1、国际妇产科学杂志2012年10月第39卷第5期 J Int Obstet Gynecol，October 2012，V0139。No5A型胰岛素抵抗综合征发病机制的研究进展王冠怡综述许岚审校495综述【摘要】A型胰岛素抵抗综合征(TAIRS)是一种罕见类型的胰岛素抵抗综合征，常染色体隐性遗传，是由于胰岛素受体基因突变影响胰岛素与胰岛素受体结合，造成胰岛素功能障碍，引发一系列生理和病理异常最终产生的疾病。临床上较少见，以严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、雄激素增多症及黑棘皮病为特点。目前尚无明确的诊断标准，现报道的病例主要根据其临床症状及胰岛素受体基因检测进行诊断。治疗上无根治性手段，以改善胰岛素
2、抵抗、缓解症状为主。【关键词】受体，胰岛素；胰岛素抗药性；雄激素增多症；多囊卵巢综合征；A型胰岛素抵抗综合征Recent Progress in the Pathogenesis ofType A Insulin Resistance Syndrome WANG Cuan-yiXU毛帆Department ofEndocrinology，形眦f People台Hospital，Nanjing Medical Unwersity，Wuxi 214023，ChinaCorrespondingauthor：XULan，E-mail：xulanl26126com【Abstract】As a rare
3、type of autosomal recessive inheritanced insulin resistance syndrome。type A insulin resistancesyndrome(TAIRS)is caused by mutations in the insulin receptor gene which induces insulin dysfunction and a series ofphysiological and pathological abnormalities due to defective binding of insulin to its re
4、ceptorsRarely diagnosed clinically，TAIRS is mainty characterized by severe insulin resistance。hypefinsulinemia，hyperandrogenism，and acanthosis nigricansAt present there is no explicit TAIRS diagnosis standard，and the diagnosis is mainly based on the clinical symptoms andinsulin receptor gene screeni
5、ngThere is no radical treatment meansWe just improve insulin resistance and alleviate thesymptoms【Key words】Receptor，insulin；Insulin resistance；Hyperandrogenism；Polycystic ovary syndrome；Type A insulinresistance syndrome(-，nt Obstet Ccynecol，2012，39：495-498)A型胰岛素抵抗综合征(type A insulin resistancesyndro
6、me，TAIRS)是一种与胰岛素受体(insulin reeeptor)基因突变有关的胰岛素抵抗综合征。国内外报道较少。多见于青少年女性，年龄在830岁，通常不伴有肥胖也无脂肪萎缩。多数患者以严重的胰岛素抵抗(IR)、雄激素增多症(hyperandrogenism，HA)以及黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN)为主要临床表现，可伴有多囊卵巢综合征(PCOS)样表现，部分患者最终发展为糖尿病，但糖尿病病情一般不重。可存活至成年后。男性患者也可罹患这种疾病患者也主要表现为严重的胰岛素抵抗、雄激素增多症及黑棘皮病，但无PCOS表现。研究证实，TAIRS患者临床表现可有所不同，但
7、均存在着胰岛素抵抗。胰岛素受体基因不同的位点均可发生突变，突变类型也可有所不同，而不管何种类型的基因突变，最终都导致胰岛素与其受体的结合障碍，从而造成胰岛素抵抗。但值得注意的是，所有的TAIRS患者中仅有约lO作者单位：214023江苏省无锡市，南京医科大学附属无锡人民医院内分泌科6通信作者：许岚，Email：xulanl26126com存在胰岛素受体基因突变，而其他基因如编码核纤层蛋白A的基因突变也可以引发TAIRS1。21。本文拟就TAIRS发病机制的研究进展做一综述。l基因突变与吼咀璐11胰岛素受体胰岛素受体是一种跨膜蛋白。由2个Ot亚单位和2个8亚单位组成，Ot亚单位是与胰岛素结合的部
8、位，位于细胞外，主要包含3个部分，即L1，半胱氨酸富含区和L2；B亚单位为一跨膜肽链，包含膜外结构域、跨膜结构域和胞内结构域，其胞内结构域含有酪氨酸激酶活性。胰岛素与细胞表面特异的受体仅亚基结合后，受体构象改变。酪氨酸残基自身磷酸化，酪氨酸激酶催化域被激活。催化含酪氨酸残基的胰岛素受体底物(IRS)并使其磷酸化，被激活的IRS引起磷酸化级联反应，最终影响胰岛素的功能口。12胰岛素受体基因 人胰岛素受体基因位于染色体19p132133全长超过170 kb包含了22个外显子，21个内含子，其中111号外显子编码仅亚单位，1222号外显子编码B亚单位。Taylor等4将万方数据496 国际妇产科学杂
9、志2012年10月第39卷第5期 J Int Obstet Gynecol，October 2012，v0139，No5胰岛素受体基因突变对受体功能的影响分为5类：胰岛素受体的生物合成减少。受体转运至细胞膜表面发生障碍。受体与胰岛素的亲和力降低。酪氨酸激酶活性下降。胰岛素受体降解加速。胰岛素受体基因缺陷形式多样，位于0【亚基的基因突变引起胰岛素受体的生物合成提前终止、降解加速、膜上数目减少以及与胰岛素的亲和力下降等。其中编码仪亚基的错义突变导致胰岛素受体合成提前终止，可引起矮妖精貌综合征(Donohue综合征)或RabsonMendenhall综合征。此类患者多为突变纯合子或复合突变杂合子，临
10、床罕见，Donohue综合征更严重，患者常在婴幼儿期就死亡，RabsonMendenhall综合征患者多可存活至青春期。而位于B亚基的基因突变多引起酪氨酸激酶活性的下降或丧失。其中部分突变亦见于2型糖尿病患者甚至是正常人5。13胰岛素受体基因突变 目前的研究发现。胰岛素受体基因突变约有90余种不同的位点，包括错义、无义突变，插入、缺失突变及复合重排等，其中错义突变最常见6。2005年中国确诊了第1例TAIRS，患者为16岁女性。表现为餐后低血糖反应、月经不规则及黑棘皮样皮损，其父亲患有糖尿病。先证者和其父第20号外显子存在杂合错义突变R1174W(CGG-，TGG)，其母相同位点基因序列正常口
11、。Hcjlund等8报道了1个TAIRS家系，包括三代以内的10个家庭成员，10个成员均表现为高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HI)，胰岛素受体基因20号外显子R1174W存在CGG(Arg)_CAG(Gin)突变。Yang等。1报道的1例TAIRS患者，胰岛素受体基因外显子的8、19、21号均发现突变，8号外显子R550W发生无义突变GCG(Ala)_GCA(Ala)，19号外显子R1147W和21号外显子R1257W均发生错义突变，ATG(Met)TTG(Leu)，CAA(GIn)叮AA(Stop)。Musso等m1经过30年随访对8例TAIRS患者进行了分析，患者均为女性
12、，都伴有黑棘皮病、多毛、多囊卵巢和高胰岛素血症，但体质量指数(BMI)均在正常范围。基因检测结果显示，6例患者均存在胰岛素受体基因突变，1例存在某个基因的多态性，还有1例患者虽然没有发现任何突变位点，但在随访24年后出现了类似脂肪萎缩性糖尿病阿临床表现，推测该患者可能存在其他相关基因的缺陷。2胰岛素分泌与效应的异常21胰岛素抵抗和雄激素增多症 雄激素增多症是妇科内分泌紊乱疾病中一常见且处理棘手的症候群。在胎儿期导致女性假两性畸形等性分化异常：幼年期可致外生殖器及外貌男性化：青春期表现为月经初潮推迟或月经紊乱、闭经、不孕、多毛、痤疮及秃顶等。女性雄激素主要来源于肾上腺及卵巢。肾上腺雄激素主要来源
13、于肾上腺皮质网状带分泌的19碳化合物，在170r一羟化酶的作用下合成雄烯二酮(androstendione)及睾酮(T)，其分泌受促肾上腺皮质激素(ACTH)调节。而卵巢分泌的雄激素是雌激素产生的必要前体，同时是血雄激素的主要来源，占血中雄激素含量的23，所以，若其分泌异常，将成为雄激素增多症的主要原因之一。胰岛素受体基因突变导致胰岛素与其受体结合障碍，造成胰岛素抵抗及高胰岛素血症。而胰岛素是性激素代谢的重要调节因素。高胰岛素能使性激素结合球蛋白在肝内合成减少，同时刺激卵巢卵泡内膜细胞雄激素的合成增多，产生雄激素增多症111。有研究证实，用二氮嗪(diazoxide)降低血胰岛素浓度可降低血雄
14、激素水平。用促性腺激素释放激素激动剂降低雄激素并不能抑制胰岛素的分泌，说明高胰岛素血症可能是雄激素增多症的一个重要的病理因素12。Poretsky等13研究证实，高浓度的胰岛素在卵巢诱导胰岛素样生长因子1(IGF一1)基因表达增加，大量激活的IGF一1受体经酪氨酸酶系统逐级放大，促进DNA合成，细胞周期缩短，代谢加强，合成大量雄激素。高浓度胰岛素及IGF一1也通过作用于肾上腺的相应受体，调节肾上腺皮质的激素合成功能，而促成雄激素增多症。以上研究提示，高胰岛素血症是导致雄激素增多症的重要因素。另一方面，雄激素增多症可通过抑制胰岛素与靶组织的结合直接影响肌肉组织对糖的摄取和利用。反过来加重胰岛素抵
15、抗1 4|。22胰岛素抵抗、雄激素增多症对卵巢的影响 高雄激素作用于卵巢，导致卵泡的发育和成熟障碍。同时高胰岛素血症和胰岛素抵抗致高黄体生成激素血症(HLH)。后者促进卵巢产生的过多雄激素在外周组织经芳香化酶的作用下转化为雌酮，持续作用于下丘脑和垂体，对黄体生成激素(LH)分泌呈正反馈而对卵泡刺激素(FSH)分泌呈负反馈，加强并维持高黄体生成激素血症作用，造成了PCOS样卵巢改变。从而引发PCOS的各种表现15。目前的研究表明，PCOS的发病与胰岛素抵抗有很大关系，文献报道大约70的PCOS患者存在不同程度的胰岛素抵抗10的患者有糖尿病。而糖调节正常的PCOS患万方数据国际妇产科学杂志2012
16、年10月第39卷第5期 JIntObstetGynecol，October 2012，V0139，No5者3年后发生糖耐量异常的比例可高达25t6-17。研究证实，单用LH或人绒毛膜促性腺激素(hCG)能诱导动物多囊卵巢，但并不出现PCOS一系列的生化表现，加用胰岛素后则可诱导出典型的PCOS动物模型。用胰岛素增效剂如噻唑烷二酮衍化物可改善PCOS特征性的高雄激素血症及高LH血症，促进卵泡成熟、排卵及妊娠，而抗雄激素治疗并不能缓解胰岛素抵抗及高胰岛素血症1 81。基于这些现象，许多学者认为，胰岛素抵抗及高胰岛素血症不仅是PCOS的另一重要生化特征而且可能是PCOS发生的主要病理基础和始动因素。
17、另一方面过高的雄激素还可在外周组织转变为雌酮，使游离雌二醇水平相对增高。加上卵巢中卵泡分泌一定量的雌激素，形成高雌激素血症。雌激素水平增加可影响垂体LH的分泌，导致排卵障碍。此外，子宫内膜长期受高水平雌激素影响，可发生不同程度增殖性改变，患子宫内膜癌风险增高n引。23 黑棘皮病 黑棘皮病是临床上较少见的一种皮肤病。皮损特点为皮肤呈天鹅绒样增厚、色素沉着，常发生于面、颈、腋下、腹股沟、膝肘屈侧、外生殖器和其他皮肤皱褶处，黏膜也可发生，极少情况下可累及全身。可分为遗传性黑棘皮病、肥胖性黑棘皮病、内分泌性黑棘皮病及恶性黑棘皮病。大量研究证实，黑棘皮病与IR关系很大。黑棘皮病的发病率为7。而在肥胖人群
18、中黑棘皮病的发病率高达74c211。在胰岛素抵抗和高胰岛素血症时，高浓度的胰岛素可与皮肤角质细胞和成纤维细胞内IGF一1受体结合。从而刺激皮肤角质细胞和成纤维细胞过度生长，表皮细胞增生加速。黑色素沉着，最终导致了特征性的天鹅绒样皮损的发生。故现在越来越多的学者认为黑棘皮病是胰岛素抵抗的一个皮肤标志。24顽固性脱发雄激素增多症会导致性腺分化异常、月经紊乱、闭经、不孕、多毛、痤疮及脱发等。其中脱发较少见，主要发生于2030岁男性，女性较少。从前额两侧头发开始变为纤细而稀疏，逐渐向头顶延伸，头顶头发开始脱落，出现秃发，脱发继续进行，前额变高，形成“高额”，呈V字形秃顶，进而与顶部秃发融合成片，仅枕部
19、及两颞保留剩余的兴发，严重者发展为顽固性脱发阱。当睾酮进入细胞后，在50【一还原酶作用下转化为双氢睾酮(DHT)，在核内与雄激素受体(AR)结合形成激素受体复合物，使DNA的转录发生改变，影响蛋白质合成；进而对毛囊生长产生影响。497研究发现，雄激素源性脱发(AGA)患者临床表现的差异是由雄激素代谢酶水平和雄激素受体表达的差异导致的。AGA患者毛囊中的50r一还原酶活性异常增高使患者脱发区皮肤将睾酮转化为双氢睾酮的能力增加，而双氢睾酮结合雄激素受体的能力比睾酮强5倍以上06-27。不同部位的毛囊中，雄激素受体的数量、类型及亲和力也不一样。雄激素受体的表达与细胞内雄激素受体的数量和功能状态直接相
20、关，而不受雄激素水平的调节。AGA患者脱发区雄激素受体表达异常增高对双氢睾酮的敏感性增强，进而干扰毛囊细胞的生长代谢引起脱发矧。综上所述，具有遗传易感性个体，无论雄激素水平正常或增加，由于局部头皮存在雄激素受体差异，使脱发区头皮对正常或偏高的雄激素产生强大的放大效应，干扰毛囊的生长代谢，从而引起不同程度的脱发。3结语与展望TAIRS是一种常染色体隐性遗传病。目前的研究显示其发病机制主要是胰岛素受体基因突变，导致胰岛素抵抗，但并非所有的患者均存在胰岛素受体基因突变，有报道显示，其他基因突变导致的TAIRS病因尚未完全清楚。目前尚无明确的诊断标准。临床上对具有雄激素增多症、严重胰岛素抵抗和黑棘皮样
21、变典型临床表现的青少年女性患者无肥胖或脂肪萎缩，伴或不伴糖尿病及PCOS，可初步诊断为TAIRS。排除胰岛素受体抗体和其他自身免疫异常并行基因筛查明确胰岛素受体基因是否存突变。治疗上以改善胰岛素抵抗为主。二甲双胍、磺脲类和胰岛素增敏剂均有使用，并已取得一定的疗效。也有报道使用IGF_1治疗TAIRS。但疗效尚不明确嘲。此外还有许多处于研究中的药物。例如：133肾上腺素受体(33AR)激动剂、钒盐、铬化物、胰高血糖素样肽1(GLP一1)、肉碱脂酰转移酶(GPT)抑制剂、5一羟色胺受体激动剂等，这些药物可能为将来严重胰岛素抵抗的糖尿病患者的治疗提供了一个新的治疗途径。参 考文 献l 1 J Muk
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