1、 四墨堡垫!壁 壅塑 堕 医学与哲学(临床决策论坛版)2009年2月第3O卷第2期总第375期 癌痛治疗指南解析 李小梅 刘端祺 摘要：对多国成人癌痛指南进行检索、回顾，发现近年癌痛治疗领域新进展和各国普遍遵循的 共同原则，为临床医生改进癌痛治疗提供参考。采用现有的互联网临床实践指南检索平台，对 成人癌痛指南进行检索，分析各国指南的异同之处，重点对疼痛评估、wH0三阶梯药物治疗及 辅助治疗进行比较、归纳。全面的癌痛评估是指痛治疗的必要前提，也是众多癌痛指南强调的 重点；按疼痛程度选择三阶梯镇痛药物仍是药物止痛的基本原则；口服途径是止痛治疗的首选 给药途径；第一阶梯药物中阿司匹林的应用逐渐淡化，
2、NsAIDs的毒性反应受到关注；第二阶梯 药物的选择更灵活。应根据疼痛性质、患者的具体情况合理选择复合制荆。吗啡仍是强阿片 类药物中的首选，可用于中、重度疼痛的治疗。因此，我国成人癌痛治疗需要改进，应重点推广 全面的疼痛评估，提倡根据患者的具体情况合理、灵活的选择三阶梯药物，个体化治疗是止痛 治疗的关键。 关键词：成人疼痛，指南，镇痛，三阶梯镇痛 中图分类号：R73058 文献标识码：A 文章编号：1oO20772(2009)20015一o4 Interpretation of Treatment Guideline on Cancer Pain LI Xiaomei，LIU DuanqiBe
3、ijing Military General Hospital， Beijing 100700， ina Abstract：To find recent developments and consensus in adult cancer pain therapy around the world and improve adult cane er pain therapy in ChinaDifferent practice guidelines on adult cancer pain were searched with the platform currently avail able
4、 on the internet and were compared mainly on pain evaluation，analgesics of WHO threestep ladders and coanalgesics of pain therapyComprehensive pain evaluation prior to pain therapy is extremely importantIfs also the key point which many guidelines strengthenedPrescribe analgesics according tO pain i
5、ntensity is still the basic principle in pain therapy； Aspirin attend tO be less prescribed and the toxicity of NSAIDs is widely concerned；the selection of the second-step anal gesics seems tO be more flexibleDifferent compounds should be chosen according tO patient S pain quality and individual con
6、ditionsMorphine is still the first choice among strong opioids and it can be used in controlling moderate to severe canc er painAdult cancer pain therapy needs tO be improved in our countryPain evaluation should be advocatedSelecting suitable analgesics individually is the key point in pain contro1
7、Key Words：adult cancer pain。guideline，analgesics。threestep analgesic ladders 近年，国内各临床学科逐渐采用或借鉴国外临床指 南指导临床决策。一些学科还制定了针对不同疾病的 国内临床实践指南。在肿瘤学领域，美国全国癌症综合 网(NCCN)颁布的临床实践指南备受国内学者的关注 和肯定。在癌痛治疗领域，NCCN癌痛治疗指南是继 1986年世界卫生组织(wHO)颁布的癌痛控制指南之 后，最具影响力的癌痛治疗指南之一；与此同时，全球众 多政府组织、学术团体等也结合各国情况颁布了适用于 本国国情的指南。 1 癌痛指南产生的背景 1
8、1 癌症止痛患者迫在眉睫的要求 近年，恶性肿瘤的发病人数及死亡人数逐年增加， 世界卫生组织公布的最新数据表明，2007年全球新诊 断的癌症患者达1 130万，因癌症死亡的人数为790 万，占各类死因的13 96，居各类死因的首位。据WHO 推算，到2030年，全球将有1 550万新诊断的癌症患 者，会有1 150万人死于癌症。约14新诊断恶性肿瘤 北京军区总医院肿瘤科 北京 100700 的患者、13正在接受治疗的患者以及34晚期肿瘤患 者将会合并程度不同的疼痛。而医学发展和社会进步 的大趋势，使患者对带瘤生存期间的生活质量向医务工 作者提出了更高的要求。癌痛是影响癌症患者生活质 量的非常重要
9、的因素，有时甚至是患者的迫在眉睫的唯 一要求。对此，肿瘤工作者责无旁贷，需要关注，这已成 为全世界的共识，也已成为各国止痛指南的出发点和题 中应有之意。 12癌症止痛关键还是观念的改变 尽管不乏癌痛治疗的有效药物和技术手段，但与其 他肿瘤治疗手段相比，尽管程度不同，癌痛治疗不受重 视、治疗不充分的现象仍然普遍存在。在发达国家，约 有25 癌症患者死亡时未接受有效的止痛治疗。欧洲 肿瘤内科学会2008年7月公布的一项有关癌痛治疗情 况的调查结果显示，平均约有43的癌痛患者没有得 到有效的止痛治疗。欧洲和亚洲国家癌痛得不到有效 治疗与国情有关，在人均国民生产总值小于四万美元的 国家，以及没有相关专
10、业设置的国家更为普遍。 13癌症止痛因国情不同而异 Medicine and Philosophy(Clinical Decision Making F0rum Edition)，Feb 2009，Vol 30，No 2，Total No 375 15 堕塑塑生塑妻堡堑二=兰尘堡蔓 医学与哲学(临床决策论坛版)2009年2月第3O卷第2期总第375期 WHO指南是针对全球国家、地区颁布的癌症止痛 指导原则，受各国家和地区的法律、经济发展水平、文化 背景及宗教信仰等因素的影响，癌痛的治疗应因国情而 异，虽然大的原则不变，但各国都需要有针对性的“国家 癌痛治疗指南”指导本国的癌痛治疗临床实践。 1
11、4癌症止痛以循证医学为依据不断完善 现代医学从经验医学模式向循证医学模式转换，要 求临床决策要以科学的临床研究结果为依据，临床止痛 指南的制定同样应以临床循证医学的研究结果为依据， 是各国制定止痛指南的共同出发点。这对增进临床医 生对癌痛的理解、提高止痛水平有重要作用。当然，临 床指南也要随着研究的发展、证据的不断丰富而更新， 从而满足临床实践的要求。在这方面，NCCN指南是 个很好的范例，近些年，它几乎每年都要对最新的止痛 实践，特别是循证医学结果作出反映，对指南进行或多 或少的修改。 2各国癌痛治疗指南的主要特点 尽管近几年对三阶梯止痛原则的理解和评价有一 定分歧，但笔者在已经阅读的各国止
12、痛指南中发现，以 wHO三阶梯止痛治疗为基本原则的方针没有改变。 其基本内容仍然是：提倡在全面评估癌痛的基础上根据 患者疼痛的程度，按时、按阶梯给药，以控制慢性持续性 癌痛、尽可能采用口服给药途径、治疗中注意个体化原 则及注意具体细节等。 21全面评估疼痛是止痛治疗的重要前提 和国内相比，国外对疼痛的评估似乎更为重视，所 有指南均强调全面疼痛评估的重要性，鼓励医生通过深 入了解患者疼痛的情况，尽可能寻找并发现致痛机制， 从而开展有针对性的止痛治疗，尤其是对因性联合止痛 治疗。此外，对疼痛程度进行评估时还应关注疼痛的性 质以及疼痛对患者生活质量的影响。对特殊人群，如老 年人、儿童或有认知功能障碍
13、的患者等，也有更多的关 注。因此，各指南在采用一维疼痛评估法，如视觉类比 法(visual analogue scale，VAS)、语言评价法(verbal rating scale，VRS)、数字评价法(numerical rating scale，NRS)及脸谱法的基础上，鼓励使用多维疼痛评 估量表，如简化的McOill疼痛量表(Shortform of McGill pain questionnaire，SFMPQ)、McGill量表 (McGill pain questionnaire，MPQ)以及简明疼痛量表 (brief pain questionnaire，BPQ)等，目的是获得
14、更多信 息，全面了解并正确判断患者的疼痛。 22坚持口服原则 口服给药作为最简便、无创、节约的给药途径而成 为众多指南一致推荐的首选给药途径。口服给药的药 物剂型以片剂为主，也可根据患者的情况采用口服液形 式，如合并食道狭窄或炎症时。一些治疗爆发痛的即释 型药物也可制成口服液形式，利于药物快速吸收。当患 者不能口服药物或存在口服药物吸收障碍时，才选择其 他给药途径。此时，可考虑经黏膜吸收途径，如透皮贴 剂、经口腔粘膜吸收的药物等，此时也可考虑经直肠给 药。以上途径均不可行时，才考虑经皮下给药和静脉给 药。与皮下给药及静脉给药相比，肌肉注射给药本身会 给患者造成比较严重的疼痛，而且药物吸收不稳定
15、，所 以不推荐使用该途径止痛。如以上途径仍不能缓解疼 痛时，可考虑使膜外或鞘内给药途径2 。 23按阶梯给药 包括两层意思：根据患者疼痛程度选择止痛药；根 据疼痛的病因、机制选择辅助镇痛剂。 231一阶梯药物：WHO指南中，一阶梯的代表药 物为阿司匹林和对乙酰氨基酚。目前各指南推荐的一 阶梯可选药物的大体顺序为乙酰水杨酸(阿司匹林)、其 他非甾体类止痛剂(NsAIDs)和对乙酰氨基酚。 NsAIDs具有解热、镇痛、抗炎三大作用，尤其适合 炎性疼痛，如骨关节炎、肿瘤骨转移引起的骨痛等。因 其长期服用易导致胃肠道出血、肾功能损伤，并增加心 血管事件的风险，所以有高危因素的患者(老年患者、既 往有溃
16、疡病史、肾脏疾患、高血压等)使用此类药物时应 慎重，注意监测血肌酐、便潜血及血压。在非炎性疼痛 时，最好选择对乙酰氨基酚。值得注意的是，因阿司匹 林在作用机制及副作用方面与其他非甾体类止痛药物 有不同之处，所以多数指南在推荐一阶梯药物时，都把 阿司匹林和其他NSAIDs作为两类药物单独列出。尽 管循证医学证据没有发现任何一类NSAIDs的止痛效 果优于另一类，但多数研究结果表明：绝大多数NSAID 都比普通阿司匹林耐受性好。因此，目前阿司匹林在一 阶梯中的作用正逐渐被弱化l_4 。 和NSAIDs相比，对乙酰氨基酚胃肠道出血风险 低，也不抑制血小板聚集，更安全。但该药没有抗炎作 用，所以适用于
17、非炎性疼痛，有使用NSAIDs禁忌证的 患者也可采用。长期大量使用对乙酰氨基酚应注意肝 脏毒性 。 。 232二阶梯药物：wHO指南推荐的二阶梯药物为 弱阿片类药物，代表药物为可待因。近年在癌痛治疗领 域，二阶梯药物的使用也有明显的弱化趋势，并体现在 多个指南中。其原因在于：(1)癌痛多为慢性持续性疼 痛，有随病情进展加重的趋势，而多数二阶梯药物与 NSAIDs制成复合剂型，长期服用副作用不易控制，疼 痛加重时增加剂量也不方便，患者在从二阶梯向三阶梯 转换时还要忍受不必要的疼痛；(2)研究表明，在治疗中 度疼痛时，低剂量吗啡的止痛效果及耐受性与二阶梯药 物相同，但价格相对便宜得多。因此，在非洲
18、国家，如乌 干达，癌痛指南明确指出治疗中度癌痛时可越过二阶 梯，直接选择吗啡止痛；(3)从药理学角度看，不需要二 阶梯药物。可待因是吗啡的前体药物，主要在肝脏与葡 萄糖醛酸结合，约15 经脱甲基转化为吗啡来发挥其 IE痛作用Cs-lo。 16 Medicine and Philosophy(Clinical Decision Making Forum Edition)Feb 2009，Vol 30，No 2。Total No 375 堡塑塑 塑堕竖堑二主尘塑蔓 医学与哲学(临床决策论坛版)2009年2月第3O卷第2期总第375期 曲马多作为二阶梯非阿片类止痛药物，因其具有双 重作用机制，不仅能
19、与阿片受体结合发挥止痛作用，还 能抑制中枢神经递质(如五羟色胺及去甲肾上腺素)的 再摄取，近年受到格外重视，被多个指南推荐用于中度 癌痛治疗。曲马多用于合并抑郁的癌痛患者效果较好， 也是神经病理性疼痛治疗的可选药物之一。为保证用 药安全，各指南推荐的最大剂量为每日400mgl3-4 。 在二阶梯药物的选择时机上，现有的指南也表现出 极大的灵活性和可操作性。有的指南明确指出，对有服 用一阶梯药物禁忌的轻度癌痛患者，可选择二阶梯药 物 。美国NCCN成人癌痛指南把轻度癌痛患者按 接诊时是否服用止痛药物分为两类，没有服用止痛剂的 轻度癌痛患者首选一阶梯药，而服用止痛剂的则可选择 二阶梯药物、甚至强阿
20、片类止痛剂。多个指南还明确建 议不使用哌替啶治疗慢性癌痛。 笔者认为，应科学看待二阶梯药物的止痛作用，目 前还不应盲目提倡“取消二阶梯”。从止痛效果及副作 用两方面看，二阶梯药物比三阶梯药物能在二者之间达 到更好平衡，但也可适用小剂量吗啡取代二阶梯药物以 达到最佳、最快镇痛效果，并节省治疗费用。 233三阶梯药物：wHo指南推荐的第三阶梯药物 为强阿片类，首选药物为吗啡。近年，吗啡以外的第三 阶梯药物不断用于止痛治疗，如羟考酮、芬太尼、氢吗啡 酮、美沙酮等，并取得满意的止痛效果。但因对吗啡的 使用经验比较多，而且吗啡价格便宜，在许多国家容易 得到，因此一直被广泛应用，目前吗啡仍是众多指南推 荐
21、的首选第三阶梯药物。到目前为止，没有严格设计的 临床研究结果支持强阿片类药物止痛效果之间存在差 异，即：没有哪一种强阿片药物的止痛效果优于另一种， 但对副作用的观察结果却存在差异，价格也存在很大差 别，后两点是临床医生根据患者情况选择第三阶梯药物 的依据。多个指南均建议芬太尼不用于初次接受阿片 类药物止痛的患者 “。 在对三阶梯药物的选择上，各指南还遵循如下两项 原则：不同时使用两类NSAID药物止痛(如有必要， NSAID可与对乙酰氨基酚合用)；不同时使用两类阿片 药物止痛。 234用强阿片类药物止痛时，需分两个阶段：开始止 痛治疗时，应先选择使用即释型阿片类药物，按时给药， 争取在较短时问
22、内控制疼痛，该阶段多被称为阿片类药 物的“短效滴定阶段”；一旦疼痛控制满意，每日所需止 痛剂量相对稳定时，应及早换用控、缓释剂型，以方便患 者，该阶段也称“长效维持阶段”。癌痛病因复杂，病情 不断变化，所以在选择控、缓释剂型时，考虑到方便患者 的同时应尽量选择作用时间相对较短的控、缓释剂型药 物，以便及时调整止痛药物剂量2。 235癌性神经病理性疼痛的治疗：其治疗依据多源 于非癌性神经痛的研究结果，各指南明确推荐治疗癌性 神经病理性疼痛的一线治疗药物包括：阿片类药物、抗 惊厥类药物、抗抑郁药物、局部止痛剂(如利多卡因贴 剂、辣椒素等)。与非癌性神经痛有所区别的是，多数指 南均把阿片类药物列为癌
23、性神经病理性疼痛的一线治 疗药物，主要是考虑到其程度多比非癌性神经痛重、可 能同时合并其它机制的疼痛等。使用上述非阿片类药 物止痛时，同样应逐渐调整剂量，以达到最佳止痛效 果 一 。 236 注重个体化给药原则及止痛治疗的后续评估和 随访：个体化止痛治疗要求临床医生根据患者疼痛的病 因、潜在致痛机制、伴随疾病、合并用药等选择适合的联 合止痛方案。在选择止痛药物剂量时要考虑年龄、体 重、肝肾功能等诸多因素。 237 把握细节，完善癌痛治疗，提高患者的生活质 量：癌痛治疗时应关注患者可能遭受的所有痛苦，如肿 瘤急症导致的疼痛，诊疗操作相关性疼痛等，进行有效 的对因、止痛治疗。此外，各指南均强调在止
24、痛治疗同 时开展对止痛药副作用的预防、重视对患者及家属的宣 教，重视宗教、文化背景、心理等对患者疼痛及心理的影 响等。 3关于NCCN成人癌痛指南 与目前层出不穷的疼痛指南比较，NCCN癌痛指 南因有其独特之处而更多地被引用。 31专业性 该指南由美国21家一流肿瘤中心的多位专家组成 委员会，负责指南编写和更新，参与编写的专家来自于 癌痛有关的各个学科、领域，能站在高起点、全面地看待 癌痛及治疗。 32针对性 目前众多疼痛指南针对不同的疼痛患者，如急慢性 疼痛、围手术期疼痛、儿童或老年疼痛、神经病理性疼 痛、慢性腰背痛、骨关节痛等。NCCN明确地把成人癌 痛与其它各型疼痛区别开，无疑具有很强的
25、针对性，该 指南明确提出其主要读者为肿瘤专业医生，而非疼痛专 科医生或麻醉师等，因此在编写上更简洁，可操作性及 实用性更强。 33 时效性 近年，NccN成人癌痛指南每年更新，其内容能体 现癌痛治疗的最新证据和进展，这是绝大多数指南不及 之处。 34普适性 NCCN癌痛指南建议的癌痛治疗药物、手段在大 多数国家、地区均容易获得、实现，对各国的癌痛治疗都 有借鉴意义。 4 结语 临床医生应客观、理性地看待众多癌痛指南。所有 癌痛指南均以大量的循证医学证据为依据，是科学决策 的重要参考，应善于利用其指导临床实(下转第5O页) Medicine and Philosophy(Clinical Dec
26、ision Making Forum Edition】。Feb 2009。Vol 30，No 2。Total No 375 i7 肿瘤与肿瘤标志物研究中证据的思考靳晓亮等 医学与哲学(临床决策论坛版)2009年2月第30卷第2期总第375期 算cA一125cEA比率特异性明显提高。蛋白芯片的试制成 功，为多标志联合检测提供了理想的工具，节约了人力，提高了 检出率。但多标志联合检测，势必会增加患者的经济负担，因此 广泛推广应用仍然困难重重。此与肿瘤标志物的简便经济原则 亦有冲突。 4推论 综上所述，肿瘤及肿瘤标志物的研究尚存在从实验设计到 临床意义以及经济学价值方面的诸多问题，且从目前的研究来
27、看我们并没有从实验研究所得的结论中掌握直接确凿的证据， 甚至出现偏差的结论。我们在甚至无法证明肿瘤标志物和肿瘤 的相关性，及其相关程度能否应用于临床的情况下做了大量关 于肿瘤和肿瘤标志物之间关系的研究，得出的结论反过来亦不 能充分证明其之间的关系。因此，肿瘤标志物的研究亦有可能 从一开始就只是人类为了攻克肿瘤这一难题而进行的不懈努 力，他们之间的相关性还有待于进一步研究。目前的肿瘤标志 物研究已经遇到了临床应用的瓶颈，也许我们真正需要的仍是 从基础做起，牢牢把握住敏感性及特异性这个肿瘤标志物的标 志，进行大量的基础研究找到真正理想的肿瘤标志物。找到肿 瘤标志物是为肿瘤标志物的确凿证据，使其临床
28、应用价值得到 充分的发挥。 (通讯作者) 参考文献 1 孟庆虎，赵 江，于春江对医学基础研究中“确凿证据”的认识J 医学与哲学：临床决策论坛版，2008，29(1)：54 56 SlLSlLSlL S屯S屯S屯 2Pritzker K HCancer biomarkers：easier said than doneJClin Chem，2002，48：11471150 3 Fleisher M，Dnistrian A M，Sturgeon C M，et a1Practice guide lines and recommendations for use tumor markers in the
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30、ed breast cancer：a prospective studyEur J Cancer，2002，38 (9)：11891193 9林虹酶改良免疫组化检测PSA等四项指标联合诊断前列腺癌 的价值口宁夏医学杂志，2007，12(O3)：1113 10叶明福，赵海燕前列腺特殊类型癌27例临床病理与免疫组化分析 J1临床与实验病理学杂志，1999，15(2)：115 作者简介：靳晓亮(1981一)，男，河南济源人，硕士研究生，研究方向：问 质干细胞和脑肿瘤干细胞方面的研究。 收稿日期：20081201 修回日期：20090122 (上接第17页)践。如何运用指南既是科学，也是艺术。 循证医
31、学并非万能，个体化治疗无疑是临床实践的最高 境界。患者千差万别的病情变化，要求临床医生在熟知 指南的基础上，根据患者的个体情况，灵活操作、理性选 择治疗方案，而不是囫囵吞枣、生搬硬套。绝大多数患 者的癌痛治疗不存在技术难题，我国也有适合的药物和 剂型，但目前却普遍存在癌痛治疗不足现象，迫切要求 临床医生重视癌痛、增加对癌痛的全面了解，科学利用 指南指导癌痛的治疗，提高患者的生活质量。 参考文献 12 Deandrea S，Montanari M，Moja L G，et a1Prevalence of under treatment in cancer painA review of publi
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