1、药 剂 学 （Pharmaceutics）,第四章主要内容,表面活性剂的概念、分类和结构特征 表面活性剂在溶液中形成胶束理论 表面活性剂的HLB值 在药物制剂中的基本性质和应用,1. 表面现象和表面张力,你想过为什么用肥皂水能吹出泡泡来呢？你用纯水吹能吹出来吗？盐水或是糖水可以吹出来吗？,一、基本概念 界面：物体相之间的交界面称为界面； 表面：固体或液体与气体之间的界面通常称为表面； 常见的界面有：气-液界面(液体表面)，气-固界面(固体表面)，液-液界面，液-固界面，固-固界面。 界面现象：物体相界面间发生的物理化学现象。 表面现象：气-固或气-液之间的界面现象。,一、基本概念 界面表面分子
2、收到的作用力和内部分子受到的作用力和不同。 表面张力：微观上表面分子受到垂直指向液体内部的合力，宏观上液体表面上任何部分单位长度直线上的收缩力。 表面张力方向：表面张力的方向与液面相切，并与液面的任何两部分分界线垂直。单位N/m。,一、基本概念 表面自由能：在表面张力作用下，液面发生收缩，液体比表面积增加，表面分子增加的能量称为表面自由能。 比表面自由能：单位表面增加的能量。 表面张力与比表面自由能数值上相等并且具有相同的度量单位。 界面现象与表面张力在药剂学普遍存在：药物吸附、润湿、铺展、溶解，乳剂、混悬剂稳定性，药物经皮吸收。,二、液体铺展 铺展：分子之间的相互作用使一种液体覆盖在另一种液
3、体表面并形成一层液膜。 铺展测试实验：将一些滑石粉或活性炭粉末撒在水面上，滴入液滴，如果能够铺展，则固体粉末从液体滴入位置迅速向四面散开。 铺展应用： 添加表面活性剂增加油脂的铺展系数，使油脂性软膏在皮肤上均匀涂抹药物吸附。 加入磷脂等脂质成分制成脂质体，帮助水溶性药物透过细胞膜进入细胞。,润湿：液体在固体表面自发地铺展的一种界面现象，与界面张力密切相关。 润湿形成的接触角与界面张力之间的关系满足杨氏方程： -dG=1-g(1+cos) dG为自由能降低；1-g固体表面自由能；界面切线与界面夹角(接触角) 接触角越小，体系表面自由能降低得越多，固体表面越容易被液体润湿。润湿应用： 滑石粉或活性
4、炭密度比水大，却能漂浮于水面。 崩解剂既提高片剂与水的润湿性，也促进水分子进入片芯，加快崩解。 硫磺不溶于水，难以分散，加入表面活性剂降低固-液界面的接触角，提高润湿性。,三、润湿,完全润湿,可润湿,不润湿,完全不润湿,四、吸附 固体和液体表面层存在表面张力与自由能，体系趋向于降低自由能以达到稳态。 固体表面通过富集气体或溶液中的溶质实现稳态平衡。 产生固-气/固-液界面吸附 液体表面依靠吸附于体系的溶质以降低自由能活表面张力 产生液-气/液-液界面吸附 吸附分为物理吸附和化学吸附(离子交换、氢键吸附)。 影响吸附的因素：比表面积、溶解介质、pH、温度和溶质的溶解度。,液-液(气)吸附：溶质分
5、子在界面聚集或反聚集，导致溶液表面张力的变化。 溶质浓度的增加导致表面张力的缓慢增加，如无机电解质与水分子具有良好的亲和力。 溶质浓度的增加导致表面张力的缓慢降低，如低分子量的极性有机化合物，亲水基亲水性较弱且亲水性随烷基链长的增加而降低。 溶质分子少量存在导致表面张力快速降低，但浓度到达一定值时，表面张力变化很小，如表面活性剂。,固-液吸附：固体从溶液中吸附溶质(溶剂分子或其他组分) 吸附规则：非极性吸附剂优先吸附极性溶剂溶剂中的非极性成分。 固-液吸附应用：吸附脱色、色谱分离、蛋白质吸附。 吸附作用对处方设计和吸收与药效的影响： 掩盖气味：地西泮吸附于硅酸铝镁颗粒上掩盖苦味 增溶与促吸收：
6、表面活性剂吸附于难溶性药物颗粒上 疗效下降：季铵盐类化合物与处方中其它组分吸附作用导致药物活性降低。,2. 表面活性剂,随着表面活性剂的发展和整个工业水平的提高，表面活性剂已从日常生活中的家用洗涤剂与个人护理用品，进入了国民经济各个领域。,一、表面活性剂的概念和结构特点 表面活性剂(surfactant)是指能使液体的表面张力发生明显降低的物质(SAA) 。 表面活性剂一词来自英文Surfactant。Surface（表面）+ Active（活性）+ Agent（添加剂） 具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。,亲水亲油两亲性,分子结构具有双亲性,疏水基团 C8-C20的链烃
7、,亲水基团:电负性较强的原子团或原子， 如硫酸基、磺酸基、磷酸基、羟基、羧基、 醚基、巯基、氨基、酰胺基、聚氧乙烯基等。,1) 疏水基团引入碳链分支，提高降低表面张力能力2) 亲水基团在分子中间比在末端的润湿性作用强，在末端的比在中间的去污作用强。,19,二、表面活性剂的种类,根据来源： 天然表面活性剂和合成表面活性剂 根据溶解性： 水溶性表面活性剂和油溶性表面活性剂 根据相对分子质量： 高分子表面活性剂和低分子表面活性剂 高分子表面活性剂：降低表面张力、增溶力、渗透力等较低分子表面活性剂弱，乳化力强，常作保护胶体。如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮等。,表面活性剂,离子
8、型（水中能电离）,非离子型 （水中不电离）,阴离子型阳离子型两性离子型,根据极性基团的解离性质进行分类,21,1.阴离子型表面活性剂,阴离子表面活性剂在水中解离成疏水基烃链和亲水基阴离子组成的表面活性部分。 按亲水基分为高级脂肪酸盐、硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸盐。 该类表面活性剂在pH=7以上活性较强，pH=5以下活性较弱。 该类表面活性剂常用作去污剂，由于毒性较大，在制剂中应用较少。 （1）高级脂肪酸盐： 通式(RCOO)nMn+，R为C11-C17长烃链，M为金属离子。俗称肥皂，以油脂与碱皂化制造。,(一) 离子表面活性剂,（1）高级脂肪酸盐,根据M的不同 碱金属皂(一价皂): 可溶性皂，通式
9、RCOOM+，一般为钾盐、钠盐，如硬脂酸钠、硬脂酸钾，pH=9以上稳定，作增溶剂和O/W型乳化剂，刺激性大，常用于外用乳膏。 多价金属皂: 不溶性皂，多价金属的高级脂肪酸，如硬脂酸钙、硬脂酸镁，不溶于水，也不溶于乙醇和乙醚，水中不解离、不水解，作W/O型乳化剂及片剂的疏水性润滑剂。有机胺皂：脂肪酸与有机胺反应成皂，如硬脂酸三乙醇胺，作O/W型乳化剂。,（2）硫酸酯盐,通式为ROSO3-M+，R为C11-C18。 分类：硫酸化油(硫酸化蓖麻油称土耳其红油)；高级脂肪醇硫酸酯类 (十二烷基硫酸钠/月桂醇硫酸钠SDS、月桂醇硫酸镁) 。 高级脂肪醇硫酸酯类以高级脂肪醇与硫酸酯化剂酯化制备。,通式：R
10、SO3-M+ ，为脂肪酸或脂肪醇或不饱和脂肪油经磺化后，用碱中和所得。 分类：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸脂磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐，如牛磺胆酸钠。 性质：水溶性，在酸性条件下不易水解，遇热较稳定。 应用：用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。,（3）磺酸盐,一般式ROPO3Na2和（RO）2PO2Na,单酯盐,双酯盐,性质与硫酸酯盐相近，抗电解质、硬化能力较强，洗净能力好，为低泡性表面活性剂。可作为净洗剂、润湿剂、乳化剂、抗静电剂和抗蚀剂。缺点：污染环境、影响水质。,(4）磷酸酯盐类,2.阳离子型表面活性剂,阳离子
11、表面活性剂在水中解离成疏水基烃链和亲水基阳离子组成的表面活性部分，又称阳性皂或逆行肥皂。 结构：亲水基团一般为五价氮原子，少数含磷、硫、砷。胺盐型，通式：RNH3+X-，R2NH2+X-，如氯苄甲乙胺；季铵盐型，通式：R1R2N+R3R4X-，如新洁尔灭。 性质：水溶性好，在酸性、碱性溶液中较稳定，虽具有增溶、乳化、分散等作用，但毒性较大，一般不单独用作制剂辅料。 特点：良好的表面活性，很强的杀菌作用。 应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。 常用品种：苯扎氯铵(洁尔灭)：常用浓度0.01-0.02%杀菌力强稳定可降低溶液的表面张力。苯扎溴铵 (新洁尔灭) 。CH3(CH2)11N+Me
12、2C7H7Br-,分子结构中同时具有阴离子和阳离子的亲水基团。 两性表面活性剂在水中电离时，因同时存在两种电荷，因此有一个等电点 pI； 溶液的pH 值低于pI 时(酸性介质)，呈正电性，具有阳离子表面活性剂作用，具有很强的杀菌能力； 当pH 高于pI 时(碱性介质)，呈负电性，具有阴离子表面活性剂的作用，具有良好的起泡、去污作用。 在等电点附近时则呈非离子型表面活性剂性质。,(二)两性离子表面活性剂,属天然表面活性剂 结构：亲水基由一个磷酸基团和季铵盐碱基组成，疏水基团含两个较长的烃链。 卵磷脂是一混合物，包含甘油磷脂（脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等，各组分的比例不同，影响其性能。 磷脂
13、酰胆碱含量高：O/W型乳化剂，肌醇磷脂含量高：W/O型乳化剂。 对热十分敏感，酸、碱、酯酶作用下易水解，不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、石油醚等。 制备注射用乳剂、脂质微粒剂主要辅料。,(1)卵磷脂,合成化合物结构：阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分分为：氨基酸型胺盐（RNH2CH2CH2COO）甜菜碱型季胺盐（RN(CH3)2CH2COO）氨基酸型在等电点时亲水性减弱，可能沉淀，甜菜碱型易溶于酸、碱、中性溶液，适用于任何pH溶液，在等电点时也无沉淀。 常用的氨基酸两性离子表面活性剂Tego杀菌作用强而毒性小于阳离子表面活性剂。,（2）氨基酸型与甜菜碱型,30,(三) 非离子型表面活性剂,在水溶
14、液中不是解离状态故称之。 结构组成：亲水基团(羟基OH、醚键R-O-R1)；亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)； 亲水亲油平衡值：HLB小，亲脂性强。 性质：稳定性高，化学上不解离，不易受电解质、pH值的影响，毒性低、溶血作用较小 应用广泛：能与大多数药物配伍，可作增溶、乳化、分散剂 (外用制剂、口服制剂、个别可注射剂)。 按亲水基团不同分为聚乙二醇型和多元醇型。,(1)聚氧乙烯脂肪醇醚与聚氧乙烯烷基酚醚 系聚乙二醇与脂肪醇/酚缩合而成的醚。 通式: RO(CH2O CH2)nH与RC6H5O(CH2O CH2)nH产品有: 1）苄泽类(Brij)，如Brij-30 和-35分别为
15、不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物。 2）西土马哥(Cetomacrogol)为聚乙二醇与十六醇的缩合物。3）平平加0-20(Perogol O)为15单位聚氧乙烯与油醇的缩合物。 4）埃莫尔弗(Emlphor)为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的聚氧乙烯与油醇缩合而成。 如Cremophore EL为聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯单位为3540，HLB1214。 该表面活性剂主要是增溶剂和O/W型乳化剂。,1.聚氧乙烯型,(2)聚氧乙烯脂肪酸酯 系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。 通式: RCOOCH2(CH2O CH2)nCH2OH 产品有: 卖泽Myri类、聚乙二醇-15-羟
16、基硬脂酸酯、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。 应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和O/W型乳化剂。,1.聚氧乙烯型,聚乙二醇的醚键为何具有亲水性？,(3)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 系1000-2500聚氧丙烯PO与聚氧乙烯EO缩合而成的酯。 通式:亲水基 憎水基 亲水基 产品有:泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普朗尼克 (Pluronic),。 性质：为淡黄色液体或固体；分子量100014000；随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。 应用：Poloxamer188 毒性、刺激性较小，
17、不易引起过敏反应，可作为o/w型乳化剂，是目前用于静脉乳剂少数合成的乳化剂之一，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。,1.聚氧乙烯型,甲基空间阻碍，不易形成氢键,该类表面活性剂为疏水性脂肪酸与亲水性多元醇如甘油、季戊四醇、失水山梨醇作用生成的酯。,2.多元醇型,1,5,1,5,失水,失水,4,4,1,山梨醇,四氢吡喃,四氢呋喃,（1）脂肪酸山梨坦：司盘类Spans 即失水山梨醇脂肪酸酯，是山梨糖醇及其单酐和二酐与脂肪酸反应生成的酯(混合物)。 根据脂肪酸品种数量不同分为：性质： Spans20-40有一定水溶性，用作O/W型乳化剂，随着脂肪酸链长的增加和脂肪酸基团数量
18、的增多，疏水性变大， Spans60以上用作W/O乳剂的乳化剂。酸、碱、酶的作用下易水解。 应用：一般用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂。,2.多元醇型,（2） 聚山梨酯：吐温Tweens 即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯 在司盘类的剩余羟基上结合聚氧乙烯得到的酯(亲水性化合物)。因也有一次和二次脱水，故为混合物。 脂肪酸品种和数量不同分为：应用：亲水性大大增加，聚山梨酯易溶于水，为O/W型乳化剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。,2.多元醇型,通常指分子量在1000以上，结构中同时存在亲水与疏水结构的材料称为高分子表面活性剂。可分为天然的、天然物质改性的和合成的三类。 天然及改性的，如
19、淀粉、羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、丙烯睛接枝淀粉、丙烯酸接枝淀粉、羟甲基纤维素等。 合成高分子表面活性剂：阴离子型、阳离子型、非离子型和两亲型。性能：降低表面张力的能力较弱，渗透性差，但乳化作用、分散性和稳定性较强。主要有：PEG嵌段共聚物如聚己内酯-聚乙二醇；氨基糖类如疏水性基团修饰的壳聚糖；羧甲基纤维素衍生物。,（四）高分子表面活性剂,表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象称为正吸附。 当水中表面活性剂浓度很低时，分子聚集在水溶液表面，在水-空气界面产生定向排列，亲水基朝向内部，亲油基朝向空气，在表面形成单分子层，由于水分子和非极性疏水基团的作用力小于水分子间的作用力，因此表面收缩力降低，表面张力
20、降低。 正吸附改变了溶液表面的性质，最外层呈现出碳氢链性质，体现出较低的表面张力，进而产生较好的润湿性、乳化性、起泡性等。 当表面活性剂浓度很低，但降低表面活性张力很显著，则它的表面活性越强，越容易形成正吸附。,三、表面活性剂的性质,1.表面活性剂分子在溶液中的正吸附,溶液的表面正吸附达到饱和后，当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，分子转入溶液中，因亲油基团的存在使水分子与表面活性剂分子间的斥力远大于引力，其疏水部分相互吸引，缔合在一起。 表面活性剂分子自身依靠范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水相中稳定分散，大小在胶体粒子范围的缔合体，称为胶束(micelles)。 一定温度
21、、浓度范围内，胶束有一定的分子缔合数，不同表面活性剂有差异。离子型表面活性剂的缔合数10100，非离子型表面活性剂缔合数较大（月桂醇聚氧乙烯醚，25 oC缔合5000） 。 临界胶束浓度(critical micell concentration, CMC)：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。,2.胶束的形成与结构,临界胶束浓度 (critical micelle concentration),表面活性剂浓度变大,C CMC 分子在溶液表面定向排列，表面张力迅速降低,C CMC 溶液表面定向排列已经饱和，表面张力达到最小值。开始形成小胶束,C CMC 溶液中的分子的憎水基相互吸引，分子自发
22、聚集，形成球状、层状胶束，将憎水基埋在胶束内部,胶束的结构,a.球状,b.棒状,c.束状,d.板状,e.层状,表面活性剂性质与CMC,当溶液达到CMC后，胶束数量与表面活性剂的总浓度成正比。 达到CMC后，表面活性剂很多性质，如电导率、去污作用、渗透压、密度、表面张力和界面张力等都存在突变现象。根本原因是两亲性物质自身缔合形成胶束所致。,浓度,表面活性剂溶液的性质,由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定CMC值。 测定方法主要有电导法、表面张力法、光散射法、染料法、增溶法以及荧光探针法。,临界胶束浓度CMC的测定,CMC的测定 1.表面张力法：
23、以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值。适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。 2.电导法：以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即CMC值。适合于离子表面活性剂。 3.染料法：表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。 4.光散射法：胶束形成与散射光强度成正比。,庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系,十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系,CMC值与表面活性剂的结构和组成有关，同时温度、浓度、电解质、pH值等因素对CMC也会产生影响。 在胶束形成的过程中，表面活性剂分子的热运动和胶束外部的亲水基之间的静电排斥都不利于胶束的形成。所以，增加亲
24、油基、降低温度和加入无机盐都能使缔合度增大，CMC值减小。,3. 影响临界胶束浓度的因素,表面活性剂的分子结构 疏水基团： CMC随碳链的增加而降低。 相同碳原子数的疏水基团，含支链结构的比直链的CMC大。 疏水基中引入羟基等极性基团CMC增大，且极性基团CMC的位置越靠近中间CMC越大。 亲水基团 聚氧乙烯型SAA，聚氧乙烯链增加CMC增大 SAA种类：碳原子数相同，CMC(直链离子型SAA) CMC(直链非离子型SAA) 反离子：对于离子型SAA，反离子与胶束的结合会降低离子间的排斥力，显著降低CMC,3.影响临界胶束浓度的因素,电解质 离子型SAA ：加入无机电解质降低CMC 非离子型S
25、AA ：加入无机电解质 对疏水基团的盐溶: CMC 增加 盐析效应：CMC 降低 氢离子浓度 肥皂类SAA在低pH时会降低CMC(脂肪酸解离减少) 阴离子型SAA ：降低pH时会降低CMC(有助于形成胶束) 两性离子型SAA ：降低pH时会增加CMC(阳离子促进解离) 聚乙二醇型SAA ：降低pH时会增加CMC(增加聚乙二醇基的亲水性，促进醚键形成离子),3.影响临界胶束浓度的因素,醇 少量乙醇增加胶束稳定性，降低CMC 大量乙醇抑制胶束形成，CMC增大 温度 非离子型SAA ：温度上升，减少分子水合，降低CMC。 离子型SAA ：温度升高，热振动使胶束解离增加，分子缔合减少，CMC增加。,3
26、.影响临界胶束浓度的因素,CMC是表面活性剂表面活性的一种度量。,达到表面饱和吸附的浓度愈低；,使表面张力降到最低值所需浓度愈低；,也就是表面活性愈高。,在使用表面活性剂时，浓度一般比CMC稍大些，否则表面性能不能充分发挥。,形成胶束所需要的浓度愈低；,CMC愈小,4.表面活性剂的溶解度,Krafft point离子型表面活性剂的溶解度随温度变化的特点是在足够低的温度下，溶解度随温度升高而慢慢增大，当温度达到某一定值后，溶解度会突然增大。该温度称为Krafft 温度,也叫K.P点.,离子型表面活性剂的溶解度曲线及K.P点,利用K.P点判断SAA的亲水亲油性,烷基硫酸钠烃链长度与K.P点之间的关
27、系,在同系物中，烃链越长，K.P点越高，亲油性越好，亲水性越差，CMC值越小。K.P点越低， 亲油性越差，其亲水性越好。,阳离子型表面活性剂溶解度与温度关系， 1，2，3分别为:14-烷基三甲基溴化铵，16-烷基三甲基溴化铵，18-烷基三甲基溴化铵,昙点(Cloud point),非离子型表面活性剂溶液的溶解度随温度升高而下降，当温度升到一定值时，溶液出现浑浊，甚至分层，这种现象称为起浊或起昙，此时的温度称为浊点或昙点，即C.P值。,当温度上升时，分子热运动使氢键被削弱，升到一定温度，氢键断裂，水分子逐渐脱离后，表面活性剂从溶液中析出，使溶液突然变浑浊。温度降低到昙点以下，氢键又重新生成，溶液
28、变澄清。,聚氧乙烯型SAA,krafft点是离子型表面活性剂的特征值，亦是离子表面活性剂应用温度的下限，即只有高于krafft点，表面活性剂才能更大地发挥作用。 krafft点越高，溶解度越小。 昙点是非离子型表面活性剂的使用温度上限。昙点越高，溶解度越大。,4.亲水亲油平衡值（HLB）,SAA分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值（hydrophine-lipophile balance, HLB）。 HLB范围：040 HLB 值愈大，亲水性愈强； HLB 值愈小，亲油性愈强。 非离子SAA的HLB：020，完全由疏水碳氢基团组成的石蜡为0，完全由亲水性的氧乙烯组成
29、的聚氧乙烯为20，有碳氢链和氧乙烯链组成的SAA介于之间。,亲油性,亲水性,聚氧乙烯,石蜡,10,(1) 非离子型表面活性剂的HLB值具有加和性，混合后的HLB值可通过经验式求得：HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb) (2)官能团计算法：如果HLB值是由表面活性剂分子中各结构基团贡献的总和，则每个基团对HLB值的贡献可用HLB基团数表示，则：HLB=(亲水基团HLB)-(亲油基团HLB)+7,HLB值的计算,常用基团的HLB值 亲水基团 基团数 亲油基团 基团数 SO4Na 38.7 CH 0.475 SO3Na 11.0 CH2 0.475 COOK 21.1 CH3
30、0.475 COONa 19.1 =CH 0.476 N= 9.4 CH2CH2CH2O 0.15 酯（失水山梨醇环） 6.8 CHCH2O 0.15 酯（自由） 2.4 COOH 2.1 苯环 1.662 OH（自由） 1.9 CF2 0.870 O 1.3 CF3 0.870 OH （失水山梨醇环） 0.5 （CH2CH2O） 0.33 CH2CHO 0.15,CH3,CH3,鲸蜡醇(C16H33OH)的HLB计算：HLB=1.9-16 (0.475)+7=1.3,例1: 用聚山梨酯20(HLB=16.7 )和司盘80 (HLB=4.3)制备HLB为9.5的混合乳化剂100 g，问两者各应
31、用多少克? 例2: 乳化硅油所需HLB值为10.5，若选用55%的聚山梨酯60（HLB值为14.9）与45%另一待测表面活性剂混合取得最佳乳化效果，试计算该表面活性剂的HLB值？,HLBab =,HLBaWa + HLBbWb,Wa + Wb,1,3,6,9,12,15,18,亲水,亲油,大部分消泡剂,W/O型乳化剂,润湿剂、铺展剂,O/W型乳化剂,去污剂,增溶剂,表面活性剂的HLB值应用范围,HLB=38(6)可作为W/O型乳化剂 HLB=79可作为润湿剂 HLB=818可作为O/W型乳化剂 HLB=15以上可作为增溶剂,表面活性剂毒性大小： 一般是阳离子型阴离子型非离子型 非离子型表面活性
32、剂毒性：聚氧乙烯烷基醚芳基醚脂肪酸酯聚山梨酯类(吐温类)。 口服给药：阳离子型阴离子型非离子型/两性。 静脉给药的毒性口服， 其中仍非离子型毒性较低，泊洛沙姆Poloxamer188静脉注射毒性很低。 刺激性：各类表面活性剂以外用制剂的形式长期应用或高浓度使用时可能出现皮肤或粘膜损害(脱脂、过敏反应)。但仍以非离子型的对皮肤，粘膜的刺激性为最小。,5.表面活性剂的毒性,溶血作用：大量水分子穿过红细胞膜进入红细胞内，使其渗透性增强而被胀破。 溶血性：阴、阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且有溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较小。在亲水基为聚氧乙烯基非离子表面活性剂中，以吐温类的溶血
33、作用最小，吐温20吐温40吐温60吐温80。,溶血,四、表面活性剂的应用,增溶：指使难溶性活性成分的溶解度增加而溶于分散介质的过程。 增溶剂：用于增溶的表面活性剂，用非离子型表面活性剂作增溶剂的最适HLB值为15-18，如吐温、卖泽。 增溶质：被增溶的物质。 1g的SAA增溶药物达到饱和浓度时为最大增溶浓度(MAC，maximum additive concentration)。达到MAC后，继续加入药物：液体（乳浊液），固体（沉淀）。 增溶作用举例：甲酚在水中溶解度为2%，在肥皂溶液中可增加到50%。,1、增溶剂(solubilizers)与增溶,增溶的方式：a 内部溶解型(在胶束内的增溶)
34、；b 交错插入型(在表面活性剂分子间的增溶)；c 表面吸附型(在胶束表面的吸附增溶)；d 外壳溶解型(增溶于胶团的极性基层)。,长链醇、胺等极性有机分子，一般以非极性碳氢链插入胶团内部，而极性头处于表面活性剂极性基之间，并通过氢键或偶极子相互作用。,饱和脂肪烃、环烷烃及苯等不易极化的非极性有机化合物，被增容在胶束内部，完全处于非极性环境中。,既不溶于水也不溶于油的小分子极性有机化合物，如苯二甲酸二甲酯以及一些染料，吸附于胶团的外壳或部分进入表面活性剂极性基层而被增溶。,短链芳香烃类的苯、乙苯等较易极化的碳氢化合物，在聚氧乙烯基为亲水基的非离子表面活性剂胶团溶液中，增溶于胶团的聚氧乙烯外壳中。,
35、增溶机理：表面活性剂能够增溶，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束的结果。,增溶量： 4 2 1 3,栅栏层,栅栏层,2.影响增溶的因素,增溶剂的性质 同系物中，每增加一个碳原子，CMC近减半， CMC越小，缔合数越大，增溶量随之增加，MAC越高。 碳数相同时，含支链或不饱和键(苯、双键)多者，CMC增大。 增溶作用：非离子型SAA 阳离子型SAA 阴离子型SAA 增溶质的性质 同系物的脂肪烃和烷基芳烃，增溶量随碳链增加而降低 碳数相同时，增溶量：环状和不饱和化合物饱和化合物 增溶量：极性大的化合物（胶束表层） 极性小的化合物（胶束内部） 带支链的饱和化合物与相应的直链异构体增溶量大致相同。
36、,温度对增溶的影响表现在三方面：（1）影响胶束的形成（2）影响增溶质的溶解度（3）影响SAA的溶解度(Krafft点、昙点) 对离子型SAA，温度升高，溶质在胶束中的溶解度及SAA的溶解度增加(胶束结构变疏松)。 对非离子型SAA（聚氧乙烯型） 非极性增溶质，温度升高，促进胶束形成，增溶量提高 极性增溶质，温度升高，胶束外壳变紧密，增溶量下降,温度对增溶的影响,3.表面活性剂的复配,表面活性剂相互间或与其它化合物的配合使用称为复配。 作用：协同作用、增效作用可提高增溶能力并减少SAA的用量（如增溶应用中）。（1）中性无机盐（2）有机添加剂（3）水溶性高分子（4）SAA混合体系:阳/阴/非离子/
37、两性,在离子SAA溶液中加入可溶性中性盐，相反离子结合率越高和浓度越高SAA间排斥力减小，CMC降低越显著使胶束数量增加胶束总体积增加烃类增溶质的增溶量增加。 如果无机盐使胶束栅栏层分子间电斥力减小分子排列紧密极性增溶质的有效增溶空间减小极性物质的增溶量降低。,（1）与中性无机盐配伍,溶液中存在多量Ca2+、Mg2+等多价反离子时，可降低阴离子SAA的溶解度产生盐析现象。 一般无机盐对非离子SAA的影响较小，在高浓度（0.1mol/L）时可破坏SAA聚氧乙烯等亲水基与水分子的结合，使浊点降低。 不溶性无机盐（BaSO4）能吸附阴离子SAA使溶液中浓度下降；皂土、白陶土、滑石粉等具负电荷固体可与
38、阳离子SAA生成不溶性复合物。,脂肪醇与SAA形成混合胶束烃核体积增大CH化合物的增溶量增大。 C12的脂肪醇增溶较好，多元醇（果糖、木糖、山梨醇等）有类似效果。 C1C6短链醇不能形成混合胶束，还可能破坏胶束的形成。 极性有机物（尿素、N-甲基乙酰胺、乙二醇等）能升高CMC（竞争结合水），也是SAA的助溶剂，均影响胶束形成。,（2）有机添加剂,水溶性高分子（明胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮等）能吸附SAA游离分子减少CMC升高。 阳离子SAA与含羧基（羧甲基纤维素、阿拉伯胶、果胶酸、海藻酸）、磷酸根（RNA、DNA）可生成不溶性复合物。 高分子溶液中一旦有胶束形成，其增溶十分显著（两者疏水链
39、结合使烃核增大或电效应）。,（3）水溶性高分子,同系物混合体系 非离子SAA与离子SAA混合体系 阳离子SAA与阴离子SAA混合体系,（4）表面活性剂混合体系,同系物混合体系,二个同系物等量混合体系的表面活性介于各自表面活性之间，趋于活性较高的组分（CH链更长者），对CMC小的组分影响更大。 混合体系的CMC与各组分摩尔分数不呈线性关系，也不等于加和平均值。,非离子离子混合体系,易形成混合胶束，CMC介于二者之间或低于二者。 阴离子SAA聚氧乙烯型非离子SAA体系：离子表面活性剂分子间电斥力减弱，非离子表面活性剂通过极化作用对离子表面活性剂实现电吸引，增强分子间作用力，增强胶束形成能力，更容易
40、形成混合胶束。 聚氧乙烯数增加协同作用更强；加入电解质则减弱。 疏水基相同的聚氧乙烯型非离子SAA与阴离子SAA的协同作用强于非离子SAA与阳离子的协同作用。,阳离子阴离子混合体系,带有相反电荷的强烈吸引与疏水基之间的相互吸引，使离子SAA更容易缔合形成胶束，可形成具有很高表面活性的分子复合物，对润湿、增溶、起泡、杀菌等有增效作用。 两种离子SAA的CH链相近或越长，增溶作用越强。 混合比例、混合方法很重要。不恰当可产生沉淀。,促进液体在固体表面铺展或渗透的作用叫润湿作用，能起润湿作用的表面活性剂叫润湿剂(wetters) 。润湿剂最适HLB值通常为79，并应有适宜的溶解度，方可起润湿作用。非
41、离子型SAA有较好的润湿效果，且碳氢链较长对固体药物吸附作用更强，阳离子型SAA润湿效果较差。润湿机制：交换吸附、离子对吸附、氢键形成吸附、电子极化吸附、范德华力吸附和疏水吸附。应用：润湿剂增加颗粒流动性，有利于片剂生产，润湿剂也促进水分子进入片芯，使崩解剂易于吸水，加快崩解。硫磺洗剂中硫磺不溶于水，难以润湿分散，加入表面活性剂降低固-液界面的接触角，提高润湿性。,4.润湿,定义：两个互不相溶的液相，一相以液滴的形式分散在另一相中的液体之中形成的粗分散系统称为乳状液。这种形成乳状液的过程称为乳化。 乳状液中以液珠形式存在的相称为分散相（或称内相、不连续相）。另一相是连续的，称为分散介质（或称外
42、相、连续相）。有一相是水或水溶液，另一相是与水不相混溶的有机相，称为油相，分为水/油型(W/O)和油/水型(O/W)乳化。特征：热力学不稳定体系（聚集）和动力学不稳定体系（沉降或漂浮）。乳化剂(emulsifiers)： 表面活性剂是采用乳化剂，其HLB值决定乳液的类型。HLB=38，可作为W/O型乳化剂； HLB=816，可作为O/W型乳化剂。,5.乳化,表面活性剂分子能在油-水界面上定向排列，降低界面张力，并在分散相液滴的周围形成一层保护膜，防止乳滴的合并，使乳剂稳定，此时表面活性剂起乳化剂的作用。其它作用：产生静电与位阻排斥效应、界面张力梯度、提高界面黏度、形成液晶相、刚性膜、自稠化效应
43、。离子型表面活性剂毒性较大，一般作为外用制剂的乳化剂，如软膏剂。两性表面活性剂如磷脂、食物蛋白（乳球蛋白、乳白蛋白）、西黄蓍胶可用于口服制剂。非离子型表面活性剂不仅用于外用、内服制剂，有些还用作静脉注射的乳化剂，如泊洛沙姆。,5.乳化,混悬剂是药物颗粒分散于水性介质的非均相体系，药物颗粒会很快聚集与沉降。助悬剂作用：在疏水药物颗粒表面形成水化膜并荷电，降低液-固的表面张力，提高颗粒间的排斥力，从而提高颗粒的润湿性与分散性，减少沉降。高分子表面活性剂的加入可以进一步提高分散介质的黏度，延缓药物颗粒的沉降。,6.助悬与分散作用,“泡沫”是气体分散于液体中的分散体系。泡沫形成，气-液界面的面积快速增
44、加，界面吸附表面活性剂并形成吸附膜实现泡沫稳定性，能产生泡沫与稳定泡沫存在的表面活性剂称为起泡剂(foaming agents)和稳泡剂。泡沫是一种热力学不稳定体系，破泡后体系总表面积减少，能量降低，这是一种自发过程，泡沫最终还是要破坏的。表面张力低易于产生泡沫，但不能保持泡沫有较好的稳定性。稳泡机制：降低气-液界面张力、形成高强度界面膜、增加表面黏度与电荷、产生表面张力梯度修复液膜。阴离子SAA的起泡能力强于非离子SAA，助表面活性剂如醇与醇酰胺等具有较好稳泡能力。,7.起泡和消泡作用,消泡剂: 在泡沫中加入一些HLB值为13的亲油性较强的表面活性剂，可使泡沫破灭。消泡机制: 吸附于气-液界
45、面并取代原有的起泡剂，通过减弱或摧毁Gibbs-Marangoni效应使液膜破裂。Gibbs-Marangoni效应：即当有表面活性剂存在时，液膜具有自动修复功能 当液膜变薄时，存在两种机制使其修复，一种是由于液膜的面积增大造成表面张力上升，由此形成的表面张力梯度使液膜有收缩趋势，即Gibbs弹性收缩； 另一种是在表面张力梯度的引发下，膜表面吸附的分子由低表面张力区域向高表面张力区域迁移，即Marangoni效应。,7.起泡和消泡作用,8.去污剂,去污过程： 吸附到固体表面解离污垢污垢被乳化、分散以及增溶固体表面被活性剂分子占领。 去污剂：最适HLB值一般在1316，非离子表面活性剂去污能力强
46、于阴离子表面活性剂。,表面活性剂吸附到固体基底与污垢表面，憎水基团朝向织物表面和吸附在污垢上，从而降低污垢与固体表面的黏附作用，使污垢逐步脱离表面。,在外力如水流或机械力作用下，使污垢从固体表面分离并被乳化、分散以及增溶的过程，洁净表面被活性剂分子占领。,9. 消毒剂和杀菌剂,消毒剂和杀菌剂：含有长碳链的季铵盐类阳离子表面活性剂对生物膜具有强烈的溶解作用，可以完全溶解包括细菌细胞在内的各种细胞膜，这类表面活性剂可作为消毒剂和杀菌剂。 大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用。 应用：苯扎氯铵(洁尔灭)，苯扎溴铵(新洁尔灭),你想过为什么用肥皂水
47、能吹出泡泡来呢？你用于纯水吹能吹出来吗？盐水或是糖水可以吹出来吗？ 肥皂能让水的表面张力变小到纯水的1/3，并且帮助泡泡的薄膜保持稳定。 不能用纯水吹出泡泡，就是因为水的表面张力太大。 盐水或是糖水也不能吹出泡泡，因为它们是相溶的，没有了表面现象！,本章作业,1、名词解释：表面活性剂、HLB值、 Krafft点、昙点、临界胶束浓度CMC、增溶。 2、表面活性剂分子结构有何特点？分哪几类并举例？ 3、表面活性剂在药剂中有哪些应用？并给出其适宜HLB值。,例1: 用聚山梨酯20(HLB=16.7 )和司盘80 (HLB=4.3)制备HLB为9.5的混合乳化剂100 g，问两者各应用多少克? 例2: 乳化硅油所需HLB值为10.5，若选用55%的聚山梨酯60（HLB值为14.9）与45%另一待测表面活性剂混合取得最佳乳化效果，试计算该表面活性剂的HLB值？,HLBab =,HLBaWa + HLBbWb,Wa + Wb,
