1、308 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009，40(4) 溶出曲线相似性的评价方法 谢沐风 (上海市食品药品检验所，上海201203) 摘要：介绍了日本厚生劳动省颁布的仿制药生物等效性试验指导原则与固体制剂处方变更后生物等效性试验指导 原则中对溶出曲线评价的具体操作细则。 关键词：溶LH度；溶出曲线：相似性；评价；仿制药；生物等效性 中图分类号：R9271 文献标志码：A 文章编号：1001 8255(2009)04030804 Evaluation Methods of Comparability of Dissolution Cur
2、ve XIEMufeng (Shanghai Institutefor Food andDrug Control,Shanghai 201203) ABSTRACT：Evaluation methods of comparability of dissolution curve described inThe guide to bioequivalence test of generic drug”and“The guide to bioequivalence test of prescription change on solid preparation”which validated by
3、 Japan Ministry of Health，Labour and Welfare were introduced Key Words：dissolution；dissolution curve；comparability；evaluation；generic drug；bioequivalence 体外溶出度试验对固体制剂的重要性已勿庸置 疑，故溶出曲线的测试已成为评价原研固体制剂 内在品质的一种科学手段与方法 -3 。溶出度试验 数据的准确测定 和溶出曲线相似性的科学评价 愈来愈受到药物制剂和药物分析工作研究的关注。 溶出曲线相似性的评价方法曾有多种 ，但 自1999年美国FDA颁布
4、采用 因子比较法以来， 该法己被普遍采用，具体计算公式如下： f2=50xlg 100 式中， 和 分别为各取样时间点仿制制剂 与参比制剂的平均溶出率， 为取样时间点个数。 但其中未说明具体的计算操作细则，且由于该 法自身存在的局限性与缺陷性，导致该法极易被滥 收稿日期：200811-10 作者简介：谢沐风(1972一)，男，副主任药师，从事药品质量标准 研究。 Tel：021-388399O0263O3，l3764153662 E-mail：xiemufengsina tom 用和误用，而得出错误结论。 文献 指出：计算，：因子时，选取的时问点 间隔无需相等，但两制剂所取各时间点必须一致，
5、且时间点应不少于3个；在溶出率85以上的时 间点应不多于一个，否则将会使厂 因子变大。但 仍未明确给出厂：因子计算时的各项细则。 近期，笔者在编译日本厚生劳动省颁布的 2006年版仿制药生物等效性试验指导原则与固 体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则(下 文称“原则”)时，注意到就以上问题在“原则” 中有详尽的阐述和诠释，尤其是对于溶出曲线的比 较与评估，值得借鉴与学习。 l测定时间点和结束时间点的设定 对测定时间点，普通速释制剂与肠溶制剂为5、 10、15、30、45、60、90、120 min，此后每隔1 h 直至6 h止，在pH 12介质中为2 h；缓控释制 剂为l5、3O、45、60
6、、90、120 min，3、4、5、6、8、 10 l2、24 h。其间，当连续两点溶出率均达85 以上且差值在5以内时，试验则可提前结束。 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals2009，40(4) 2溶出曲线相似性判定 21普通速释制剂与肠溶制剂 211仿制药研发 参比制剂在15 min以内平均溶出率达85以 上：仿制制剂在15 min以内平均溶出率也达85 以上；或15 min时，仿制制剂与参比制剂平均溶 出率的偏差小于+15。 参比制剂在1 530 min平均溶出率达85 以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为60和 85两个时间点，两者平均
7、溶出率的偏差均小于 ：t：15；或厂 因子大于42。 参比制剂在30 min内平均溶出率未达85 ： 只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 (1)参比制剂平均溶出率在“结束时间”内 达85以上，对应于参比制剂平均溶出率分别为 40和85 两个时间点，两者平均溶出率的偏差 均小于+15；或厂 因子大于42。 (2)参比制剂平均溶出率在结束时间内为 5085，对应于最终时间点和参比制剂在最 终时间点平均溶出率12所对应的时间点，两者平 均溶出率的偏差均小于士12；或厂2因子大于46。 (3)参比制剂平均溶出率在结束时间内未达 50，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点 平均溶出率12所对应的
8、时间点，两者平均溶出率 的偏差均小于士9；或， 因子大于53。 212其他事项(生产过程有变更事项的制剂) 原制剂在15 min内平均溶出率达85以上： 处方变更后制剂在1 5 min内平均溶出率也达85 以上；或15 min时两者平均溶出率的偏差小于 士10。 原制剂在1 530 min平均溶出率达85 以上：对应于原制剂平均溶出率分别为60和 85两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于 士1O；或，2因子大于50。 原制剂在30 min内平均溶出率未达85 ：只 要满足一下任何一个条件仍可判定为相似。 (1)原制剂的平均溶出率在结束时问内达 85以上，对应于原制剂平均溶出率分别为40 30
9、9 和85两个时间点，两者平均溶出率的偏差小于 +10；或厂2因子大于50。 (2)原制剂平均溶出率在结束时间内为50 85，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平 均溶出率12所对应的时间点，两者平均溶出率的 偏差均小于土8；或厂：因子大于55。 (3)原制剂平均溶出率在结束时间内未达 50 ，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平 均溶出率12所对应的时间点，两者平均溶出率的 偏差小于士6；或厂 因子大于61。 22缓控释制剂 221用于仿制药研发 参比制剂在结束时间内平均溶出率达80 以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为30、 50和80三个时间点，两者平均溶出率的偏差 均小于士10；或
10、厂2因子大于50。 参比制剂在结束时间内平均溶出率为50 80：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点 平均溶出率为l2时所对应的时间点，两者平均溶 出率的偏差均小于士8；或厂2因子大于55。 参比制剂在结束时间内平均溶出率未达50： 对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶 出率为12时所对应的时间点，两者平均溶出率的 偏差均小于土6；或厂2因子大于6l。 3 因子计算时的时间点确定 31参比制剂在1530min内平均溶出率达85 以上：比较15、3O和45 min三个时间点。 32 参比制剂在30 min至结束时间内平均溶出率 达85 以上(缓控释制剂80以上)：以参比制 剂平均溶出率
11、达85(缓控释制剂为80)的时 间点为 ，比较14Ta、12Ta、34Ta和 四个时 间点的两者平均溶出率。 33 参比制剂在结束时间内平均溶出率未达85 (缓控释制剂未达80)：以参比制剂在结束时 间点平均溶出率的85的时间点作为 ，比较 14 、12Ta、34Ta和 四个时间点。如：参比 制剂在pH 12溶出介质中2 h的溶出率为76， 即以溶出率为646的时间点作为 (假设为 310 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009，40(4) 98 min)，比较245、49、735和98 min时两者的 平均溶出率。 如取样时未能包含以上
12、各时间点，可根据该时 间点前后两时间点的溶出率，采用“内插法”求得 该时间点溶出率。 4讨论 其他事项主要指各类变更(如工艺变更、生产 规模放大、原辅料来源变更、处方变更、生产场地 变更等情况)和批间批内样品均一性的评价。 参比制剂的样品选择：“原则”中建议取3个 批号样品，在最终溶出率均可达90以上的溶出 介质中，取溶出率在约70、位于中间批号的样 品进行试验。 仿制药和处方变更后制剂的生产规模：“原则” 中规定应不少于今后工业化最大生产规模的110 或不少于10万单位：且规定测试用的两制剂含量 差值应小于4-5 。 各计算时间点数据离散度的规定：第一取样 时间点的变异系数应不得大于20，从
13、第二取样 时间点至最后一个时间点的变异系数应不得大于 10。 单点比较法的出发点：对15 min内平均溶出 率达85 以上的情况，则无需进行溶出曲线的比较， 采用单点比较法即可，否则易得到错误结论。 “原则”中拟定了两个评价标准：直接比较法 和厂 因子法，只要满足任一条件即可。前法的优 点是取曲线上一些重要、关键的溶出率点位进行判 断。如普通制剂溶出率为40、6O和85时间 点，缓控释制剂溶出率为30、50和80 时间点。 但却会由于制剂溶出速度的特性，导致其中某一个 点位的数据略微超出规定，而得到“非相似性”的 错误判断。由此推出了， 因子法，其优点是综合 考虑了溶出行为间的差异，但其结果有
14、依赖比较时 间点个数的缺陷，即随比较时间点数的增加，_厂2因 子会变大，从而导致差异较大的溶出曲线却得出“相 似性”的错误结论。为避免此类情况的发生，“原则” 中明确了， 因子法的比较时间点数。但即便如此， 该法仍有局限性，因为根据溶出曲线的不同情形， 采用重要、关键的溶出点位进行直接判定亦是必不 可少的。 以上评判标准，缓控释制剂要明显严于普通 速释制剂与肠溶制剂。其原因为：缓控释制剂由 于给药间隔较普通制剂长，在人体消化道内滞留的 时间亦较长；且制剂工艺的优劣与体内释药特性密 切相关，为保证其安全性与有效性，故制定了更为 严格的评判标准。 同时，用于仿制药研发时，体外溶出曲线相 似性判定主
15、要是用于佐证之后的生物等效性试验， 而用于其他变更事项的制剂则是针对在限定的变 动范围内，采用体外溶出行为相似性的评价来确 证变更前后的生物等效性，且一般不再进行生物 等效性研究。因此，用于有其他变更事项的制剂， 判定依据要严格于用于仿制药研发的判定依据， 以确保变更前后内在品质的一致性。对于缓控释 制剂，用于仿制药研发的标准已有所提高，故不 再予以提高。 对于体外溶出度的比较测试，溶出曲线的相似 并不意味着生物等效。但它可在一定程度上预测生 物等效性研究情况，提高生物等效性研究的成功率， 且对受试者的选择具有指导意义。这也正是日本在 “原则”中引入溶出度试验，并予以重视并详尽规 定的原因，但
16、不意味着溶出曲线可取代生物等效性 研究。 在生物等效性研究受试者的选择上，如体外溶 出曲线在某介质中不一致，仿制单位如不愿再对制 剂工艺与处方进行更改，则必须有针对性地选取受 试者进行生物等效性研究。如体外溶出行为在pH 68 条件下不一致，则必须选取胃酸缺乏的受试者。 参考文献： 1 谢沐风改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平 J中国医药工业杂志，2005，36(7)：447451 2 谢沐风，张启明，陈洁，等国外药政部门采用溶出曲线 评价口服固体制剂内在品质的情况简介J中国药事， 200822(3)：257261 3 谢沐风简介日本“药品品质再评价”工程(溶出度研究 系列一)J中国药品
17、标准杂志，2005，6(6)：4246 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009，40(4) _，J 药物合成路线图解 T-fr 盐酸坦洛新合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Tamsulosin Hydrochloride 孙平华 ，冯金 ，陈卫民 ，姚新生 (1暨南大学药学院；2暨南大学中药及天然药物研究所，广东广州510632) SUN Pinghua ，FENG Jin ，CHEN Weimin ，YAO Xin-sheng (，CollegeofPharmacy,Jinan Universit
18、y,“ 2Institute ofTraditional Chinese Medicine andNaturalProducts，Jinan University,Guangzhou 510632) 中图分类号：R983+1 文献标志码：A 文章编号：10018255(2009)04-031103 盐酸坦洛新(tamsulosin hydrochloride，1)，化 学名为 )(一)522一(2一乙氧基苯氧基)乙基- 氨基丙基一2甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，是日本山 之内公司研发的 肾上腺素受体拮抗剂，1993 年首次在日本上市。本品能显著改善前列腺增生引 起的排尿困难和夜间尿频、残尿感等症状，临
19、床主 要用于治疗良性前列腺增生症。 1可由坦洛新(12)与盐酸成盐制得，本文对 12及其中间体1一(4甲氧基苯基)丙酮(4)的合成 路线进行综述。 收稿日期：20081203 作者简介：孙平华(1975一)，男，讲师，博士研究生，专业方向 新药设计及药物合成。 1el：020852277l8 Emailpinghuasunny163com 通信联系人：姚新生(1 934一)，男，教授，博士生导师，从事天然 药物化学研究。 Tel：02085225849 E-mail：yaoxinshentomcom 3l1 1 4的制备 11 对甲氧基苯甲醛(2)与硝基乙烷缩合得3， 3经铁粉盐酸将硝基烯烃选
20、择性还原、水解得 42，3。 12 2与2氯丙酸甲酯经Darzens反应得41，41 依次经碱性水解得4l、酸催化环氧开环得4 ，总 收率65。 13 2与由溴乙烷制得的格氏试剂反应成醇后脱水 得37，37经溴加成得38、 位溴被羟基取代得 39、环醚化得4O后再高温分解得4 。 2 12的制备 21 4与盐酸羟胺成肟5，再经Raney Ni催化氢化 还原得6 、(+)一酒石酸拆分 ， 得7；或4直接 经藤黄八迭球菌(Sarcina lutea)IAM1099生物转化 得78。7和乙酸酐经-乙酰化得8_9，8与氯磺 酸反应后再与氨水反应得磺酰胺9，9经酸性水解 脱去乙酰基、碱中和得ll，ll与
21、2一(2乙氧基苯氧 婚 皤 皤婚 婚 皤 皤 皤婚 婚 婚 皤 皤皤 5 6 谢沐风改进溶出度评价方法，提高固体药物制剂水 平论如何提高我国口服固体制剂的内在品质(溶出度 研究系列二)J中国药品标准杂志，2006，7(1)：43。47 谢沐风溶出度测定中应注意的若干问题J中国医药工 业杂志，2006，37(12)：859861 夏锦辉，刘昌孝固体药物制剂的体外溶出度的统计学评 价分析J中国药学杂志，2000，35(2)：130131 姜红，金少鸿固体药物制剂的溶出度比较J中国药 事，2000，14(5)：326328 陈贤春，吴清，王玉蓉，等关于溶出曲线的比较和评价 方法J中国医院药学杂志，2007，17(5)：662664 马玉楠采用，因子法评价溶出曲线的相似性需注意的 问题EBOL20070806http：wwwcdeorgcndzkw do?method=largePage&id=1549
