其质量不得有半点马虎。我们必须确保药品的安全、有效、均一、稳定。,9,9,2.认识药品,10,10,2.认识药品,11,11,2.认识药品,12,12,2.认识药品,药品生产的一般过程以及影响因素，见图11,13,13,3.我们的使命,认识了药品及其重要性后，我们作为药品的制造者，可以说是人类身体健康的保卫者，应当承担什么样的使命呢？,药品生产企业主要由三部分组成：生产系统、质量系统和客户服务系统。,14,14,3.我们的使命,“好药治病，坏药要命”。我们的职业崇高而责任重大，我们应自觉
3、遵守标准，提高个人修养，树立质量第一的意识，务必按照国家法规要求，进行规范化生产。,15,15,二.为什么要执行GMP,16,16,1.药品质量风险与法规,案例事件分析：,17,17,1.药品质量风险与法规,1.药品质量风险与法规,第一类 ：设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有被发现，如上例的“反应停”事件。 第二类：生产缺陷或差错造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维持，不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。如采用了不稳定的物料，或生产过程受到污染，混合未经验证存在含量的不均匀，未经验证的灭菌方法，清场不彻底，贴错标签等。生产过程的一些差错、疏忽都可能造成过程和结果的
4、质量不符合，带来质量的风险。 如上例的“齐二药”事件。,18,18,药品质量形成是一个复杂的过程，从最初的新药设计研发、临床试验到药品生产过程、药品经营过程，甚至在使用过程中，药品的质量都可能受到多种因素影响，存在设计缺陷、生产缺陷、储存不当、不正确使用等多种显现或隐藏的风险 。,药品的质量风险可以分为三种类型：,19,19,1.药品质量风险与法规,第三类：用药质量风险，是药品在使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确造成的质量风险。,要降低药品质量风险，保障人民用药健康，药品的研发、生产、经营和使用及各环节的监督管理都必须法制化、标准化、规范化。因此世界各国都建立了药品监督管理部门，制定
5、相应的法律法规，来建立健全药事管理。在我国， 经过几十年的发展，已逐步形成了较为完整的药品管理法律法规体系并不断完善。,一、中华人民共和国药品管理法2001年02月28日公布修订的中华人民共和国药品管理法（以下简称药品管理法），从2001年12月1日起实施。,修订后的药品管理法共十章一百零六条，内容包括总则、药品生产企业管理、药品经营企业管理、医疗机构的药剂管理、药品管理、药品包装的管理、药品价格和广告的管理、药品监督、法律责任、附则,1.药品质量风险与法规,药品管理法是我国的药品大法，在中国境内从事药品研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人均必须遵守。 制定药品管理法目的：加强药品监
6、督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益。 其中第九条和第十六条明确规定：药品生产企业、经营企业必须分别通过药品生产质量管理规范（GMP）、药品经营质量管理规范（GSP）认证，并规定了相应法律责任。对GMP、GSP等质量管理规范认证和实施提供了法律依据。,20,20,二、系列质量管理规范药品形成是一系列的过程，过程的每一阶段均影响到药品质量 。从药品的研发到临床、药品生产、药品经营，各个过程均制定了相应的质量管理规范。包括：,21,21,1.药品质量风险与法规,GLP (Good Laboratary Practice) 药品非临床研究质量管理规范 GCP (G
7、ood Clinical Practice) 药品临床试验质量管理规范 GMP (Good Manufacturing Practice) 药品生产质量管理规范 GSP (Good supplying Practice) 药品经营质量管理规范 GAP (Good Agriculture Practice) 中药材生产质量管理规范 GPP (Good Pharmaceutical Practice) 医疗机构制剂配制质量管理规范 其中实施GMP是制药企业药品质量保证的核心与关键，下面我们来认识GMP。,22,22,2.认识GMP,一、GMP的发展“反应停”事件促使了GMP的诞生。1963年，美国
8、FDA颁布了世界上第一部药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice For drugs,GMP），从此，GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新和发展。1982年，中国医药工业公司制定了药品生产质量管理规范并在医药行业推行，在此基础上，1988年3月17日卫生部颁布了GMP，并于1992年发布了修订版，1999年国家药品管理局又颁布了1998年修订版。现行版本为药品生产质量管理规范（2010年修订）。2001年2月修订的药品管理法将药品生产企业必须按药品生产质量管理规范组织生产纳入药品管理法的内容。至此药品生产企业执行GMP成为法律的要求。,23,23,2.认识
9、GMP,二、GMP的目的,GMP指导思想：任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。 实施GMP的目的：防止污染、防混淆、防人为差错。,24,24,2.认识GMP,污染 是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合物在一起使该物质变得不纯净或不适用时，即受污染。简单的说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染 混淆 是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药 差错 主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是： 人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起 工作责任心不强 工作能力不够 培训不到位 GMP的核心是为了“三防”
10、。空气和工艺用水的净化、清洁卫生管理设备设计造型使用维护保养等是为了能防止污染；物料的检验、生产的监督复核、清场物料平衡要求、定置管理、明确各种标志是为了防止差错和混淆；GMP的核心就体现在“三防”意识上，一切都是为了保障能生产出符合质量规定的产品，就要防止污染、防混淆、防人为差错，从而降低产品质量风险。,2.认识GMP,GMP实施的指导思想： 系统的思想 预防为主的思想 全过程控制的思想 全员参与的思想,GMP实施原则： 有章可循 照章办事 有案可查,25,25,三、GMP实施的指导思想与实施原则,四、GMP实施基础和管理对象,GMP实施的基础总结起来为三要素： 硬件是基础，是实施GMP与药
11、品生产的平台； 软件是保障，是药品良好质量的设计与体现； 人员是关键，是软硬件实施结合的主体，是工作质量的直接体现。,26,26,2.认识GMP,人员要求具备一定的操作技能、GMP意识和经过适宜的培训。能正确地使用硬件，贯彻执行和维护软件，结合形成产品质量。GMP各要素也可归类为：人、机、料、法、环。如下图：,27,27,四.GMP规范要求,28,28,1. 人,人员和组织机构是组成企业的有机体，企业是依靠各部门和人员执行既定的职责而动作，人则是具体的执行者。因此，我们这里所讲的人，不仅仅是讲企业的员工，同时包括企业的组织机构。,29,29,1. 人,一、组织机构,在人、机、料、法、环五大因素
12、中人是影响药品质量诸因素中最活跃、最积极的因素，要把人这个因素管理起来，我们必须赋予它一定的权限和职责，这就形成了我们的组织机构。,30,30,1. 人,31,31,1.人,二、人员,1.GMP实施过程关键在人 人是GMP实施过程中的一个重要因素，其一切活动都决定着产品的质量。, 人的工作质量决定着产品质量 由此可见，我们的工作质量对产品质量起着决定性作用，为保证我们的产品质量，每个员工必须具备与岗位相适应的知识、技能和GMP意识，从而保证我们的工作是高质量的。,药品生产的五大要素从人、机、料、法、环五大要素构成关系图来看：机、料、环、法为人控制，无人就无机、无料、无环、无法，更无从谈药品的生
13、产。由此可见，在药品的生产过程中，人起着举足轻重的作用。,32,32,1.人,33,33,1.人,2.人员要求 专业知识与技能要求 GMP规定：从事药品生产操作必须具有基础理论知识和实际操作技能。 因此，我们的员工必须是学习过相关的专业知识或经过专业培训，实际操作考核合格者才能从事药品生产。,34,34,5、新版GMP新理念介绍,质量风险管理 风险管理的方法 失败模式和影响分析 可能的应用领域 可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性 FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响- 能识别系统中的薄弱环节/操作- FMEA的输出/结果可作一
14、个基础，指导设计、进一步分析或资源的调配,35,35,5、新版GMP新理念介绍,持续稳定 目的是确保产品质量 持续稳定涉及的方面 物料及其及生产商 产品处方和工艺 生产设备 操作规程 检验方法 确定是否持续稳定的手段 持续保持验证状态 持续稳定性考察 产品质量回顾分析 趋势分析 对变更、偏差、超标结果的处理,36,36,5、新版GMP新理念介绍,确保产品质量与一致性的控制总策略,参考ICH Q6A,37,37,5、新版GMP新理念介绍,偏差处理 偏差的定义 不符合指定的要求 指定的要求包括 标准操作规程 工艺规程 检验操作规程 确认和验证方案 稳定性考察计划等,38,38,5、新版GMP新理念
15、介绍,偏差处理 常见方法 根据质量风险分类管理 轻微偏差 重大偏差 进行必要的调查 找到根本原因 采取整改措施 采取预防措施,39,39,5、新版GMP新理念介绍,偏差处理,偏差处理的流程,40,40,5、新版GMP新理念介绍,超标结果处理 调查 仪器 试液、对照品和标准品 检验方法 操作环境 人员的操作 取样,41,41,5、新版GMP新理念介绍,持续改进 自检 产品质量回顾分析 纠正措施和预防措施 企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施 调查的深度和形式应与风险的级别相适应 纠正措施和预防措施系统应能增
16、进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺,42,42,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品GMP管理的基本原则 洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、设备设计 环境监测 无菌操作 更衣 无菌生产操作 培养基模拟灌装 灭菌方法,43,43,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成
17、品检验,44,44,5、新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准,45,45,5、新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准（新版GMP） A级区高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,46,46,5、新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准
18、（新版GMP）,各级别空气悬浮粒子的标准,47,47,5、新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准（新版GMP）,洁净区微生物监测的动态标准,48,48,5、新版GMP新理念介绍,MERCK MAS-100,Millipore,浮游菌采样仪,49,49,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品的厂房、设备设计 最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 人是最大的污染源 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度 通常采用以下方法 将人员与环境隔离 限制人员接触无菌物品 使其完全离开（操作）环境 上述方法结合
19、使用 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择,50,50,5、新版GMP新理念介绍,最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,51,51,5、新版GMP新理念介绍,非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,52,52,5、新版GMP新理念介绍,关键点,操作者不能进入Grade”A”区域。,关键操作区气流方向示例,53,53,5、新版GMP新理念介绍,生产用隔离器,54,54,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 环境监测 考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺
20、的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域,55,55,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌操作 更衣 无菌生产操作 当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。 人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。,56,56,无菌更衣程序验证,5、新版GMP新理念介绍,57,57,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 培养基模拟灌装 应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基 应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序 应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况 首
21、次验证每班次需要连续进行3次合格的试验 应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批,58,58,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 培养基模拟灌装 培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则： 灌装少于5000支时，不应检出污染品； 灌装在5000至10000时： 有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 灌装超过10000支时： 1支污染需进行调查 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 发生任何微生物污染时，均应进行调查
22、,59,59,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌,60,60,5、新版GMP新理念介绍,实施GMP应基于科学和风险 任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚 对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法 因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企业在每件事上的具体做法都会有所不同 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求,61,61,加强沟通共同努力为新版GMP的实施作出贡献,62,62,联系方式,电话：021-63867850,感谢您的关注,
