1、第二章,缩合反应,2.1.1羟醛缩合反应,在催化剂作用下，醛或酮的碳原子加到另一个醛、酮羰基碳原子上的反应称谓羟醛缩合(或称醇醛缩合Aldol Condensation)反应。羟醛缩合首先生成-羟基羰基化合物，如果该-羟基羰基化合物还含有-H，可以进一步脱水形成，-不饱和羰基化合物。,在碱(如KOH、R0Na、叔丁醇铝等)催化下进行的羟醛缩合反应：,1.在酸、碱催化下的羟醛缩合反应,2.1醛、酮与含碳亲核试剂的加成,反应机理：,酸催化下的羟醛缩合反应机理为：,2. 醛的自身缩合，例如：,3.酮的缩合。例如：,思考题 以乙醛为原料合成1，3-丁二醇。,思考题,甲醛不含H原子，与其它含 H的醛或酮
2、缩合，可得到较高收卒的缩合产物。例如：,芳醛与脂肪族醛、酮的缩合反应。例如：,4.不同的醛、酮之间的缩合：,苯甲醛与含H的不对称酮间的Claisen-Schmidt反应，其产物依催化剂的不同而异。碱催化时，在酮的取代较少的-C上进行缩合；酸催化时在取代较多的-C进行缩合。例如：,在Claisen-Schmidt反应中，产物通常为反式构型。例如：,在有机合成上，羟醛缩合用于增长碳链，合成, 不饱和羰基化合物和醇。例如：,季戊四醇,思考题,1.用C4以下的化合物合成,2.合成下列化合物,3.以乙醛为原料合成,醛或酮与含有活泼亚甲基的化合物发生的缩合反应称为Knoevenagel反应。可用ZCH2Z
3、表示活泼亚甲基化合物，其中Z和Z为吸电子基团，如：CHO，COR，COOH，COOR，CN，NO2，SO2OR等。在两个吸电子基的影响下，使活泼亚甲基上的氢原子具有较强的酸性，可以在较缓和的条件下与醛酮发生缩合反应，生成，不饱和化合物。例如：,2.1.2 Knoevenagel反应,胺类化合物是常用的催化剂。伯、仲、叔胺，吡啶甚至铵盐都可以采用。如果用丙二酸作为亲核试剂，则脱羧反应和消去反应几乎是同时进行。,若苯环上连有吸电子基(如P-NO2、m-NO2、P-CN、m-Br等)的取代苯甲醛，在吡啶催化下，与甲基丙二酸缩合，可生成-甲基-羟基苯丙酸化合物；而未取代的苯甲醛或苯环上有推电子基的苯甲
4、醛，在吡啶作用下，与甲基丙二酸不发生缩合。,但取代或未取的苯甲醛在六氢吡啶催化下与甲基丙二酸缩合，可得到-甲基肉桂酸类的失水产物。,-羟基酮与乙酰乙酸乙酯反应生成的化合物可以进一步缩合得到二氢吡喃酮。,六氢吡啶,水杨醛与乙酰乙酸乙酯反应生成香豆素的衍生物。,思考题,1.以苯和必要的有机物为原料合成,2.用C3以下的有机物合成,3.用苯和C3以下的有机物合成,芳香醛与酸酐在同酸酐相应的羧酸钠盐(或钾盐)的存在下的缩合反应称为Perkin反应。反应式如下：,2.1.3Perkin反应,用碳酸钾、三乙胺、吡啶等代替乙酸钠时，苯甲醛与乙酸酐照样能发生Perkin反应；但在同样的碱性催化条件下，苯甲醛与
5、酸钠不反应，证明确实是酸酐与芳醛发生作用。反应机理为：,在Perkin反应中，芳醛的芳基可以是苯基、萘基、蒽基、杂环基等，如果芳环上连有吸电子基，增加了芳醛羰基的活性，使反应速率加快，产率也随之提高。芳环上连有推电子基则刚好相反。例如：,55%60%,33%,65%70%,苯丙酸可能由于苯基的屏蔽，难以发生Perkin反应，而苯乙酸则容易发生。,，-不饱和酸与苯甲醛发生反应时，双键发生位移，缩合仍 在位进行，这一点与不饱和醛参加羟醛缩合是不同的。例如：,74%79%,思考 题,1.以苯和C2以下的有机物为原料合成,2.以苯甲醛和C2以下的有机物为原料合成,在氰负离子催化下，某些芳香醛两个分子间
6、发生缩合得到-羟基酮的反应，称为安息香缩合(Benzoin Condensation)。例如：,2.1.4 安息香缩合反应,反应历程,当芳环上连有排斥电子的基团（如二甲氨基）时，由于增加了羰基上的电子云密度，使羰基活性降低，难以发生安息香缩合。而芳环上连有吸引电子基团(如硝基)，虽然能增加羰基的活性,和利于CN的加成,但加成后的碳负离子却由于硝基的吸电子作用变得较稳定，不易和另一分子芳醛发生亲核加成，也会使安息香缩合不容易发生。维生素B1(thiamine)可以代替剧毒的NaCN与KCN而作为安息香缩合的催化剂。,思考题,1.以苯为原料合成 其它试剂任选,2.从甲苯合成,2.1.5 Darze
7、ns缩合反应,反应历程,醛、酮在强碱作用下和-卤代酸酯缩合生成，-环氧酸酯的反应叫做Darzens缩合反应。其反应如下：,得到的Darzens缩合反应产物经进一步反应可以生成 醛或酮，例如：,除了-卤代酸酯外，Darzens反应还可以采用-卤代腈、 -卤代磺酸酯及硫羟酸的酯。例如：,（BETAC=六化苄基三乙基铵）,Darzens反应的一个重要应用就是把产物环氧酸酯皂化后 即生成环氧酸，再脱羧即可得到羰基化合物。,在维生素A的合成中第一步，就采用一这一反应，由-紫 罗兰酮得到不饱和醛。,思考题,1.以苯和C2以下的有机物为原料合成,2.从2-丁酮合成,3.以环已酮和合适的羧酸酯为原料合成,4.
8、以苯和合适的羧酸酯为原料合成,酮或醛与丁二酸酯在强碱性催化剂作用下的缩合反应谓 Stobbe缩合。本缩合反应的反应物酮比醛应用得更多些 ， 常用的催化剂为t-C4H9OK、RONa、NaOH等。,2.1.6 Stobbe缩合,反应历程,在强酸中加热水解可发生脱羧反应，得到较原 来酮、醛增加三个碳原子的不饱和羧酸：,若以芳醛(或芳酮)为原料，则生成的不饱和羧酸经催化还原后，再经分子内的FriedelCrafts反应可合成环己酮的稠环衍生物。,思考题,1.以苯和C4以下的有机物为原料合成,2.用C4以下的有机物为原料合成CH3CH=CHCH2COOH,3.以苯和C4以下的有机物为原料合成,羧酸及其
9、衍生物的亲核加成反应与醛酮的反应有相似的地方，即亲核试剂进攻碳氧双键中的碳原子，发生亲核加成。,2.2 羧酸及其衍生物的亲核加成,酯交换反应即酯中的OR被另一个醇的OR”置换的醇解，反应在酸性或碱性催化剂存在下进行。,2.2.1 酯交换反应,在酯交换反应中，到底向哪个方向进行时?主要取决于烷氧基离去倾向的大小。在四面体中间体中， 碱性愈弱的基团优先离去。,反应历程,酯的醇解也可以发生在分子内,对硝基苯氧基比乙氧基的碱性弱，前者离去倾向大，故使反应有利于向右进行,在实际制备中也常利用生成沸点低的醇及时蒸出，以合成沸点较高的酯,1.以甲苯为原料合成 （提示如下）。,2.以对二甲苯为原料合成对苯二甲
10、酸二乙二醇酯（提示如下）,思考题,3.以苯和C4以下的有机物为原料合成,4.以苯和C3以下的有机物为原料合成,酯缩合反应有三种：酯的-碳进攻醛、酮羰基生成-羟基酸酯，此反应也可属于醇醛缩合类型的反应，但所用的碱比一般醇醛缩合要强，而且要求醛、酮尽可能不含-H 。(醛、酮的-H比酯中-H活性大)。 酯与酯之间的缩合，产物为-酮酸酯，如下面讨论的克莱森(Claisen)酯缩合与狄克曼(Dieckmann)缩合。酮的-碳进攻酯的羰基，生成-二酮类化合物。 以上三种反应也都可称为Claisen缩合。,2.2.2 酯缩合反应,1.醛、酮与酯的缩合反应,思考题,1.以C3以下的有机物为原料合成乙酰乙酸乙酯
11、,2.以C3以下的有机物为原料合成,3.以C3以下的有机物为原料合成,4.以苯和C4以下的有机物为原料合成,2.酯与酯的缩合反应,克莱森(Claisen)缩合就是在碱催化下酯的一种自身缩合，也可认为是酯的酰基化。乙酸乙酯在醇钠作用下发生缩合生成乙酰乙酸乙酯最简单的酯缩合。Claisen酯缩合反应历程为：,(1)克莱森(Claisen)缩合,第一步酯与烷氧负离子作用生成碳负离子是很困难的，平衡偏向于逆反应(即恢复原来的酯)，由于第三步生成的酮酸酯是比醇更强的酸，酮酸酯能形成稳定的负离子，所以平衡可以朝生成最终产物的方向移动。Claisen酯缩合是制取酮酸酯和l，3二酮的重要方法。该缩合可分为酯酯
12、缩合与酯酮缩合两大类。酯酯缩合可发生于相同的酯，亦可发生于不同的酯，前者产物为单一的 酮酸酯，后者两种酯均含-活泼氢，生成四种 酮酸酯的混合物，一般没有合成价值，但若其中之一为不含 -活泼氢的酯(常用的为甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酯等)，则不同酯间的缩合仍可得到单一的 酮酸酯。例如：,相同的酯,不同的酯,当酯的-C上有两个H原子时，用碱性稍弱的醇钠就可以，而-C上只有一个H原子，因为不能发生最后一步不可逆的质子转移，这种酯用醇钠催化不能缩合，只有采用更强的碱(如三苯甲基钠、氢化钠)才使反应向最终产物的方向移动。如：,（2）乙酰乙酸乙酯的应用,三乙皂化后加热脱羧生成酮称为酮式分解，在强碱条
13、件下酸式分解生成羧酸，以及烷基化或酰基化反应，在有机合成上有很重要的用途。,思考题,1.以三乙及必要试剂合成下列化合物。,2.以三乙及BrCH2CH2CH2Br合成,3. 用三乙及必要的试剂合成下列化合物,（3）丙二酸二乙酯在有机合成中的应用,丙二酸二乙酯经过烷基化反应成酸水解或加热脱羧等方法可以合成很多有用的合成物。,思考题,1.以丙二酸二乙酯及必要的试剂合成下列化合物,（提示：丙烯腈）,2.用丙二酸二乙酯及丙酮等为原料合成下列化合物,3.合成,4.用丙二酸二乙酯及其它有机物为原料合成,（4）Dieckmann缩合,该缩合可视为分子内的Claisen酯缩合，它可用于五员、六员、七员环的脂环酮
14、类化合物的合成，也可用于某些天然产物和甾类化合物的合成。例如：,Dieckmann缩合常用EtONa、 EtOK 、NaH与t-C4H9OK等强碱为催化剂。若使反应在高度稀释的溶液中进行，则可抑制二酯分子间的缩合，而使其分子内缩合的机率增加，甚至可以合成更大环的环酮类化合物。,Dieckmann缩合为可逆反应，如下列酮酯的异构化：,对于对称的二酯发生Dieckmann缩合时，无论那一 个碳成为负碳离子，其闭环后形成的产物均相同。对于不对称的二酯，例如, 2甲基庚二酸二乙酯，缩合反应时，理论上应有（I）与(II)两种产物生成。,实际上仅生成单一产物(II)，因为该缩合为可逆反 应，其闭环方向趋向
15、于如(III)所示的烯醇离子稳定的结构。,对于多酯(如三酯)的Dieckmann缩合，产物的结构在很大程度上取决于反应物的性质、催化剂的种类和使用的溶剂等。例如，下述实例优先生成五员环化合物，而实例则优先生成六员环化合物，其道理迄今尚末阐明o,思考题,1.以合适的有机物为原料合成下列化合物,（提示：根据Diekmann可逆反应特点合成。）,2.3.1Michael反应亲核的碳负离子与，-不饱和羰基化合物或，-不饱和腈进行共轭加成反应称为Michael反应或Michael加成，其通式可表示为：,其中ZCH2Z1代表活泼氢化合物如丙二酸酯、-酮酸酯、醛、酮及硝基化合物等。 共轭体系中的Y代表CHO
16、、 COR、 COAr、 COOR、 CN、NO2、CONH2、SO2R吸电子基。,2.3麦克尔(Michael)反应及其在合成中的应用,Michael反应常用的催化剂有醇钠(钾)、氨、胺、三苯基钠等， 反应中常用苯类、醇和二氧六环作溶剂。反应机理如下：,在Michael反应中，常把产生碳负离子的活泼氢化合物称为给 予体，把共轭体系称为接受体，因而可以把常见的Michael以应分以下几类： (1) 接受体为，-不饱和醛、酮,(2) 接受体为，-不饱和酯,(3)接受体为，-不饱和腈,有时接受体采用-卤代羰基化合物，-二烷胺基羰基化合物或者由-二烷胺基化合物的季铵盐(或Mannich碱)和活泼亚胺
17、化合物作用，即可发生Michael加成，因在碱性条件下，这些化合物能很快地通过消去反应变成，-不饱和羰基化合物，然后发生正常的Michael的反应。有适合的条件还可以发生分子内的缩合关环。如：,Michael反应在有机合成中常用来合成1，5-二羰基基化合物及一些环状合物(见Michael反应的分类)。Michael加成的产物再 通 过 分 子内的羟醛缩合即著名的鲁宾逊(Robinson)关环的反应，这是合成六元环化合物的一个很好的方法。此反应在合成甾族及萜类化合物中具有重要的应用。,2.3.2 Michael反应的主要应用,直接采用Mannich碱与活泼氢化合物作用也可得到Ribinson关环的产物。,Michael加成反应后接着进行分子内酯缩合也能得到高产率的环状化合物，此方法可用于杂环的合成。例如：,Michael反应还可以作为酮类等进行-烷基化的一个重要补充方 法。例如：,思考题,1.合成下列化合物,2.由合适原料合成,
