1、236 中国实用医药20o9年5月第4卷第l4期China Prac Med，May 2009。Vo14，No14 抗高血压药物的研究进展和展望 田琳 高血压病是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公 共卫生问题。根据流行病学研究，血压升高是脑卒中和冠心 病发病的独立危险因素，因此防治高血压是防治心脑血管病 的关键。美国目前约有5000万人患有高血压，日本6O岁以 上的老年人中约有60患有高血压，中国最新研究的相关 数据表明，3574岁的中国成年人高血压患病率为27 223，全世界高血压病患者大约有10亿人。高血压发病率 在世界范围内日益增高，越发受到广泛关注。现就近年来高 血压药物治疗进展作
2、一综述。 1常用抗高血压药 11利尿剂近年来，利尿剂在高血压治疗中的基础地位已 得到公认，并作为一线基础用药列入高血压治疗指南。利尿 剂常与B阻断剂(BB)并列为一线药物，特别是对充血性心力 衰竭和心肌梗死后患者，但要注意其对血脂、糖代谢和电解质 的影响。主要用于轻、中度高血压，尤其是老年高血压或并发 心力衰竭者，但痛风患者禁用，糖尿病和高脂血症患者慎用。 可发生低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。 JNC-7和欧洲高血压治疗指南中均推荐利尿药作为无 并发症高血压患者的首选药物。JNC-7特别强调了噻嗪类利 尿药的治疗地位：应作为多数患者的初始用药；当超过正 常血压2010 mln H g
3、(1 mm Hg=0133 kPa)时应联合应用 抗高血压药物，通常是噻嗪类利尿药；噻嗪类利尿药适用于 高血压并发心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。由于噻嗪 类利尿药价格低廉，又是联合用药的基本药物，故小剂量利尿 药应作为无并发症的高血压患者的首选药物和某些高危人群 的一线用药。 吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用，降血压 温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且不影响糖、脂代谢，为 一理想的长效降压药。 12 B受体阻滞药B一受体阻断药的发现和临床应用，是20 世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一，主要用 于轻、中度高血压，尤其是静息时心率快(80min)的中 青年患者或合并心绞痛
4、时。降压机制与抑制交感神经，降低 心肌收缩力，减少心输出量有关，同时降低血浆肾素活性。普 萘洛尔，美托洛尔，拉贝洛尔等为脂溶性B一受体阻断药，在肝 脏中代谢，并能透过血脑屏障，可有效降低猝死率。而其他一 些B-受体阻断药为水溶性，他们在 肾脏中消除，血浆浓度更 加稳定。比索洛尔，思贝洛尔、塞利洛尔等新一代B一受体阻 断药，对B-受体具有高度的选择性，直接扩张血管，同时还兼 有 受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻， 对老年人及心率偏慢的高血压患者较为适用。它们还可以扩 张支气管，降低呼吸道阻力，可能与其部分激动B2受体作用 有关，因此对患有支气管哮喘的高血压患者也同样适用。该 类药物
5、可引起血脂代谢异常，长期使用可升高三酰甘油，降低 血清高密度脂蛋白，使总胆固醇与HDL的比值升高。 13 ctl受体阻滞剂大多数情况下， l受体阻滞剂可安全 有效地降低血压，对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病、呼吸道疾 病及前列腺肥大的高血压患者尤为适用。不良反应有首剂低 血压(老年人服用时要非常注意)、眩晕、晕厥等，在用药过程 作者单位：519000珠海中山大学第五附属医院 中会逐渐减少。 l受体阻滞药可作为二线降血压药，在其他 降血压药的基础上加用本类药物，常可获得满意的血压控制。 本类药物尚可不同程度地缓解前列腺增生患者的排尿困难症 状。目前常用的d1受体阻滞药包括哌唑嗪(prazosin)
6、、特拉 唑嗪(terrazosin)及近年来上市的多沙唑嗪(doxazosin)、曲马 唑嗪(trimazosin)。 14钙拮抗药钙拮抗药可用于各种程度的高血压，尤其适 用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞 和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗药；不稳定性心绞 痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拈抗药。临床治 疗高血压应优先选择二氢吡啶类钙拮抗药的长效制剂。 资料显示，短效、速效硝苯地平可能引起反射性交感神经 兴奋，心肌耗氧增加和强化心律失常，非但不能有效降低发病 率和病死率，反可使高血压患者心脏病发作的危险增高，在改 善患者生活质量方面也不令人满意。美国食品药品管理局
7、(FDA)已对其的使用做出了限制。第二代和第三代钙拮抗 药(如硝苯地平缓释制剂、氨氯地平等)用药次数少，血药浓 度较为平稳。普遍认为，第二代、第三代钙拮抗药比第一代更 安全、有效。第三代钙拮抗药与钙通道复合物具有特异的高 亲合性结合位点，本身就有长效作用。氨氯地平半衰期达35 50 h，不会因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经 激活。 钙拮抗药降血压疗效突出 ，对代谢无不良作用，尤其 适用于老年收缩期高血压。与其他一线抗高血压药物一样， 钙拮抗药有利于降低糖尿病患者心血管疾病和脑卒中发生 率。尽管钙拮抗药不是慢性肾病的强适应证，但这类患者的 目标血压要求更低，特别是合并大量蛋白尿时需联合用药
8、，故 钙拮抗药仍是治疗高血压合并慢性肾病的常用药物。 15血管紧张素转换酶抑制剂(ACE) ACEI囊括了心力 衰竭、心肌梗死后、冠心病危险因素、糖尿病、慢性肾病和预防 脑卒中复发6个强适应证。脑卒中后，无论患者血压是否升 高，ACEI与利尿剂合用有益于预防脑卒中复发，拓宽了ACEI 在心血管疾病预防中的应用范围。妊娠和肾动脉狭窄、肾衰 患者禁用。ACEI在降压同时，对心、脑、肾具有重要的保护作 用，特别对糖尿病肾病及糖尿病伴高血压患者的疗效优于其 他抗高血压药。防止和逆转心血管重构；马国敏等 探讨 高血压左室肥厚(LVH)药物逆转治疗的进展，证实ACEI为 目前最有效的逆转LVH的药物；防止
9、动脉粥样硬化的发生 与发展：ACEI可减轻血管内皮过度增生，抑制血小板释放生 长因子、成纤维因子和转化因子，并通过清除氧自由基、抑制 低密度脂蛋白的氧化修饰作用等，保护内皮细胞，抑制平滑肌 增生，并能防止血栓形成。因此长期应用ACEI可防止动脉 粥样硬化的发生与发展，是防治动脉粥样硬化的新途径；肾 脏保护功能：目前ACEI在治疗肾性高血压、慢性肾小球肾 炎、慢性肾功能衰竭及治疗预防糖尿病。肾病的作用上已得到 肯定。Deferrari等 认为ACEI是治疗糖尿病伴肾功能受损 的第一线药物；提高胰岛素敏感性：近年来国内外研究发 现，高血压病患者与高胰岛素血症、胰岛素敏感性降低和代谢 紊乱关系密切。
10、胰岛素敏感性降低是血压增高的重要机制之 一，是一个独立的心血管病危险因素。ACEI可增加高血压患 者对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。 中国实用医药2oo9年5月第4卷第14期China Prac Med，May 2oo9，Vo14，No14 16 Ang受体拮抗剂(ARB) Ang 1I受体拮抗剂是一类新 型的抗高血压药物。Ang I可通过非转化酶的途径转变为 AngII，提示ACEI并不能有效地阻滞RAAS活性，Ang II受体 拮抗剂从受体上阻断Ang II的作用，从理论上更特异、更有效 地阻滞RAAS。Ang lI受体拮抗剂可分为肽类和非肽类，每类 又可以分为选择性AT1和AT2受体拮
11、抗剂。肽类拮抗剂由 于其性质类似于Ang 11，故对Ang II受体特异高，但它对Ang 只呈非竞争性抑制作用，并且对Ang受体还有部分激动 作用，并且口服无效，作用时间短，所以临床应用大受限制。 而非肽类拮抗剂呈竞争性阻断Ang 1I的作用，对Ang 1I受体 没有部分激动作用。另外，这类拮抗剂还兼有可长期口服和 作用时间长的特点。研究表明，此类药物具有明显的肾脏保 护效应，特别是对糖尿病性。肾病的恶化有逆转作用。具有血 管重塑的效应，改善心脏舒张及心血管内皮功能，且不良反应 小，是治疗心血管疾病中一类重要的药物。常用药物有氯沙 坦、缬沙坦等。 17血管扩张药此类药物具有中等强度的降压作用，
12、能直 接扩张小动脉，降低外周阻力，使血压下降，舒张压常比收缩 压降低明显，降压同时可反射性兴奋交感神经，使心率加快， 加之有水钠潴留作用，因而可削弱其降压作用。本类药物不 宜单独使用，主要与利尿药、13受体阻断药等合用，治疗中、重 度高血压。主要药物有肼苯哒嗪等。 18中枢性降压药 中枢性降压药主要是使药物进入中枢 后能抑制 受体和咪唑啉受体，降低交感神经冲动的发放， 从而使心率减慢，心输出量及外周阻力降低，血压下降。长期 服用无积蓄性，不增加肾素分泌，无明显体位性低血压，但可 以引起水钠潴留，故长期使用宜与利尿剂合用，不可突然停 药，以免引起戒断症状，必须逐渐减量后停药。临床主要适用 于原发
13、性高血压，主要代表药物有可乐定，甲基多巴等。 2抗高血压药物的联合用药 21 以利尿药为基础的联合用药利尿药加ACEI或AT1 受体拮抗药：利尿药与ACEI或AT1受体拮抗药联合用药，降 压作用增强，利尿药激活RAAS，可增加ACEI或AT1受体拮 抗药对RAAS的阻断作用。此外，ACEI可防止由利尿药或心 力衰竭所致的电解质紊乱。新型AT1受体拮抗药如氯沙坦， 通过拮抗利尿药对RAAS激活而产生更强的降压作用；利 尿药加B-受体阻断药或d一受体阻断药：两者合用后，降压作 用增强，不良反应相互抵消。利尿药增快心率的作用可被13一 受体阻断药所抵消，仅一受体阻断药促进水钠潴留作用可被噻 嗪类利尿
14、药抵消。在扩、缩血管作用方面，噻嗪类利尿药可抵 消p一受体阻断药的缩血管作用，而使仪受体阻断药扩血管作 用增强 。 22 3-受体阻断药加ACEI两者无明显协同作用，高肾素 型高血压患者可选择两药合用，对合并冠心病、心绞痛、室上 性心律失常的高血压患者仍可选用。 23 以钙拮抗药(CCB)为基础的联合用药 CCB加 ACEI：两者为优先组合，能更有效地减少高血压对心、。肾等器 官的损害 。在扩血管方面，CCB有直接扩张动脉作用，而 ACEI通过阻断RAAS降低交感神经活性，扩张动、静脉，因此 产生协同降压作用。ACEI扩张静脉作用，可抵消二氢吡啶类 钙拮抗药常见的足部水肿不良反应；CCB加d一
15、受体阻断 药：两者合用对外周血管扩张有叠加作用，其中维拉帕米与特 拉唑嗪合用，前者抑制 一受体阻断药在肝脏的氧化，使其血 药浓度升高，而加强降压作用，但应注意 一受体阻断药的首 剂现象；CCB加p-受体阻断药：两者合用是优先推荐的组 合，CCB(二氢吡啶类)可引起心率加快，而B受体阻断药可 237 减轻这一不良反应，亦可减少由血压下降，心率加快引起反射 性交感神经紧张的作用。有报道，长期使用硝苯地平加阿罗 洛尔治疗肾性急进性恶性高血压，可降低血清肌酐而改善肾 功能 ；ccB加利尿药：CCB长期应用可出现水肿，应用小 剂量利尿药可消除或减轻水肿，并有协同降压作用。除此之 外，CCB还可根据患者的
16、不同情况与AT1拮抗药等联用，甚 至三联用药。 24降压药与低剂量阿司匹林合用在充分降压的同时，每 日服用阿司匹林75 mg可以降低心肌梗死的危险性而不增加 脑出血，但应注意充分降压是安全使用阿司匹林的前提，并应 注意脑出血以外的其他部位出血。 3抗高血压新药的研究进展 31肾素抑制药抑制肾素的活性可使RAAS的限速过程 受阻，导致体内Ang I、AngII及醛固酮含量下降，进而引起血 管舒张，水钠排出量增加，血压下降。近来开发的选择性高、 口服有效的非肽类肾素抑制药，如阿利克林(aliskiren)等 j。 在动物实验中已显示出显著的降血压作用。它们的降血压作 用与对肾素的抑制相平行，且克服
17、了肽类肾素抑制药口服无 效或生物利用度低、消除快的缺点。这一类肾素抑制剂有可 能成为治疗高血压的理想药物。 32中性内肽酶ACE双重抑制药 中性内肽酶(NEP) ACE双重抑制药能同时抑制ACE及NEP活性，降低RAAS活 性，增加血管舒张性，能提高体内缓激肽和心钠素(ANP)的 浓度及活性，在用于治疗高血压时，比单用ACEI或NEP抑制 药更好的效用和生物利用度。最近研制的该类药物有奥马曲 拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotrilat)以及山帕曲拉(samp rilat)等。虽然目前NEP-ACE双重抑制药的临床研究资料尚 少，但从作用机制来看，这类药物可能是较理想的抗高
18、血压 药，在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。 33醛固酮受体阻滞药螺内酯为一非选择性的醛固酮受体 阻滞药，可以有效地抑制醛固酮的不利作用，但同时也伴有许 多不良反应，如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主 要是因为螺内酯可同时作用于其他固类受体。 依普利酮(eplerenone)对醛固酮受体具有选择性作用，对 雄激素和孕酮受体的亲和力低，能有效地降低收缩压和舒张 压。对于使用ACEI或AT1受体阻滞药后血压未能得到有效 控制的高血压患者，加用依普利酮可以使血压明显降低。该 药最近已获得美国FDA的批准，可单独应用或与其他药物合 并使用以治疗高血压。 34咪唑啉受体激动药现在已有一些选择性
19、比较高的I1 受体激动药试用于临床，如莫索尼定(moxonidine) 、利孟尼 啶(rilmenidine)等。莫索尼定对I1受体的选择性比对以受 体高40200倍。莫索尼定口服易吸收，生物利用度高达 88，其消除半衰期为23 h。口服莫索尼定的作用时间可 长达12 h，比其半衰期长很多。 莫索尼定的不良反应轻微，与可乐定比较，口干或眩晕的 发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量，且 可改善左心室肥大，是良好的降血压药物。 35钾通道开放药吡那地尔(pinacidil)、克罗卡林(cro makalim)、尼可地尔(nicorandil)为第一代钾通道开放药(P COs)，选择性
20、作用于心肌细胞和平滑肌细胞KATP通道，可 在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。 36内皮素(ET)受体阻滞药 目前已有多种ET一1受体阻 滞药问世，有些具有受体亚型选择性，如ETA受体选择性阻 断药塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ一123；ETB受体阻滞药BQ一 788；作用于ETA与ETB受体的阻滞药恩拉生坦(enrasentan) 238 2009年5月第4卷第14期China Prac MedMav 2O09V0l_4No14 等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药 物。波生坦(bosentan)是首个可口服的非肽类、非选择性 ETAETB受体阻滞药。临床研究
21、显示 ，波生坦能降低高 血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经内 分泌系统的活性；波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐 力，改善其血流动力学异常，明显降低肺血管阻力。 37作用于5-羟色胺(5-HT)受体的药物乌拉地尔(urapi di1) 和酮色林(ketanserin)是作用于5-HT受体的抗高血压 药，前者是5-HT1A激动药，后者是5-HT2A拮抗药。这两个 药物的共同点是非高度选择性地作用于5-HT受体，具有外周 和中枢降压双重作用机制。外周扩张血管主要为阻断突触后 膜的 1受体，降低外周阻力而降压；中枢作用则主要通过激 动5-HT1A受体，降低心血管中枢的交感反馈调节而
22、起降血 压作用，同时抑制反射性心率增快。通常认为乌拉地尔和酮 色林的降血压效应是仅1受体和5-HT受体共同作用所致。 4展望 目前抗高血压的各类药物，虽然可以有效降低血压，但也 有明显的缺点。它们的降血压作用持续时间一般都比较短 (几小时或1 d)，患者至少每天服药一次；单药使用时血压有 效控制率不高(40一60)；许多降血压药价格昂贵；而且 各种抗高血压药物或多或少都有某些不良反应，这些都会影 响治疗的依从性。近来的研究显示，相对于目前的降血压药， 高血压基因治疗具备长效(几周、几个月甚至更长)、高效、具 有靶器官保护等作用，且无明显的不良反应。虽然有关研究 目前还不很成熟，但无疑具有非常诱
23、人的前景。随着对高血 压发病和血压调控机制的深入研究，人类仍在积极寻找理想 的抗高血压药物，无疑将会寻找到更多新的降血压作用靶点。 而新作用靶点的发现，可导致一大类或几大类降压新药的问 世。抗高血压药物的研究正朝着长效、安全化的方向发展，通 Barrett食管治疗的研究进展 劳有益陈哲 20世纪8O年代以来，食管鳞癌的发病率呈下降趋势，但 胃贲门及食管下端腺癌的发病率则呈上升趋势。近几年来， 在美国、欧洲等一些西方国家胃贲门部及食管下段腺癌的发 病率明显增加，且预后差。报道BE发病率为89 ，故早 期诊治至关重要。目前，对于Barrett食管是食管远端腺癌的 癌前病变的认识比较一致，Barre
24、tt食管是指食管下段的复层 鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象，可 伴肠化或无肠化 J。胃贲门及食管下端腺癌的发病率上升 趋势的出现与Barrett食管有关，尤其与Barrett中特殊肠化生 细胞有关。因此，早期检出及严密监控和干预这一癌前病变 是目前最新的治疗措施。因而寻找有效消除或逆转Barrett 食管的方法是近几年的研究热点。 目前治疗方法主要有： 1药物治疗 用于控制胃食管反流症状最常用的是抑酸剂与胃肠动力 调节剂。而抑酸是治疗反流症状的主要药物。BE患者，特别 是长段BE l4 患者的反流性食管炎通常很严重。研究表明， 在食管下端上皮的反复受损修复过程中再生上皮染色体
25、受损 突变的机会增多，反流性炎症产生的反应性氧化物也可致食 作者单位：535000钦州市妇幼保健院钦州市红十字会医院 过改换剂型、增加药物的亲和力、联合用药、遵守用药原则等 方法，来增加其临床疗效和安全性。 今后研发的重点应该是可以平稳降血压、改善靶器官损 伤、患者容易耐受、而且有较好效应价格比的长效抗高血压 药物，如对一氧化氮系统的深入研究，将有可能开发出新的降 血压药物。 参考文献 1 AOD1 1The sixth repoof the joint national committee on preven- tion detection evaluation and treatment
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28、nsion：re- sults of one year followupHypertens CS，2005，22(2)：75 管下端粘膜的突变；另外炎症尚可使促细胞生长因子、转化生 长因子(IGF)明显升高。因此，通过强力抑酸减轻反流所致 的食管下端炎症，以减轻炎症诱导的恶变倾向，即使在经内镜 下治疗后也十分必要。在抑酸药物中，I-I2受体拮抗剂 (I-I2RA)虽然经济，但作用较为短暂，抑酸时间为48 h，不 能阻断餐后迷走神经兴奋引起的胃酸升高，对24 h胃酸抑制 仅为70，而餐后反流在反流性食管炎中具有重要意义。此 外，在使用H2RA两周后即可出现受体耐受现象使抑酸作用 减低。质子泵抑制
29、剂(PPI)对空腹及餐后的酸分泌均有较强 的抑制作用，长期使用无耐受现象。因此，对于抑酸剂的选 择，质子泵抑制剂(PPI)虽然价格稍高，但其抑酸作用效果要 明显好于I-I2受体拮抗剂。目前尚无确凿证据表明PPI有逆 转柱状上皮化生的作用，但大量研究均表明，PPI能更好地控 制Barrett食管患者烧心、反酸、胸痛及吞咽困难等反流症状， 使用时推荐应用大剂量。胃肠动力调节剂主要选择增强上部 胃肠动力的药物，有甲氧氯普胺、多潘立酮。也可选用全胃肠 道促动力药物一苯甲酰胺类，其代表药物为西沙必利、莫沙必 利及伊托必利等，主要用于治疗胃食管反流病、功能性消化不 良等，可缓解上腹饱胀不适或隐痛，以及烧心感等症状。黏膜 保护剂等对控制症状和治疗反流性食管炎亦有一定疗效。非 甾体类抗炎药能减少患食管癌，尤其是腺癌的风险 。
