1、2012 年 9 月第 32 卷 第 9 期基础医学与临床Basic Clinical MedicineSeptember 2012Vol32 No9收稿日期 : 2011 10 10 修回日期 : 2011 12 28基金项目 : 国家自然科学基金 ( C30260005) ; 大理学院高层次人才基金 ( KY430440)*通信作者 ( corresponding author) : bailiqian yahoo com文章编号 : 1001-6325( 2012) 09-1103-04 短篇综述白色念珠菌感染免疫应答的研究进展黄玉淑 ， 白 丽*( 大理学院 基础医学院 医学微生物及免
2、疫学教研室 ， 云南 大理 671000)摘要 : 白色念珠菌的致病是其与机体免疫系统相互作用的结果 。研究发现 ， 白色念珠菌感染人体时 ， 刺激机体产生固有免疫及特异性细胞免疫和体液免疫应答 。其中特异性细胞免疫占主导地位 。了解认识白色念珠菌感染的免疫应答对诊断 、预防及治疗白色念珠菌感染具有重要意义 。关键词 : 白色念珠菌 ; 固有免疫应答 ; 细胞免疫应答 ; 体液免疫应答中图分类号 : R 379 文献标志码 : AProgress in the study of immune response to Candida albicans infectionHUANG Yu-shu，
3、 BAI Li*( Dept of Medical Immunology and Microbiology， School of Basic Medicine， Dali University， Dali 671000， China)Abstract: The pathogenesis of Candida albicans( C albicans) disease is mainly due to the interaction betweenC albicans and human immune system It stimulates human immune system to pro
4、duce innate immune response，specific cellular immune response and humoral immune response Specific cellular immune response is dominantcomponent in response Therefore， to understand the immune response to C albicans has great clinical significancein disease diagnosis， prevention and treatmentKey wor
5、ds: Candida albicans; innate immune response; cellular immune response; humoral immune response白色念珠菌 ( Candida albicans) 生物学分类属于真菌界 、真菌门 、半知菌亚门 、半知菌纲 、隐球菌目 、隐球菌科 、假丝酵母菌属 ， 是寄生在人体的口腔 、皮肤 、呼吸道 、肠道和生殖道的共生菌 ， 是重要的条件致病菌 。当微环境发生变化 ， 生态平衡被打破及人体免疫能力降低时 ， 白色念珠菌会出现过度增殖或毒力的变化 ， 引起反复的浅层感染和严重的系统感染 1。随着广谱抗生素 、抗肿瘤
6、药物和免疫抑制剂等广泛使用及免疫功能降低患者的增加 ， 白色念珠菌的感染日益增多 。白色念珠菌病成为影响人类生活质量 、威胁生命健康的重要疾病之一 ， 研究白色念珠菌感染的免疫应答机制将成为控制白色念珠菌感染的重要策略 。本文就白色念珠菌感染的免疫应答研究进展进行综述 。1 白色念珠菌感染的固有免疫应答1. 1 固有免疫细胞树突状细胞 ( dendritic cell， DC) 具有强烈的吞噬 、抗原呈递和免疫调节功能 ， 能识别不同形态的白色念珠菌 ， 启动不同的免疫应答机制 。酵母状态的白色念珠菌被树突状细胞吞噬后 ， 树突状细胞分泌IL-12、IL-6、NO、IFN-及 TNF-等细胞因
7、子 ， 调节DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2012.09.007基础医学与临床 Basic Clinical Medicine 2012. 32( 9)CD4+T 细胞向 Th1 型细胞分化 ， 介导细胞免疫应答 ; 树突状细胞摄取菌丝状态的白色念珠菌时 ， 产生IL-4 和 IL-10， 抑制 IL-12 的产生 ， 启动 Th2 型免疫应答 ， 促进 B 淋巴细胞发育和介导体液免疫 2。体内过继转移致敏的树突状细胞可提高机体对白色念珠菌的抵抗力 ， 以树突状细胞为基础的 “佐剂 ”型疫苗越来越受到关注 。中性粒细胞 ( neutrophil) 分泌免疫调节分子
8、和细胞因子影响机体免疫应答 。在低毒性白色念珠菌刺激下 ， 中性粒细胞分泌 IL-12; 在高毒性菌株的刺激下主要分泌 IL-10。IL-10 能抑制吞噬细胞处理白色念珠菌及 IL-12/IFN- 反应 ， 加重感染进程 。可见中性粒细胞在抗白色念珠菌感染时存在复杂的双向调节途径 3。NK 细胞 ( natural killer cell) 和巨噬细胞 ( macrophage) 是吞噬和杀伤白色念珠菌的重要效应细胞 。NK 细胞被激活后 ， 分泌细胞因子激活吞噬细胞消灭白色念珠菌 。巨噬细胞能吞噬杀灭白色念珠菌 ， 阻止其进一步分化为菌丝 ; 同时能合成分泌细胞因子 IL-6、IL-12 及
9、 TNF-， 增强其吞噬作用 。此外 ， 巨噬细胞表面有 Toll 样受体 ( Toll-like recep-tor， TLR) 、甘露糖受体 、补体受体及 Fc 段受体等受体均能促进对病原体的识别及吞噬作用 ， 调节免疫应答 ， 清除白色念珠菌 。1. 2 固有免疫分子防御素是一组耐受蛋白酶的分子 ， 对病原微生物具有广谱的杀毒作用 ， 人体有 -防御素和 -防御素 。研究发现 ， 白色念珠菌感染时机体中防御素明显升高 ， 提示防御素对白色念珠菌有一定的抗菌作用 。白色念珠菌侵入机体可直接激活 C3 启动补体旁路途径 ; 同时 ， 甘露糖结合凝集素通过凝集素位点与白色念珠菌结合 ， 使白色
10、念珠菌聚集并激活补体的凝集素途径 ， 通过溶细胞和溶菌等作用清除白色念珠菌 4。TLR 是目前固有免疫研究中最活跃的因子 。TLR 是最重要的识别受体 ， 能识别多种微生物的保守模式分子 -病原体相关分子模式 ， 通过信号传导激发机体免疫应答反应 5。2 白色念珠菌感染的细胞免疫应答2. 1 CD4+Th1 细胞和 CD4+Th2 细胞机体感染白色念珠菌后 ， 在细胞因子等影响下CD4+T 细胞向 Th1 或 Th2 型 T 细胞分化 ， 是决定吞噬细胞杀伤效应的枢纽 。通过 TLRs-MyD88 信号传导启动 Th1 型免疫应答 ， Th1 细胞分泌 IL-2、IL-12、IFN- 和 TN
11、F- 等细胞因子激活细胞免疫发挥作用 6。包括 : 1) 趋化募集及激活巨噬细胞 、淋巴细胞等细胞 ， 促进骨髓干细胞分化 ; 2) 激活 NK 细胞 ，促进其杀伤感染白色念珠菌的靶细胞 ; 3) 与 IgG2抗体的形成有关 。IgG2抗体可激活补体 ， 清除吞噬细胞中的念珠菌 ; 4) 促进 CD8+T 细胞增殖 7。Th2 细胞分泌的 IL-4、IL-5、IL-6 和 IL-10 细胞因子 ， 激活体液免疫发挥作用 ， 主要抑制 Th1 型细胞和吞噬细胞功能 ， 降低对白色念珠菌的抵抗力 ， 还与病理免疫应答反应有关 。Th1 和 Th2 细胞相互影响 、相互调节 ，机体内 Th1/Th2
12、 平衡决定了机体与白色念珠菌之间的关系 8。2. 2 CD8+T 细胞CD8+T 细胞的主要功能是细胞毒作用 。机体感染的白色念珠菌及其可溶性抗原 ， 经抗原提呈细胞的加工处理 ， 通过 MHC类分子途径被提呈给CD8+T 细胞 。激活的 CD8+T 细胞可借助于胞质颗粒中的细胞毒素如穿孔素 、颗粒酶及颗粒溶解素和诱导性合成的膜分子与细胞因子 ， 杀伤白色念珠菌感染的靶细胞或诱导靶细胞凋亡 ， 达到清除消灭白色念珠菌的目的 9。2. 3 细胞因子细胞因子在抗白色念珠菌感染中起着重要作用 ， 不仅 Th1 和 Th2 细胞的分化主要由细胞因子决定 ， 其免疫作用也是由细胞因子来完成的 。主要有
13、:1) IL-2 活化 Th1 细胞 ， 增强 NK 细胞和 CD8+T 细胞的功 能 ， 影响免疫因子尤其是 IFN- 的 产 生 ;2) IFN-促进吞噬细胞和 Th1 细胞活化 ， 上调其呼吸爆发作用 ， 增强对白色念珠菌的消化 ; 3) IL-12 是Th1 细胞主要分化激活剂 ， 是已知最有效的 NK 细胞激活剂 ; 4) IL-10 活化 Th2 细胞 ， 抑制 Th1 细胞的增殖及巨噬细胞的吞噬能力 ; 5) IL-4 启动 Th0 细胞向 Th2 细胞分化 ， 削弱机体对白色念珠菌的抵抗力 。此外 ， TNF-、TNF-、IL-6 及 IL-8 等细胞因子也参与抗白色念珠菌感染
14、的免疫应答 4。3 白色念珠菌感染的体液免疫应答体液免疫应答在机体抗白色念珠菌感染过程中的作用一直是一个有争论的话题 。随着单克隆抗体4011黄玉淑 白色念珠菌感染免疫应答的研究进展技术的出现 ， 发现了白色念珠菌感染时机体产生了保护性抗体 ， 证明了体液免疫应答的重要作用 。3. 1 白色念珠菌免疫优势抗原目前研究较多的白色念珠菌的抗原有热休克蛋白 90 ( heat shock protein， Hsp90) 、甘 露 糖 蛋 白( mannose protein， MP) 和天冬氨酸蛋白酶 ( asparticprotease， Sap) 。Hsp90 是白色念珠菌的一种免疫优势抗原 ，
15、 也是一种重要的毒性分子 ， 其降解片段40 ku和 47 ku蛋白分子是体液免疫应答的靶分子 。研究表明 ， 抗 Hsp90 的抗体具有保护作用 ， Hsp90 或其特异性抗体为诊断白色念珠菌感染提供了一种有用的血清学标志物 ， 有望成为防治白色念珠菌的候选疫苗 10。MP 是白色念珠菌侵入机体的第一步 ，具有很好的免疫原性 ， 能激活树突状细胞 ， 诱导机体产生免疫应答 。实验证明 ， 脂质体为佐剂的甘露糖蛋白疫苗有较好的防御价值 ， 也能解决减毒疫苗引起的再感染问题 11。Sap 是白色念珠菌侵袭破坏宿主组织重要的毒力分子 ， 抗纯化 Sap2 和变性重组Sap2 的抗体都具有保护作用
16、12。3. 2 白色念珠菌感染中抗体作用机制机体在白色念珠菌感染中产生保护性抗体 、破坏性抗体和非保护性抗体 3 类抗体 ， 这 3 类抗体的综合生物学活性决定了免疫系统的最终效应 。抗体的作用主要有 : 1) 与白色念珠菌的黏附蛋白特异结合 ， 阻断其在黏膜上皮细胞表面黏附定植 ; 2) 白色念珠菌及其分泌物结合 ， 激活补体发挥溶菌杀菌作用 ; 3) 抗白色念珠菌抗体 Fc 段结合吞噬细胞和 NK细胞等 Fc 受体 ， 激活吞噬细胞和 NK 细胞 ， 介导调理作用 、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 ( anti-body-dependent cell-mediated cytotoxici
17、ty， ADCC) ， 清除入侵机体的白色念珠菌 ; 4) 吸附具有免疫调节功能的糖类抗原 ， 参与免疫调节 。抗体通过多种机制放大保护效应 。抗体在发挥其保护作用的同时 ， 某些抗体不仅不能加强机体的保护作用 ， 甚至加速了病情的进展 。抗体是否发挥保护作用与抗体特异性 、数量及机体的易感性及免疫力等有重要关系 13 14。综上所述 ， 白色念珠菌感染人体时 ， 可刺激机体产生免疫应答 ， 既有非特异性免疫应答 ， 也有特异性细胞免疫和体液免疫的作用 。其中特异性细胞免疫被认为处于主导地位 8。非特异性免疫应答越来越受到重视 。随着单克隆抗体技术的出现 ， 体液免疫的作用被证实 。但人体抗白
18、色念珠菌感染的免疫应答机制不是很清楚 。研究人体抗白色念珠菌的免疫应答反应 ， 对于白色念珠菌病的预防和治疗具有积极意义 。随着分子免疫学和分子生物学技术的发展 ， 基因工程抗体 、分子疫苗 、免疫佐剂 、细胞因子和给予免疫激活等免疫技术的应用 ， 人类最终会攻克真菌感染治疗的难题 。参考文献 : 1 Gropp K， Schild L， Schindler S， et al The yeast Candidaalbicans evades human complement attack by secretion ofaspartic proteases J Mol Immunol， 2009
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26、MD 医学新闻网 ( 2012-02-04) 报道 ， 基因对于我们年老时能保有多少心智敏锐度有所影响 ， 研究发现 ， 基因对年老时的心智变化影响占 24%。研究人员分析了约 2 000 人的基因资料 ， 以确认他们从孩童期到成年期的智力变化 。研究人员检测了研究对象在 11 岁和 65 岁 、70 岁或 79 岁时的一般智力状况 。研究结果显示 ， 基因对年老时的心智变化影响占 24%， 这意味着环境对于我们年老时的智力与心智能力也可能有重要作用 。研究人员希望通过遗传演绎应用系统辨识哪些基因和这些变化有关 ， 这项新研究将鼓励研究者探讨基因与环境因素 ， 了解为何某些人的认知功能优于其他
27、人 。Rush 神经行为中心主任 Clark McKown 博士表示 ， 的确 ， 基因对于从孩童到年老时的智力变化有相当大的影响 ， 这项研究在科学上是相当令人振奋且重要的 ， 但仍有许多不确定因素 。如果我们可以弄清心智衰退的基因标记 、发展检测方式 、治疗方法 ， 我们就可以及早筛检并介入 ， 以降低风险 。虽然目前这些都不可能 ， 但可以期待 。不过 ， 基因并不是唯一的因素 ， 环境因素对于我们年长时维持心智能力也有大幅影响 。McKown 博士指出 ， 健康饮食 、规律运动 、维持活跃的社交也有助于维持心智敏锐 。这项研究结果刊载于最新一期的 自然 ( Nature) 杂志上 。喝
28、红茶可降血压据美国 WebMD 医学新闻网 ( 2012-02-04) 报道 ， 喝茶降低血压是众多健康益处之一 ， 一项最新的研究显示 ， 每天喝 3 杯红茶平均可以降低血压 2 3 mmHg( 1 mmHg =0. 133 kPa) 。最近的研究显示 ， 喝红茶可以改善血管内壁的内皮细胞功能 ， 血管内皮功能障碍是血压变化的早期指标 。其他研究指出 ， 茶叶中的类黄酮可以改善血管状况 ， 并减轻体重与腹部脂肪 。西澳大利亚大学的 Jonathan M Hodgson 博士与同事们观察了 95 位经常喝茶的男女血压 。在研究开始时 ， 他们的平均收缩压是 115 150 mmHg。在 6 个
29、月的研究期间 ， 一半的参与者每天喝 3 杯红茶 ， 另一半的参与者喝口味类似的空白对照饮料 。研究结束时 ， 那些喝红茶的人 24 h平均收缩压减少 2 3 mmHg， 舒张压减少 2 mmHg左右 。虽然听起来降低不多 ， 但研究人员表示 ， 即使降低不多也会对高血压和心脏病风险的患病率有重大影响 。血压降低与高血压患病率减少 10%、心脏病和脑卒中风险减少 7% 10%有关 。研究人员表示 ， 因为全球高血压的高盛行率 ， 加上高血压是心脏病和死亡的重要风险因子 ， 这些研究结果对大众健康非常重要 。这项研究结果刊载在最新一期的 内科学档案 ( Archives of Internal Medicine) 上 。6011
