1、肺癌化疗药物的 适应症与禁忌症,内 容,（一）肿瘤的分期TNM分期（二）肿瘤的综合治疗（三）肿瘤药物治疗的基本概念（四）抗肿瘤药物的分类（五）抗肿瘤药物的应用原则（六）肺癌化疗药物的选择及评价,分期-国际抗癌联盟（UICC、the Union for International Cancer Control ） -美国癌症协会（AJCC、the American Joint Committee on Cancer ）,分期目的： 制定合理治疗方案 正确评价治疗效果 判断预后 有利于交流,TNM分期（CTNM/PTNM ） T(tumor) ：原发肿瘤 N(node) ： 区域淋巴结 M(met
2、astasis) ：远处转移,恶性肿瘤综合治疗的概念,外科手术治疗 放射治疗 介入治疗 免疫治疗细胞毒类药物治疗 药物治疗 激素类药物治疗分子靶向药物治疗生物治疗,恶性肿瘤药物治疗的几个概念,根治性化疗(curative chemotherapy) 对化学治疗可能治愈的部分肿瘤，如急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌和绒癌等，进行积极的全身化疗。 按“一级动力学”的原理，根治性化疗必须由作用机制不同、毒性反应各异而且单药使用有效的药物所组成的联合化疗方案，运用足够的剂量及疗程，间隙期尽量缩短，以求完全杀灭体内的癌细胞。,恶性肿瘤药物治疗的几个概念,辅助化疗(adjuvant chemother
3、apy) 部分癌症在采取有效的局部治疗(手术或放疗)后，使用化疗。主要目的是针对可能存在的微转移病灶，防止癌症的复发转移。 完全缓解率在评价辅助性化疗的疗效意义不大，主要的观察指标也是无复发生存率。 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy) 指对临床表现为局限性肿瘤、可用局部治疗手段(手术或放疗)者，在手术或放疗前先使用化疗，希望通过化疗使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤，或使部分局部晚期的患者也可以手术切除。 化疗可清除或抑制可能存在的微转移灶从而改善预后。,恶性肿瘤药物治疗的几个概念,姑息性化疗(palliative chemotherapy) 临床最常见的恶性
4、肿瘤，如非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌的化疗疗效仍不满意。对此类癌症的晚期病例，已失去手术治疗的价值，化疗也仅为姑息性。主要目的是减轻患者的痛苦提高生活质量，延长病人的寿命。 应避免因治疗过分而使患者的生活质量下降。姑息性化疗除全身性化疗的途径外，经常还使用其它特殊途径的化疗，如胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液，肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌等。,恶性肿瘤药物治疗的几个概念,研究性化疗(investigation chemotherapy) 肿瘤化学治疗是一门发展中的学科，研究探索新的药物和新的治疗方案，不断提高疗效是很有必要的。但试验应该有明确的目的、完善的试验计
5、划、详细的观察和评价方法，更重要的是应符合公认的医疗道德标准，应取得患者的同意并努力保障受试者的安全。目前，已明确规定，研究性化疗应符合临床药物试验的GCP(good clinical practice)原则。,抗肿瘤药物分类,一、细胞毒类药物 二、激素类药物 三、肿瘤分子靶向和生物治疗 四、肿瘤治疗辅助药物,一 细胞毒类药物,（一）作用于DNA化学结构的药物烷化剂、铂类、抗生素类、蒽环类 （二）影响核酸合成的药物二氢叶酸还原酶抑制剂、胸腺核苷合成酶抑制剂、嘌呤核苷合成酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂 （三）作用于核酸转录的药物 （四）作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂 （五）
6、主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物 （六）其他细胞毒药物,二 激素类药物,（一）芳香化酶抑制剂氨鲁米特（Aminoglutethimide, AG）为第一代AIs，第二代的代表药物为福美司坦（Formestane），第三代药物有阿那曲唑（Anatrozole , Arimidex, 瑞宁得），来曲唑（Letrozole, 弗隆），依西美坦（Exemestane， 阿诺新） （二）雌激素和抗雌激素：乙烯雌酚、三苯氧胺、托瑞米芬 （三）雄激素与抗雄激素：丙睾、氟他胺 （四）孕激素 （五）RH-LH激动剂/拮抗剂：戈舍瑞林、亮丙瑞林,三 肿瘤分子靶向和生物治疗,（一）生物反应调节剂 （二）
7、单克隆抗体 （三）细胞分化诱导剂 （四）细胞凋亡诱导剂 （五）新生血管生成抑制剂 （六）表皮生长因子受体抑制剂 （七）基因治疗 （八）多靶点小分子抑制剂,四 肿瘤治疗辅助药物,（一）造血生长因子 （二）止吐药 （三）镇痛药 （四）抑制破骨细胞药 （五）神经精神用药,靶向治疗,细胞毒药物,肿瘤治疗的未来,生物反应调节剂 （biological response modifiers，BRM）,生物反应调节剂又名生物调节剂，是免疫治疗剂的新术语。凡某一类物质主要通过免疫系统直接或间接增强机体的抗肿瘤效应，并对肿瘤有治疗效果的药剂或方法，都可称为生物反应调节剂。临床应用品种：干扰素、白细胞介素-2（I
8、L-2）、胸腺肽、肿瘤坏死因子（TNF）等。,干扰素,干扰素（interferon）包括干扰素（IFN-）、干扰素（IFN-）、干扰素（IFN-）。IFN-、IFN-及IFN-。IFN-和IFN-分别由白细胞和成纤维细胞产生，在酸性环境中稳定，并且结合相同的受体。而IFN-主要由T淋巴细胞分泌，对酸不稳定，结合的受体与前两者不同，IFN-的免疫刺激活性在三者中最强。IFN-和IFN-只由单个基因编码，而IFN-由至少23个不同基因，群聚在第9对染色体上，编码产生多于15种功能的蛋白质。,干扰素,【适应证】 毛细胞白血病（HCL）、慢性粒细胞白血病（CML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓
9、瘤（MM）、肾癌、恶性黑色素瘤、类癌、宫颈上皮内肿瘤、癌性胸水和心包积液。 【注意事项】 1初次用药时，患者常出现流感样症状。症状较轻时可不予 治疗，症状重者则须服用些镇痛药，如阿司匹林、消炎痛 等。 2部分患者可出现消化道症状，皮肤过敏样症状或精神症状。 3部分患者外周血白细胞和血小板减少，注意监测血象。 4禁忌：已知对干扰素制品、大肠杆菌来源的制品过敏者；有心绞痛、心肌梗塞病史及其他严重心血管病史者；严重的肝肾损害者；不能耐受本品可能有不良反应者；癫痫和其他中枢神经系统功能紊乱者；妊娠妇女。,白细胞介素-2（IL-2）,IL-2是一种具有多种生物活性的细胞因子，IL-2在T细胞的活化、增殖
10、以及转化过程中起着最重要的作用，它的作用是通过其在细胞表面的受体（IL-2R）实现的。除了T 细胞，IL-2也对B细胞、NK细胞、巨噬细胞的功能具有上调作用。IL-2由活化的Th1细胞产生，并且可以刺激巨噬细胞、NK细胞和CTL细胞，介导细胞免疫。肿瘤的生长、发展与宿主免疫状态密切相关，其中细胞免疫在肿瘤免疫中起着重要作用，IL-2为辅助性T淋巴细胞（TH）分泌的具有广谱免疫增强作用的淋巴因子，可增强细胞毒性T淋巴细胞（TC）、自然杀伤细胞（NK）的功能，是细胞免疫的关键性因子。当细胞免疫功能低下，机体对突变细胞的监视和杀伤清除能力降低时，则会导致肿瘤的生长。,白细胞介素-2（IL-2）,【适
11、应证】 肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤及癌性胸腹水和心包积液。 【注意事项】 1药物过量可引起毛细血管渗透综合症。 2可引起发热、寒战、乏力，给予适当药物（如吲 哚美辛、哌替啶、对乙酰基氨酚等）将有效地减轻不良反应。 3部分患者可出现肝肾功能损害，应注意监测。,利妥昔单抗,【适应证】 CD20阳性的B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤。 【注意事项】 1治疗过程中，可发生暂时性低血压和支气管痉挛。 2对有心脏病病史的患者(如心绞痛，心律不齐或心衰)使用本药时应密切监护。 3患者在静脉给予蛋白制品治疗时，可发生过敏样或高敏感性反应。 4治疗期间应注意定期观察全血细
12、胞数，包括血小板计数。,曲妥珠单抗,【适应证】 Her-2过度表达的乳腺癌。 【注意事项】 1心功能不全患者应谨慎使用，并严密检查心功能。 2不推荐本药与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）联合使用，会增加心脏功能减退的风险。 3第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等症候群。,细胞分化诱导剂,诱导分化治疗的发展历史 1971年，Friend等报告小鼠白血病细胞能被二甲亚砜(DMSO)诱导分化。 70年代后期，Sachs发现在某些能够抑制增殖和诱导分化的物质作用下，鼠白血病细胞系的分化受阻有时是可逆的。因此，他最早提出了分化治疗(differentiation therapy)的概
13、念 breitman发现维甲酸能够诱导HL-60和其它一些人体白血病细胞分化，1993显示13-顺式维甲酸(13CRA)能够诱导APL病人完全缓解(CR)，但随后的报告 未能证实这一发现。 自80年代中期开始，上海血液学研究所开展的实验研究进入分化治疗的一个重要时期。他们发现ATRA和三尖杉能够诱导HL60细胞分化。尤为重要的是，ATRA也能有效地体外诱导新鲜APL细胞分化。,细胞分化诱导剂,全反式维甲酸、三氧化二砷 【适应证】 急性早幼粒细胞性白血病、骨髓异常增生症、急性早幼粒细胞白血病。 【注意事项】 1本品内服可产生头痛、头晕（50岁以下较老人为多）、口干、皮肤脱屑等副反应，注意控制剂量
14、。 2可引起肝损害，肝、肾功能不全者慎用。 3请勿与四环素、维生素A同时使用。 4禁忌：对该药品或其任一组成成分过敏者禁止使用。,细胞凋亡诱导剂, 以诱导肿瘤细胞凋亡为目标的基因治疗，可成为治疗恶性肿瘤的基本策略。 大多数化疗药物都是通过诱导细胞凋亡清除肿瘤细胞的。 烷化剂、葸环类、抗代谢类等都能引起造血系统恶性肿瘤细胞凋亡，拓扑异构酶抑制剂VP-16通过诱导拓扑异构酶与DNA形成断裂复合物，导致DNA损伤，进而经p53依赖的或p53非依赖途径凋亡。 微管毒性剂紫杉醇(taxol)也可使Bcl-2磷酸化而致其失活，促进细胞凋亡。 广泛用于治疗ALL的糖皮质激素除通过cAMP介导细胞凋亡外，也可
15、通过凋节凋亡相关基因如Bcl-2、c-Myc、Rb等促进细胞凋亡。 耗竭雄激素治疗前列腺癌和雌激素受体拮抗剂治疗乳腺癌都以诱导凋亡为基础。,重组人血管内皮抑制素,【适应证】 本品联合长春瑞滨和顺铂化疗方案用于治疗初治或复治的/期非小细胞肺癌患者。 【注意事项】 1过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 2临床使用过程中需定期监测心电图。 3心、肾功能不全者慎用。,表皮生长因子受体抑制剂,吉非替尼、厄洛替尼 【适应证】：用于治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼联合吉西他滨可用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗。 【注意事项】 1最常见
16、的不良反应是皮疹和腹泻。 2偶可发生急性肺间质性病变，部分患者可因此死亡。 3已观察到无症状性肝转氨酶升高。因此建议定期检测肝功能。 4服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。 5禁忌：对本品及成分过敏者禁用；孕妇及哺乳期妇女禁用。,基因治疗,对有P53突变的肿瘤，直接将正常的抑癌基因P53导入肿瘤细胞内，使之替代有问题的基因发挥作用-诱导凋亡；阻滞细胞周期；抑制肿瘤血管再生. 对没有P53突变的肿瘤，增加P53的表达，进而上调其下游基因发挥治疗作用. 增加化、放疗的敏感性. 调节机体的免疫力.,重组人p53腺病毒注射液,【适应证】 与放射治疗联合可用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽
17、癌患者。 【注意事项】 1部分患者用药后出现 I/II度自限性发热。一些患者会出现寒战、注射部位疼痛、出血。其他有可能偶尔出现的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、消化道出血和应激性过敏反应。 2本品为瘤内注射用药，使用时应充分考虑肿瘤转移的可能性。 3禁忌：在患者有全身感染、发热等中毒症状时禁用；对本品过敏者禁用；孕妇和哺乳期妇女禁止使用。,甲苯磺酸索拉非尼,【适应证】 不能手术的晚期肾细胞癌；无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。 【注意事项】 1手足皮肤反应和皮疹是最常见的不良反应。 2服药后患者高血压的发病率增加，多为轻到中度，应常规监控血压。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期
18、终止索拉非尼的治疗。 3对合用华法林的患者应常规检测凝血酶原时间、INR值并注意临床出血倾象。 4需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼。,抗肿瘤药物的应用原则,1.联合用药：靶器官毒性、杀灭肿瘤机制、抗瘤谱等因素综合考虑；2.剂量强度（dose intensity, DI)：单位时间内病人接受的化疗药物的剂量，而不论给药途径，常以mg/m2/w来表示；3.给药途径：腔内化疗、鞘内给药、动脉插管化疗、瘤内注射。,抗肿瘤药物的选择,化疗指数 选择性 生物化学选择性和分布选择性 毒副作用,SCLC治疗有效药物,单药有效率30%CTX，IFO，ADM，NVB，Vp-16, VM-26，CBP，L-OHP
19、, ACNU,NSCLC治疗有效药物,单药有效率15% DDP，CBP，NVB，VDS，Vp-16，IFO， MMC，Taxol，Docetaxel, GEM，CPT-11 单药有效率15% CTX，ADM，MTX，5-FU，VCR，ACNU CCNU,联合化疗方案的设计原则,选用有协同、增强作用药物，而非任意组合单药有效不同作用机制药物联合不同毒性药物合用依据病期、机体状态及脏器功能合理用药,联合化疗方案的治疗原则,联合、足量、预防副反应给药剂量、顺序和疗程应符合细胞动力学原理序贯疗法，同步化疗,SCLC有效联合方案,CE CBP 350450mg/m2/d1 Vp16 100mg/ m2/
20、d1 3(5) 每3 4周重复 EP DDP 80100mg/m2/d1（水化） Vp16 100mg/ m2/d1 3(5) 每3 4周重复,有效率,47 92%,SCLC有效联合方案,CAO（CAV） CTX 600 1000mg / m2/ d1 ADM 4050mg/m2/d1 VCR 11.2mg/m2/d,CAPCTX 600mg / m2/ d1 ADM 4050mg/m2/d1 DDP 4060mg/m2/d1,30 61%,有效率,50 60%,EAP（VAP）DDP 80mg/m2/d1 Vp16 100mg/ m2/d1 3(5) ADM 40mg/ m2/d1 每3 4
21、周重复,60 80%,NSCLC有效联合方案,TPTaxol 175mg/m2/d1 DDP 80mg/ m2/d1 or CBP 300350mg/m2/d1 每3 4周重复,GP GEM 1000mg/m2/d1,8,15 DDP 80 100mg/ m2/d1 每3 4周重复,42%,41%,有效率,NSCLC有效联合方案,NPNVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 DDP 80 100mg/m2/d1,MVPDDP 30mg/m2/d1 3 VDS 2.5 3.5mg/ m2/d1,8 MMC 6 8mg/ m2/d1,NIPNVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IFO 1
22、1.2g/ m2/d34 DDP 80 100mg/m2/d1 每3 4周重复,有效率,55 66 %,33 48 %,38 56%,依托泊苷（VP16）,【适应证】主要用于治疗小细胞肺癌，恶性淋巴瘤，恶性生殖细胞瘤，白血病，对神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，胃癌和食管癌等有一定疗效。 【禁忌症】1.骨髓抑制，白细胞、血小板明显低下者禁用。2.心、肝肾功能有严重障碍者禁用。 【注意事项】1.本品不宜静脉推注，静滴速度不得过快，至少半小时，否则容易引起低血压，喉痉挛等过敏反应。2.不得作胸腔、腹腔和鞘内注射。3.孕妇及哺乳期妇女慎用。4.用药期间应定期检查血象和肝肾功能。5.本品
23、稀释后立即使用，若有沉淀产生禁止使用。,多西他赛,【适应证】1.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。2.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 【禁忌症】1. 对多西他赛或吐温-80有严重过敏史的病人。2.白细胞数目小于1500/mm3的病人。3.肝功能有损害者禁用。 【注意事项】1.接受治疗前需预服药物以减轻体液潴留，常在滴注前一天开始口服地塞米松，每天16mg，至少服用3天。2.开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应，如脸红或局部皮肤反应不需终止治疗，再严重需立即停止，并不得再次使用。3.治疗期间可能发生外周神经毒性反应，如果反应严重，则下一疗程中减量
24、。4.为避免药物过量引起毒副反应，切勿用溶剂洗刷西林瓶及注射器。,吉西他滨,【适应证】适用于治疗中、晚期非小细胞肺癌。 【禁忌症】1.对本品成分过敏的患者禁用。2.孕妇及哺乳期妇女禁用。 【注意事项】1. 滴注时间控制在30min，时间延长和增加用药频率可增大药物的毒性。2.极个别病人会发生高敏反应。3.用药期间应定期检查血象和肝肾功能。4.可引起轻至中度的困倦，禁止驾驶及操纵机器。,奈达铂,【适应证】主要用于治疗头颈部癌、小细胞肺癌，非小细胞肺癌，食管癌等实体瘤。 【禁忌症】孕妇及哺乳期妇女禁用。 【注意事项】1. 听力损害、骨髓、肝肾功能不全，合并感染、水痘患者及老年人慎用。2.注意出血倾
25、向及感染性疾病的发生或加重。3.本品只用于静脉滴注，避免漏于血管外。4.用药期间应定期检查血象和肝肾功能。5.本品不可与其他抗肿瘤药混合滴注，也不宜使用氨基酸输液、PH5以下的酸性输液。,厄洛替尼,【适应证】1.单药适用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2.在铂类为基础的化疗同时服用厄洛替尼无临床受益，不推荐用于上述情况的一线治疗。 【禁忌症】对本品及成分过敏者禁用。 【注意事项】1. 肺毒性：偶有报道严重间质性肺病样事件，甚至致命。2.腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰。3.心肌梗塞/心肌缺血：发生于厄洛替尼+吉西他滨治疗患者中（发生率2.3%）。4.脑血管意外：发生于厄洛替尼
26、+吉西他滨治疗患者中（发生率2.3%）。5.血小板减少引起的微血管溶血性贫血：发生于厄洛替尼+吉西他滨治疗患者中（发生率0.8%）。6.肝炎、肝衰竭，胃肠道穿孔：罕见。7.大疱性或剥脱性皮肤改变、角膜穿孔/角膜溃疡：非常罕见。,化疗时应注意的问题,充分考虑各药物的特性，结合既往化疗史注意保肝治疗化疗前后、期间定期查血象化疗药物充分水化减少毒副反应药物的应用联合生物调节剂（BRM）治疗,化疗停药指征,用药时间已超过通常显效时间或累计剂量已过可能显效剂量及显效后肿瘤复发 血象下降，WBC23109，PL580109 不能控制频繁呕吐及腹泻者严重的肝、肾及神经系统疾患或其他毒副反应发生,化疗禁忌症,营养状态差，恶液质或生存时间 38者 要慎用某些化疗药物,结论,晚期肺癌原发灶大，局部及远处转移多， 且患者体质弱, 化疗是唯一兼顾局部和全身 的方法重视支持治疗和化疗毒副反应的防治措施局部和全身治疗有机地配合,谢 谢 ！,
