1、中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 293慢 性 粒 细 胞 白 血 病 ( chronic myelogenous leukemia， CML) 是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。 CML 约占成人白血病的 15 20，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。 CML 以t(9; 22)(q34; q11) 染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region， BCR)- 艾贝尔逊白血病BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂的研究进展刘舒畅1,3，张健存
2、2，陈赛娟1,3*(1. 上海交通大学系统生物医学研究院，上海 200240； 2. 中国科学院广州生物医药与健康研究院，广东广州 510663；3. 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所，上海 200025)摘要 ：伊马替尼是首个上市的 BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂，在靶向治疗慢性粒细胞白血病上取得了很大成功。随着临床应用的增加，部分患者产生了耐药性。伊马替尼耐药性的产生与 BCR-ABL 激酶的突变有关，第二代激酶抑制剂达沙替尼和尼罗替尼能克服大部分突变产生的耐药性，但不能有效克服 T315I 突变。 AP245234、达努塞替等针对 T315I 突变的BCR-ABL 蛋白激酶
3、抑制剂相继出现，展现出较好的临床应用前景。关键词 ：慢性粒细胞白血病； BCR-ABL 抑制剂；伊马替尼；达沙替尼；尼罗替尼； T315I 突变中图分类号 ： R979.1+9 文献标志码 ： A 文章编号 ： 1001-8255(2010)04-0293-05收稿日期 ： 2009-08-19； 修回日期 ： 2010-01-04作者简介 ：刘舒畅( 1985-)，男，硕士研究生，专业方向：生物化学。E-mail： 通信联系人 ：陈赛娟( 1951-)，女，中国工程院院士，教授，博士生导师，从事白血病的细胞遗传学和分子遗传学研究。Tel： 021-64370045E-mail： Progre
4、ss of BCR-ABL Kinase InhibitorsLIU Shuchang1,3, ZHANG Jiancun2, CHEN Saijuan1,3*(1. Shanghai Center for Systems Biomedicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240; 2. Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510663; 3. Shanghai Institute of Hemato
5、logy, Ruijin Hospital Affiliated to School of Medicine Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025)ABSTRACT: Imatinib is the first launched product of BCR-ABL kinase inhibitor and had achieved a great success in treating chronic myelogenous leukemia(CML). However, some patients developed drug-resi
6、stance due to ABL kinase domain mutations with the increase in clinical application. The second generation inhibitors dasatinib and nilotinib, have been proved to be effective against most mutations of BCR-ABL except T315I. The novel inhibitors targeting T315I mutation such as AP245234 and danuserti
7、b, have been developed.Key Words: chronic myelogenous leukemia; BCR-ABL inhibitor; imatinib; dasatinib; nilotinib; T315I mutation病毒 ( Abelson leukemia virus， ABL) 融合基因为主要标志， BCR-ABL 融合基因表达 BCR-ABL 蛋白。在过去 20 多年中，研究人员发现 BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使 CML 成熟粒细胞无限增生。 BCR-ABL 在正常细胞中不表达，所以
8、它是治疗 CML 理想的药物靶标。20 世纪 90 年代初，研究人员期望通过 RNA途径抑制 BCR-ABL 融合基因发挥作用，但没能有效治疗 CML。随着融合基因结构和表达产物的阐明，研究者把注意力转移到能直接作用于 BCR-ABL 蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来，开发的一系列 BCR-ABL 激酶抑制剂对 CML 有较综述与专论 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4)294好的疗效。本文综述了近年来针对 BCR-ABL 靶点的小分子药物。1 BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂1.1 伊马替尼 ( imatinib，
9、图 1) 伊马替尼甲磺酸盐 ( Novartis 公司，商品名为Gleevec) 是第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药。临床前研究表明，伊马替尼在微摩尔浓度 ( IC50约0.5 mol/L) 即能有效抑制 ABL、血小板源性生长因子受体 ( PDGFR)、 Kit 受体和 ARG 酪氨酸激酶的自磷酸化1。伊马替尼的一个显著特点是它只对BCR-ABL 酪氨酸激酶 ( IC50=207 nmol/L) 起作用，而对其它酪氨酸激酶的作用很弱。伊马替尼能抑制CML 祖细胞 ( ancestral cell) 的增殖，而正常细胞则不受损害2,3。NNNHNHNNNO图 1 伊马替尼的结构式伊马替尼是 ATP
10、 的竞争性抑制剂，其吡啶和嘧啶环占领 BCR-ABL 激酶上的 ATP 结合位点，阻碍 ATP 的鸟嘌呤与 BCR-ABL 结合。但伊马替尼只能高度特异性地与 BCR-ABL 激酶非活化构象 ( 即ABL 的激酶活化 loop 关闭时 ) 上的 ATP 位点结合4。这一特性使其不良反应减小，但也易使突变株产生伊马替尼耐受5,6。目前已证实了 BCR-ABL 的许多突变体，它们可分为四类：磷酸结合点突变，即 P-loop( 包括G250E、 Q252R、 Y253 F/H 和 E255K/V)；伊马替尼结合位点突变，破坏了范德华力 ( 包括 V289A、F311L、 T315I和 F317L)；
11、催化域附近的突变( M315T和 E355G)；活化 loop 突变，能控制激酶的活化(H396R/P)4。大部分突变妨碍激酶形成能与伊马替尼结合的非活化构象，从而产生耐药性7。1.2 尼罗替尼 ( nilotinib，图 2)伊马替尼中电负性和碱性较高的 N- 甲基哌嗪基团能与 Ile360 和 His361 形成氢键，但它不能达到最佳疗效。研究者希望能找到一种具有较好亲脂性和溶解性的新药效基团来替换 N- 甲基哌嗪基团。尼罗替尼 ( Novartis 公司，商品名为 Tasigna， AMN 107) 是根据这一思路开发出的一种新型苯胺嘧啶衍生物8。尼罗替尼替换掉了伊马替尼尾端的 N- 甲
12、基哌嗪基团，并在苯基上引入了电负性较高的三氟甲基，它对野生型 BCR-ABL 非活化构象的亲和性可提高0 30 倍 ( IC50为 47 nmol/L)9。NNNHNNHOCF3NN图 2 尼罗替尼的结构式尼罗替尼对表达 BCR-ABL 耐伊马替尼的细胞 ( 如 K562、 KBM5) 和耐伊马替尼患者的原始细胞 ( 不表达激酶突变体 ) 有活性 ( KBM5， IC50为11.3 nmol/L)10，但不能克服 BCR-ABL T315I 突变。2 ABL-Src 双重抑制剂Src- 家族酪氨酸激酶与细胞内多条信号传导途径有关，其相关基因参与许多重要的生理过程，如生长、分化、黏附、转录等。
13、Src- 家族酪氨酸激酶调控 BCR-ABL 信号级联反应的下游元件，抑制其活性可为抑制 BCR-ABL 提供的协同作用，甚至阻断 CML 细胞在 BCR-ABL 受到抑制后寻找的其它存活通路。在未检测出 BCR-ABL 激酶突变的对伊马替尼产生耐药的患者中，发现 Src- 家族酪氨酸激酶的 Lyn 被活化或高度表达11。同时抑制 Src激酶和 BCR-ABL 激酶，对 CML 的疗效更好12。2.1 达沙替尼 ( dasatinib，图 3)达沙替尼 ( Bristol-Myers Squibb 公司，商品名为 Sprycel ) 是多靶点的口服激酶抑制剂，它对多种激酶都有抑制作用，包括 B
14、CR-ABL 激酶 ( IC501 nmol/L) 和 Src- 家 族 激 酶 ( IC50约 为 0.2 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 2951.1 nmol/L)13。达沙替尼于 2006 年被 FDA 批准用于伊马替尼治疗失败或耐药的 CML 患者。达沙替尼源于一种 Src- 家族的淋巴细胞酪氨酸激酶 ( lymphocyte cell kinase， LCK) 抑制剂，它在纳摩尔浓度下不仅可抑制 BCR-ABL，而且几乎可抑制所有的 ABL 突变体 ( T315I 突变体除外 )14,15。达沙替尼能抑
15、制 Src 激酶，因而可抑制其它不表达 BCR-ABL 的人体肿瘤细胞，如 PC-3( 前列腺癌细胞， IC50为 5 9 nmol/L)， MDA-MB-211( 乳腺癌细胞， IC50为 10 12 nmol/L) 和 WiDr( 结肠直肠癌细胞， IC50为 38 52 nmol/L) 等16。NNNNHNHONSHNO Cl图 3 达沙替尼的结构式2.2 伯舒替尼 ( bosutinib，图 4)伯舒替尼 ( Wyeth 公司， SKI-606) 是一种 4- 苯胺 -3- 喹啉甲腈衍生物17，主要针对伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼治疗失败的 CML 患者的激酶抑制剂。目前正在进行期临床
16、研究。伯舒替尼不仅能抑制 K562 细胞增殖和引起细胞周期阻滞 ( 在 G1/S 期累积 )，还能诱导从 CML急 变 期 患 者 中 ( 含 Y253H、 E255V、 E255K 或F359 突变的 BCR-ABL) 分离出的 CD34+ 细胞在G1 期发生阻滞，促进其凋亡18。伯舒替尼对 ABL激酶和 K562 细胞的 IC50为 1.4 和 50 nmol/L。NOOHNCNCl ClONN图 4 伯舒替尼的结构式2.3 INNO-406( 图 5)Innovive 公司开发了一种 ABL 和 Src 双重抑制剂 INNO-406(NS-187)19。它能抑制多种 BCR-ABL突变体
17、(野生型 BCR-ABL， IC50为 5.8 nmol/L)，但也不能克服 BCR-ABL T315I 突变20。目前，INNO-406 正在进行期临床研究。该药物作为伊马替尼的衍生物，具有较好的临床前景。NNN NHNHNNOCF3N图 5 INNO-406 的结构式 3 针对 BCR-ABL T315I 突变的抑制剂10 20的 CML 病例在伊马替尼治疗失败后，会检测到 BCR-ABL T315I 突变。它几乎对当前所有被批准的 CML 治疗药物，包括尼罗替尼和达沙替尼产生抗性8,21,22。 ABL 激酶域中 315 位苏氨酸突变为异亮氨酸，使 gatekeeper 周围的环境由亲水
18、性变成疏水性。 T315I gatekeeper 突变导致伊马替尼结构中苯胺的 H 不能与苏氨酸中的 O 形成氢键，从而使 T315I 突变株产生对伊马替尼的耐药性。当前，针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为一个热点，已出现了一些活性较好的化合物。3.1 AP24534( 图 6)Ariad 公司研发的 AP245234 是一种 2,6,9- 三取代嘌呤衍生物类的激酶抑制剂，正处于期临床研究，与它结构类似的化合物还有 AP23464、AP23846 等。 AP23464 是 ABL 的强抑制剂 ( IC501 nmol/L) 和 ABL T315I 的 弱 抑 制 剂 ( IC505 mol/L
19、)23。这是因为 T315I 突变产生空间位阻，阻碍了抑制剂结构中嘌呤的 N-9 位置上的 3- 羟基 -苯乙基与 ABL 的疏水口袋结合。3.2 达努塞替 ( danusertib，图 7)Nerviano Medical Sciences 公司研发了一系列 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4)2961,4,5,6- 四氢吡咯 3,4-c 吡唑类似物作为 Aurora激 酶 A 和 B 的 ATP- 竞争性抑制剂24。其中，达努 塞替对两者均有好的抑制效果 ( A， IC50=13 nmol/L；B， IC50=79
20、nmol/L)，它对 4 种不同的细胞株 ( Hela、MCF7、 HCT-116 和 A-2780) 都有较好的抗增殖效果 ( IC50为 28 140 nmol/L)。NNNNHNPOHO图 6 AP23464 的结构式 达努塞替能有效抑制 ABL，并对 ABL-T315I突变体有效 ( IC50为 0.12 mol/L)25,26。目前，达努塞替正在进行对伊马替尼或达沙替尼耐受和具有ABL-T315I 突变的 CML 患者的期临床研究。NNHNNHNNOOO图 7 达努塞替的结构式4 结语伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代。伊马替尼可有效治疗 CML，但部分患者长期服
21、用会产生耐药性，导致病情复发。大部分耐药性是由于 BCR-ABL 的点突变导致伊马替尼不能与 BCR-ABL 结合而产生的。伊马替尼耐药性的出现，激起了第二代 BCR-ABL 激酶抑制剂的研发热潮。达沙替尼和尼罗替尼能克服绝大部分因 BCR-ABL 点突变产生的耐药性，但却对由ABL-T315I 突变产生的耐药无效。研究者又相继开发出多种针对 ABL-T315I 突变的抑制剂，取得了很好的效果。 Vertex 公司研发的 Aurora 激酶抑制剂 VX-680( 图 8) 对 ABL-T315 突变体的 IC50为30 nmol/L27。分子模型研究显示， VX-680 以避免与 ABL-T3
22、15I 突变体的 gatekeeper 残基作用的方式与 ABL-T315I 的 ATP 口袋结合，从而抑制 ABL-T315I。由于在期临床研究中引起了一位患者心电图的改变， Vertex 公司决定终止该化合物的研发，但它新颖的分子结构设计策略却为针对 T315I 抑制剂的开发留下了宝贵的启示。NNNHNNHN SHNNO图 8 VX-680 的结构式底物竞争性激酶抑制剂有剂量低且疗效好的优点，势必将成为下一阶段激酶抑制剂的研发热点，对肿瘤治疗产生巨大影响。参考文献 ：1 Okuda K, Weisberg E, Gilliland DG, et al. ARG tyrosine kinas
23、e activity is inhibited by STI571 J. Blood, 2001, 97(8): 2440-2448.2 Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells J. Nat Med, 1996, 2(5): 561-566.3 Deininger MW, Goldman JM, Lydon N, et al. The tyrosine
24、kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells J. Blood, 1997, 90(9): 3691-3698.4 Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, et al. Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase J. Science, 2000, 289(5486): 1938-1942.5 Blagosklonny MV. STI-57
25、1 must select for drug-resistant cells but no cell breathes fire out of its nostrils like a dragon J. Leukemia, 2002, 16(4): 570-572.6 Luzzatto L, Frassoni F, Melo JV. Imatinib: can one outwit chronic myeloid leukemia? J. Haematologica, 2002, 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 2
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27、 y P W, B r e i t e n s t e i n W, e t a l . Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl J. Cancer Cell, 2005, 7(2): 129-141.9 OHare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imati
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34、e agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice J. Cancer Res, 2003, 63(2): 375-381.18 Grafone T, Mancini M, Ottaviani E, et al. A novel 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile dual Src and Abl kinase inhibitor (SKI-606) has in vitro acti
35、vity on CML Ph+Blast cells resistant to imatinib J. Proc Am Assoc Cancer Res, 2005, 46: 1408.19 Kimura S, Naito H, Segawa H, et al. NS-187, a potent and selective dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, is a novel agent for imatinib-resistant leukemia J. Blood, 2005, 106(12): 3948-3954.20 Naito
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37、hiladelphia chromosome-positive ALL J. N Engl J Med, 2006, 354(24): 2542-255122 Talpaz M. Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosomepositive leukemias J. N Engl J Med, 2006, 354(24): 2531-254123 OHare T, Pollock R, Stoffregen EP, et al. Inhibition of wild-t
38、ype and mutant Bcr-Abl by AP23464, a potent ATP-based oncogenic protein kinase inhibitor: implications for CML J. Blood, 2004, 104(8): 2532-2539.24 Fancelli D, Moll J, Varasi M, et al. 1,4,5,6-tetrahy-dropyrrolo3,4-cpyrazoles: identification of a potent Aurora kinase inhibitor with a favorable antit
39、umor kinase inhibition profile J. J Med Chem, 2006, 49(24): 7247-7251.25 Weisberg E, Manley PW, Cowan-Jacob SW, et al. Second generation inhibitors of BCR-ABL for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukaemia J. Nat Rev Cancer, 2007, 7(5): 345-35626 Gontarewicz A, Balabanov S, Keller
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45、onic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia 2002(02)8.Weisberg E;Manley PW;Breitenstein W Characterization of AMN107,a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl外文期刊 2005(02)9.OHare T;Walters DK;Stoffregen EP In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinic
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47、 tyrosine phosphorylation and c-Cbl protein stability in imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia cells外文期刊 2008(07)12.Warmuth M;Simon N;Mitina O Dual-specific Src and Abl kinase inhibitors,PP1 and CGP76030,inhibit growth and survivalof cells expressing imatinib mesylate-resistant Bcr-Abl kin
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