1、陕西科技大学1制药工程综合设计性实验任务书1、题目贝诺酯的制备及工艺条件考察2、实验任务1.查阅与贝诺酯合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括：a.目的意义；b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析方法；c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表；d.制剂部分：配方、操作流程。3.论证方案可行性，确定合理方案。4.完成设计实验论文并提交产品。5.对所得数据进行分析，完成设计实验论文。3、实验要求1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成实验。2.实验的方案应合理、简单，并具有一定创新性。
2、3.实验数据准确，须注明实验条件。4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。贝诺酯的制备与工艺条件考察24、设计实验论文内容1.题目；2. 药物概述；3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项；4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家；5.自制或创造了哪些实验条件；6.结果与分析；7.讨论；8. 合理化建议（自选） ；9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选） 。陕西科技大学3正文1.实验课题贝诺酯的制备及工艺条件考察2.药物概述别名：扑炎痛、苯乐来、解热安； 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯分子式为C17H15NO5，相对分
3、子质量为31330； 白色结晶性粉末，无味，mp177181，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶； 药理作用：本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。注意事项：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等；用量过大可致耳鸣、耳聋；肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用；不满3个月的婴儿忌用。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的贝诺酯的制备
4、与工艺条件考察4中度钝痛等。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。 3.实验目的及意义1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解 Schotten-Baumann 酰基化反应原理。4.工艺路线设计4.1 路线一图 4-1 工艺路线一该线路以阿司匹
5、林A为原料，经酰化得乙酰水杨酰氯 B，再将B直接滴加入扑热息痛C的Na0H 溶液中进行酯化即得贝诺酯D。通过实验分析可知，该路线操作简便，生产周期短，但是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响后面酯化过程的收率和质量，使得D的总收率仅为53。陕西科技大学54.2 路线二仍采用路线一的反应过程，但在最后的酯化过程中用丙酮作溶剂，吡啶做缚酸剂。该路线是在路线以基础上对溶剂系统的一种优化，以丙酮做溶剂，但存在反应时间长、产率 低(约65) 和生产成本高等缺点，改用丙酮和水做混合溶剂， 虽然克服了反应时间长的缺
6、点，但是产率更低(约60)。也有报道中采用甲苯作溶剂，但是从实际出发，甲苯的毒性过大，不宜采用。综合实验分析及参考文献资料，结合实际，我们选择以DMF为催化剂合成出乙酰水杨酰氯，扑热息痛成钠盐，然后二者以PEG6000 为相转移催化剂，以醋酸正丁酯为溶剂酯化而得贝诺酯。醋酸正丁酯能对乙酰水杨酰氯进行保护，减少乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高。反应路线如下：图 4-2 工艺路线二5. 实验内容5.1 原料与试剂阿司匹林(含量99) 扑热息痛(含量99) 二氯亚砜 N，N 一二甲基甲酰胺(DMF) 氢氧化钠 醋酸正丁酯 PEG6000 以上试剂均为分析纯 蒸馏水 5.2 实验原理 扑炎痛为一种新
7、型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，贝诺酯的制备与工艺条件考察6它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯。 COH3 NCOlH3SOCl2 ClSO2NaOHOHNHCO3 ONaNHCO3+ +ClOH3+OaNHCO3OCH3NHCO5.3 实验流程5.3.1 乙酰水杨酰氯的制备250ml 三颈烧瓶加入9 克阿司匹林05下滴加4.2ml 二氯亚砜，约 30min 滴加完陕西科技大学75.3.2 扑炎痛的制备 2530保温反应 3h减
8、压除未反应完的二氯亚砜得乙酰水杨酰氯250ml 三颈烧瓶中加入30ml 水和 6.4 克扑热息痛剧烈搅拌 05滴加5的氢氧化钠 30ml加 40ml 醋酸正丁酯 0.5 克 PEG6000贝诺酯的制备与工艺条件考察8减压回收醋酸正丁酯水层用醋酸正丁酯萃取 3 次合并有机层，水洗至中性有机层用无水硫酸镁干燥搅拌数分钟滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min 滴完搅拌 30min，分出有机层陕西科技大学95.4 实验步骤（1）乙酰水杨酰氯的制备 在装有搅拌器的 250m1 三颈烧瓶中加入 9 克阿司匹林， 在 05下滴加 4.2ml 二氯亚砜，约在 30min 滴加完毕，然后在 2530保温
9、反应 3h 后，减压除去未反应完的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水杨酰氯。再加入 10ml 醋酸正丁酯将其溶解， 移入滴液漏斗待用。（2）扑炎痛的制备 在装有搅拌器的 250ml 三颈烧瓶中加入 30ml 水和 6.4 克扑热息痛，在剧烈搅拌下05滴加 5的氢氧化钠 30ml，使扑热息痛全部溶解后，再加入 40ml 醋酸正丁酯和 0.5 克 PEG6000，搅拌数分钟后，缓慢滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约 30min残余物用 95的乙醇重结晶抽滤，干燥贝诺酯粗品贝诺酯的制备与工艺条件考察10滴完。继续搅拌 30min，分出有机层，水层用醋酸正丁酯萃取(15ml3 次)，合并有机层，水洗至中性
10、。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯，残余物用95的乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色结晶。(3) 结果与讨论此合成路线在酯化过程中采用相转移催化反应(PTC)。该反应具有广泛的应用范围，操作方法简单，后处理方便，能显著提高反应的选择性和收率。在本实验中，我们采用PEG6000作相转移催化剂，应用PTC法，使乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐在醋酸正丁酯中进行酯化，既避免了乙酰水杨酰氯的水解，同时与一些参考文献报道相比缩短了反应时间，保证了收率。5.5 装置图图5-2 装置图一陕西科技大学11图5-3 装置图二6.工艺考察部分因素水平的确定、正交实验表6.1 找出制表因子，确定水平数贝诺酯
11、的因素水平表6.2选取适合的正交表选用L9（34)6.3 制定实验方案因素 1 2 3A、NaoH 浓度（%） 5 10 15B、酰化温度（摄氏度） 20 30 40C、酰化剂 二氯亚砜 草酰氯 二氯甲烷贝诺酯的制备与工艺条件考察12按正交表进行因子安排7.结构鉴定7.1 熔点测定177 至 181 度7.2 紫外分光光度计法取本品适量精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升约 7.5 微克的溶液240nm 处测吸光度，对照品同法测定7.3 TLC 法1、铺板 取5g 硅胶 GF254（硅胶 G 中加入0.5%的荧光粉）与13ml 0.5%1%的羧甲基纤维素钠水溶液在烧杯中调成均匀糊状（现用
12、现配） ；把调制好的浆液倒在预先洗净擦干的玻实验号 水平组合 NaoH浓度（%）酰化温度（摄氏度）酰化剂1 A1B1C1 5 20 二氯亚砜2 A1B2C2 5 30 草酰氯3 A1B3C3 5 40 二氯甲烷4 A2B1C2 10 20 草酰氯5 A2B2C3 10 30 二氯甲烷6 A2B3C1 10 40 二氯亚砜7 A3B1C3 15 20 二氯甲烷陕西科技大学13璃片上，轻轻振动至平。 （勿残留气泡，可借用涂布器得到厚度均匀的涂层） 。此糊大约可铺10cmX4cm 玻璃片810块，薄层的厚度约0.25mm。2、活化 涂好的薄层板在室温晾干后，在110烘箱中干燥30min,取出放冷后即
13、可使用。3、点样 取本品与贝诺酯标准品适量，分别加丙酮制成1ml 中约含5mg 的溶液。用内径小于1nm 的毛细管点样。点样前，先用铅笔在薄层板上距1cm 处轻轻画一条直线作为起始线，然后用毛细管吸取同样量的样品在起始线上点样，斑点直径不超过0.2cm，若要重复点样，需在前一次点样的溶剂挥发后，方可重复点样，同一板上样点间距应在11.5cm为宜。待样点干燥后，方可进行展开。4、展开 薄层展开要在密闭的容器中进行。以氯仿：丙酮：甲苯=13：5：2为展开剂，加入展开剂的高度为0.51.0cm。展开剂在展开缸中饱和几分钟后，把带有样点的板（样点一段向下）放入展开缸中，并与容器成一定的角度，同时使展开
14、剂的水平线在样点以下，盖上盖子。当展开剂上升到离板的顶部约1cm 处取出，并立即用铅笔标出展开剂的前沿位置，展开晾干。5、显色 将晾干后的薄板置紫外光灯下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与标准品溶液主斑点颜色和位置相同。7.4其他反应1、扑热息痛+氯化铁溶液会显蓝紫色，样品+氯化铁溶液无显色反应扑热息痛溶于乙醇，贝诺酯只能溶于热乙醇。 贝诺酯的制备与工艺条件考察142、实验现象：样品不溶于乙醇，加热后会溶解8.注意事项1、反应用阿司匹林需在 60干燥 4h，除去所含的水分。 2、因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。
15、 3、在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。 5、在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行；若反应温度太高，则氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过 70。 6、制得的酰氯放置时间不能过长。反应仪器用前需干燥。 7、酰化反应中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。 8、用醋酸代替醋酐，是氧化副反应难以控制，反应时间长，而且产品质量差一些。陕西科技大学15参考文献1王文静、吕玮、卢泽： 贝诺酯的合成 ， 河南大学学报(医学版)，200625(1)：3942。2耿洪业、王少华：(实用治疗药物学人民卫生 出版社，1997，735-736。 3李婉茹、王树辉：贝诺酯合成工艺的改进黑龙江医药科学 ，20002 3(4)：53-54。4刘宝、李晓新、王玮：贝诺酯的相转移催化合成 开封医专学报 ，200019(I)：37。5陈旭冰、陈光勇、施桂荣、刘光明： (贝诺酯的合成工艺改进 ， 大理学院学报 ，20096：12-14。
