1、第十五章 碳负离子 缩合反应,exit,第一节 氢碳酸的概念和氢的酸性,烃(CH4, R-H)可以看作是一种氢碳酸，类似于NH3, H2O, HX。,按电离出H+的能力的大小，他们 酸性强弱顺序应该是：CH4 NH3 H2O HX,Ka 或 pKa,强无机酸 羧酸 碳酸 酚 水 醇 炔 pKa 45 6.35 10 15.7 18 25,有关化合物的pKa：,CH3CH3 CH2=CH2 NH3 CHCH C2H5OH H2O pKa 50 40 34-35 25 16 15.7,pka 15.1 10 9.62 8.3,吡咯的酸性，（其酸性介与乙醇和苯酚之间）,pka=16,环戊二烯的酸性,
2、(C6H5)3CH的pKa: 31.5,LDA(CH3)2CH2NH)的pKa: 40,一、 -H的酸性,R-CH2-Y,R-CH-Y + H+,-H以正离子离解下来的能力称为-H的活性或-H的酸性。,影响-H活性的因素： Y的吸电子能力。 -H 周围的空间环境。 负碳离子的稳定性。,判断-H活性的方法： pKa值 同位素交换的速率,化合物 pKa 29 25 16 10.2,常见基团的吸电子能力的相对强弱：,1. 吸电子基的影响：,2. 共轭效应对碳负离子负电荷的稳定作用：,pka=16,CH3CH=CH2 pka=35,的酸性比,强。,3. -H 周围的空间环境：,但是，下面的负电荷就不能
3、被共轭,羰基的-H是十分活泼的。,二、羰基-H的活性分析,不同羰基结构的-H的活性的差异：,pKa 10.2 16 17,pKa 20 25 30,有机反应中可以碳负离子形式参与反应的常见有机化合物：1. 醛、酮、羧酸衍生物(酸酐和酯更多)、硝基烷等的碳2. 金属有机试剂中的负电性的烃基碳3. 活泼亚甲基化合物,负电性碳的反应性质：1. 碱性： 结合H+，形成CH键,2. 亲核性：和正电性的碳结合(向正电性的C进攻)，发生亲核反应,RMgX + HOH RH + HOMgX,RLi + H2O RH + LiOH,亲核取代：亲核加成: 羟醛缩合反应,RMgX + RX,R-R + MgX2,酸
4、或碱,1. 由键能数据可以判断，破坏酮式需要更多的能量。+ = 791kJ / mol; + = 728kJ / mol,第二节 酮式、烯醇式的互变异构,LDA,CH3OCH2CH2OCH3,(CH3)3SiCl,-LiCl,蒸馏分离,纯净,99% 1%,2. 实验证明：酮式、烯醇式都是存在的。,3 在一般情况下，烯醇式在平衡体系中的含量是比较少的，但随着-H活性 的增强，烯醇式也可能成为平衡体系中的主要存在形式。,1.5 10-4 7.7 10-3 2.0 10-2,7.3 76.5 最多,烯醇式含量,的烯醇式含量高的原因：,下列重氢交换关系的解释：,1. 通过碳负离子直接和重氢交换,2.
5、通过烯醇负离子和重氢交换,缩合反应,1. 缩合反应的概念 2. 羟醛缩合 3. 曼尼希反应氨甲基化反应复习、麦克尔加成反应 4. 鲁宾逊(Robinson)增环反应 5. 酯缩合反应 6. 碳负离子的烃基化和酰基化 7. 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有机合成上的应用 8. 浦尔金(Perkin)反应 9. 脑文格反应 10.达参反应 11.安息香缩合反应,分子间或分子内不相连接的两个碳原子连接起来形成新的碳碳键，成为新的化合物，同时往往有比较简单的无机或有机小分子化合物生成。这样的反应统称为缩合反应。,第三节 缩合反应的概念,第四节 羟醛缩合,有-H的醛或酮在酸或碱的作用下，缩合生成-羟基醛或
6、-羟基酮的反应称为羟醛缩合。,一、 什么是羟醛缩合反应,Ba(OH)2,-H2O,酸碱皆可催化该缩合反应常用的碱催化剂：NaOH、KOH、Ba(OH)2NaCO3、NaOC2H5、 (t-BuO)3Al 常用的酸催化剂：磺酸、硫酸、路易斯酸,碱催化下的反应机理,CH3CH=O,-CH2CH=O,-B：,CH3CH=O,-H2O,CH3CH=CHCHO,催化剂用量应在0.5mol以上。,H2O,烯醇化,亲核加成,：,二、反应机理,-H+,-H2O,酸催化下的反应机理,烯醇化,亲核加成,H+,-H+,共轭不饱和醛酮,反应特性：,(1) 烯醇负离子是一个两位负离子，在羟醛缩合反应中，主要是烯醇负离子
7、的C-端去进攻。 (2) 在酸性及强碱性条件下易失水，一般的碱性条件，加热时失水。所以，如要制备-羟基醛、 -羟基酮，通常采用弱碱性催化剂，温度较低的反应条件。,*1 自身缩合分子间缩合，分子内缩合 *2 交叉缩合甲醛的羟甲基化反应克莱森-斯密特反应 *3 定向羟醛缩合,三、羟醛缩合反应的分类,1. 自身缩合-分子间缩合和分子内缩合,CH3CH2CH2CHO + CH2CHO,CH3CH2CH2CH CHCHO,CH2CH3,-OH,CH2CH3,HO,CH3CH2CH2CH=CCHO,CH2CH3,分子间缩合,酮的自身缩合,Ba(OH)2,-H2O,H+,Soxhlex 提取器,I2,分子内
8、羟醛缩合：,2. 交叉羟醛缩合反应,两种不同的醛、酮之间发生的羟醛缩合反应称为交叉的羟醛缩合反应。,有两种情况 （1）一种醛或酮有-H，另一种醛或酮无-H。 （2）两种醛酮都有-H。（在定向羟醛缩 合反应中讨论。）,(1) 甲醛的羟甲基化反应,CH2O + H-CH2CHO,HOCH2-CH2CHO,(HOCH2)3CCHO,(HOCH2)4C + HCOOH,-OH,-OH,2CH2O,康尼查罗反应,-OH,CH2O,浓-OH,+ CH2O（过量）,(2) 其他无-H的醛,(3) 无-H的醛和其他活泼含-H化合物的缩合,(4) 克莱森-斯密特反应,一种无-H的芳香醛和一种有-H的脂肪醛或酮
9、，在NaOH和乙醇的混合体系内，进行混合的缩合反应，得到产率很高的、-不饱和醛酮，这一反应称为克莱森-斯密特反应。,H2O-C2H5OH,NaOH,88 % -93%,E 构型为主,(5) 羟醛缩合的取向,解决两个问题： 不对称酮发生羟醛缩合反应时，提供哪一側的-H参与反应？两个反应物都有-H时，到底哪个出-H，哪个出羰基？LDA的应用,不对称酮发生羟醛缩合反应时，提供哪一側的-H参与反应？,LDA: LiNCH(CH3)22 二异丙胺的锂盐, 制备：（i-C3H7)2NH + n-BuLi (i-C3H7)2NLi + C4H10,碱 共轭酸 pKa,(CH3)2CH2NLi,(CH3)2C
10、H2NH,40,20,(1) LDA在定向羟醛缩合中的应用,3. 交叉羟醛缩合的定向缩合, 制烯醇盐: 总是中和取代最少的碳上的H,+ LDA,THF, -78oC,CH3CHO +,LDA Et2O,醛不能直接制成烯醇锂盐，因为醛羰基太活泼，制成的锂盐会与它反应。所以，在制锂盐时，必须先加以保护。,制备 Ph2C=CHCHO,LDA Et2O,-70-25oC,Ph2C=CHCHO,H2O,-H2O,78 % -85%,CH3CHO +,+ LDA,THF-78oC,CH3CHO,H2O,H2O,制备,(2) 烯醇硅醚在定向缩合中的应用,第五节 曼尼希反应氨甲基化反应,具有活泼氢的化合物、甲
11、醛、胺同时缩合，活泼氢被氨甲基或取代氨甲基取代的反应，称为曼尼期 (Mannich, C.)反应，生成的产物称为曼氏碱。,曼氏碱,一、定义,1. 具有-H的醛、酮、酸、酯、硝基化合物、腈、末端炔烃、含有活泼氢的芳香环系化合物。,2. 二级胺(用一级胺可同时进行两个-H位置的缩合)。,使用原料的范围,二、氨甲基化反应实例,1. 用来制备-氨基酮,不对称酮反应时，亚甲基比甲基优先反应。,2. 在芳、杂环上引入氨甲基,3 制备杂环化合物,托品酮,4. 制,-不饱和酮、,-不饱和酯,H2C=N+(CH3)2 I-,LDA,CH3I,NaHCO3,实 例,复习、麦克尔加成反应,一个能提供亲核碳负离子的化
12、合物(给体) 与一个能提供亲电共轭体系的化合物，如,-不饱和醛、酮、酯、腈、硝基化合物等(受体) ，在碱性催化剂作用下，发生亲核1,4-共轭加成反应，此类反应称为麦克尔加成(Michael, A.)反应。(反应产物为1,5-二官能团化合物，尤以1,5-二羰基化合物为多)。,一、定义,常用碱性催化剂：,常见的给体：,(1) 不对称酮进行麦克尔加成时，反应总是在多取代的 -C上发生。,3. 麦克尔加成反应的规律,(2) 若受体的共轭体系进一步扩大，也可以制备1,7-官能团化合物。,1,6-加成产物 (72 %),环己酮及其衍生物在碱(如氨基钠、醇钠等)存在下，与曼尼期碱的季铵盐反应产生二并六元环的
13、产物，该反应称为鲁宾逊(Robinson, R.)增环反应.,第六节 鲁宾逊(Robinson)增环反应,一、定义,鲁宾逊增环反应实际上是分三步完成的：,eg 1. 选用合适的原料合成,二 应用实例,合 成,一、克莱森缩合反应,定义：具有-活泼氢的酯，在碱的作用下,两分子酯相互作用，生成-羰基酯,同时失去一分子醇的反应。,第七节 酯缩合反应,常用催化剂：NaOC2H5, NaH, Ph3C-Na+, LDA,2. 反应机理,在强碱作用下的酯缩合反应,只有一个-H，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。,二、混合酯缩合,1. 甲酸酯,醛基,2. 草酸酯,*1. 一个酯羰基的诱导效应，增加了另一个酯
14、羰基的活性，反应顺利，产率好。 *2. 羰基活性好，所以催化剂的碱性不用太强。 *3. 在合成上用来制备 丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。-羰基酸。,-羰基酸,丙二酸酯,*1. 羰基活性差，选用强一些碱作催化剂。 *2. 在合成上用来制备丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。,3. 碳酸酯,*1. 羰基活性差，选用强碱作催化剂。 *2. 在合成上，主要用于在-C上引入苯甲酰基。,4. 苯甲酸酯,实 例 剖 析,eg 1. 选用合适原料制备,HCOOEt + C6H5CH2COOEt,EtONa,70%,eg 2. 选用合适的原料制备,合成二,合成一,EtOOC-COOEt + C6H5CH2COOEt,Et
15、ONa,-CO,175oC,+ C6H5CH2COOEt,EtONa,eg 3. 选用合适的原料合成,逆合成剖析：,合成：,三、分子内酯缩合 狄克曼(Dieckmann)酯缩合反应,二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。,例 1,常用催化剂：NaOC2H5, NaH, Ph3C-Na+, LDA,例 2,例 3,四、酮酯缩合常用催化剂：NaOC2H5, NaH, Ph3C-Na+, LDA,从理论上分析，有可能生成四种化合物。,所以，酮酯缩合常常是用一个无-H的酯和一个有-H的酮进行缩合,EtO-,
16、H2O,-CO,EtO-,H2O,NaH,H2O,NaH,H2O,发生分子内酮酯缩合时, 总是倾向于形成五元环、六元环。,(见PPT110),例. 选用合适的原料合成,酯缩合法：,C6H5COOC2H5 + CH3COOC2H5,1. NaH,2. H+,酮酯缩合法：,-CO,NaH,1. NaH,2. H+,第八节 碳负离子的烃基化和酰基化,一、酯的-碳的烃基化和酰基化反应,1. 酯的酰基化,酯在强碱作用下，可与酰氯或酸酐进行反应，而在-C上引入酰基，这称为酯的酰基化反应。,常用强碱：Ph3C-Na+, LDA 反应溶剂：非质子溶剂,酯在强碱作用下，与卤代烷发生反应，在-C上引入烷基，这称为
17、烷基化反应。,2. 酯的烷基化反应,RX应该是1饱和卤代烃,二、酮的-碳的烃基化和酰基化反应,A. 只有一种-H的酮的烃基化和酰基化反应,*1. 为了在反应中抑制羟酮缩合反应，使用足够强的碱（如NaNH2、Ph3CNa、NaH）将反应物迅速地全部变为碳负离子 *2. 反应要在非质子溶剂中进行。,B. 不对称酮的烃基化和酰基化反应,(1) 烯醇硅醚的应用：在取代较多的碳上反应,(2) LDA的应用：在取代较少的碳上反应,C. 酮通过烯胺的烃基化和酰基化在取代较少的-碳上反应,含有下边结构的化合物称为烯胺，N上有氢的 烯胺是不稳定的， N上没氢的烯胺是稳定的。,1. 烯胺结构：,稳定的烯胺是含-H
18、的酮与二级胺在酸催化下反应来制备的。,2. 烯胺制备：,常用的二级胺及其活性：,（2）能形成共轭体系时，双键在共轭处形成。,（1）不对称酮形成烯胺时，双键总是在取代基较少的-碳上形成(与LDA作用的效果相同)。,3. 烯胺的反应,烯胺具有双位反应性能烃基化反应既可以在氮上发生也可以在碳上发生。但是，碳的亲核性强于氮的亲核性,（1） 烯胺的烃基化反应,使用活泼卤代烷如碘甲烷、烯丙型卤化物、苯甲型卤代物、磺酸酯或-卤代酸酯等主要发生碳烃基化产物。,酰基化反应发生在碳上,一般不发生在氮上,(2) 烯胺的酰基化反应,(3) 与,-不饱和酸、酯、腈等发生麦克尔反应,+,H+,CH2=CH-COOCH3,
19、H3O+,二氧六环,CH2=CH-COOCH3,二氧六环,H3O+,三、醛的烃基化反应,但如能在反应前将醛基予以保护，则烷基化反应还是可以发生的。,醛在碱性条件下，易发生羟醛缩合反应，所以很难使它通过负碳离子直接发生烷基化、酰基化反应。,RR”CHCH=NR,RCH2CHO,RCH2CH=NR,RCHCH=NR,RR”CHCHO,H+,RNH2,C2H5MgX,or LDA,R”X,四、二羰基化合物的烃基化、酰基化反应,1. -二羰基化合物的酸性及判别,化合物 pKa 烯醇式含量 CH3COCH3 20 1.510-4(痕量) H2O 16 ROH 15 EtO2CCH2CO2Et 13.3
20、7.710-3 NCCH2CO2Et 9 2.510-1 CH3COCH2CO2Et 10.3 7.3(纯液态)，气态46.1%, 水0.4% CH3COCH2COCH3 9 76.5 C6H5COCH2COCH3 99 100,*表中的烯醇式含量均在纯净液态（无溶剂）下测定。,乙酰乙酸乙酯：,丙二酸二乙酯：,酮式（92.5%） 41oC/2.66bar mp -39oC,烯醇式（7.5%） 32oC/2.66bar,在极强碱的作用下，可以形成很不稳定的双负离子,2. 乙酰乙酸乙酯的-碳的烷基化、酰基化,C2H5ONa,-C2H5OH,Na+,CH3I,烃基化：,碱可用乙醇钠，也可用NaH,
21、NaNH2, Ph3C-Na+等,CH3COOC2H5,NaH,-H2,Na+,CH3COCl,酰基化：,酰基化反应的碱试剂不用乙醇钠，而用NaH, NaNH2, Ph3C-Na+等,丙二酸二乙酯,丙二酸二乙酯也能发生同样的烃基化和酰基化反应,3.乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯还能发生麦克尔反应,第九节 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有机合成上的应用,一、乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯的制备：P694,二、乙酰乙酸乙酯的酮式分解和酸式分解,1. 酮式分解得甲基酮结构化合物,2. 酸式分解得取代乙酸结构化合物,三、丙二酸二乙酯的分解方式,四、乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在合成中的应用,例1. 合成,例2.
22、合成,例3. 合成,例4. 合成,合成举例：,1.,O,(见PPT75),160oC,O,2. 选用合适的原料合成,剖析：添加适当基团,合 成,3. 选用合适的原料合成,剖 析,CH2=CH-COOC2H5,合成,C2H5ONa,C2H5ONa,HOCH2CH2OH,HCl(g),C2H5ONa,H+ H2O,OH-,C2H5OHH+,H3O+,HO-,4. 选用合适的原料合成,+,剖 析,+,ClCH2Ph,+,第十节 浦尔金(Perkin)反应,一、定义：在碱性催化剂的作用下，芳香醛与酸酐反应生成-芳基-,-不饱和酸的反应为浦尔金(Perkin, W.)反应.(也有的译成“柏琴反应”),(
23、反式),苯基丙烯酸(肉桂酸),呋喃丙烯酸,反应特性：,1. 反应原料：芳香醛 + 脂肪酸酐碱性试剂：对应的脂肪酸的钠盐或钾盐反应温度：1502002. 产物双键构型：芳基和羧基呈反式,在弱碱的催化作用下，醛、酮与含有活泼亚甲基的化合物发生的失水缩合反应为脑文格反应。,第十一节 脑文格反应 (Knoevenagel),一、定义：,二、反应机理,反应特性：,1. 反应原料：脂肪醛或活泼的芳香醛(芳环上有强吸电子基) + 活泼亚甲基化合物碱性试剂：胺(吡啶、六氢吡啶、四氢吡咯等)2. 该反应和浦耳金反应在反应原料上可互相补充。,三、脑文格反应的实例,制备各种类型的,-不饱和化合物.,第十二节 达参反应,一 定义：,-环氧酸酯,*CH2 生成醛 CHR 生成酮,醛、酮与-卤代酸酯在强碱(RONa, NaNH2, (CH3)3COK)催化作用下互相作用，生成,-环氧酸酯的反应称为达参(Darzen, G.)反应.,二、应用：,第十三节 安息香缩合反应,俗称安息香(Benzoin),一、定义：,芳香醛在氰化钾的作用下，发生双分子缩合，生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应.,总的结果，相当于一个分子中的醛基的CH键向另一个醛羰基的加成,受体,给体,受体(给体),给体(受体),二、反应,2,
