1、-123 -论 著中外健康文摘 2013年6月第10卷第25期 World Health Digest Medical Periodieal200g）2次/d，每次1揿，3个月后改为3次/2 d，每次1揿，6个月后改为1次/d，每次1揿，维持至1年。小于7岁患儿均用储雾罐辅助吸入。两组总疗程1年，观察治疗过程中急性发作次数、治疗前后肺功能（FEV1和PEF预计值）的变化以及不良反应。2 结果2.1 两组患儿哮喘急性发作次数比较，对照组哮喘急性发作次数明显大于观察组。经2检验，观察组与对照组比较有显著性差异（P 200433）【中图分类号】R917 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085
2、（2013）25-0123-02一、概述CD20是B淋巴细胞表面的特异性的标志性分子，表达于95%以上的正常或恶性B淋巴细胞表面，在造血干细胞、祖细胞和其他正常组织中无CD20抗原的表达。它由297个氨基酸组成，分子量为33kD，3436kD属于非糖基化磷蛋白，其抗原表位为第三、四跨膜区间的由43个氨基酸组成的环区。CD20与抗体结合后不发生明显的内化现象，也不发生明显的细胞表面脱落现象，是治疗B淋巴细胞相关疾病的理想抗原。研究表明，CD20具有钙离子通道的功能，通过调节细胞内钙离子的浓度，影响细胞周期，调节细胞增殖与分化，甚至导致细胞凋亡的发生。作用机制主要有补体依赖性细胞毒性反应、抗体依赖
3、细胞介导的细胞毒作用1以及提高细胞对细胞毒作用的敏感性和免疫接种作用等也均导致B细胞的凋亡2，3。由于原始的正常B细胞不受抗CD20单抗的作用，在抗CD20单抗杀伤了大部分即使所有表达CD20分子的淋巴瘤细胞及正常B细胞后，仍能够重建B细胞群，因此抗CD20单克隆抗体也越来越多的应用到B细胞相关疾病的治疗中。二、主要的抗CD20的单抗药物1、利妥昔单抗-Rituximab1997年11月，美国FDA批准上市了首个用于治疗人类肿瘤的人鼠嵌合型单克隆抗体-利妥昔单抗，商品名为美罗华。在美罗华治疗的各种疾病中，难治性低度恶性或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL)处于首位，NHL是造血系统中常见的恶性
4、肿瘤，95%以上的B细胞NHL能够表达CD20抗原，但多数化疗药物对NHL的治疗不好，复发率也高。美罗华大大改善了NHL的治疗现状，成为继手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗后的第四种治疗模式。其突出效果体现在大大提高了NHL的缓解率和生存时间，可以单药或与其他药物联合使用，为B细胞相关疾病的治疗提供了新的治疗手段和选择，是肿瘤治疗史上的里程碑。随后又被批准用于治疗中度至严重活动性风湿性关节炎、CD20阳性的慢性淋巴细胞白血病(CLL)和Wegener氏肉芽肿等疾病4，5。但是在美罗华良好的治疗效果的同时，仍存在一些不良反应6。其主要不良反应是与输注相关的综合征，大多发生在病人第一次静脉滴
5、注时，主要临床表现为发热、寒战、恶心、呕吐、支气管痉挛或血压增高等。而且还有血液学毒性、免疫球蛋白减少和-124 -论 著中外健康文摘 2013年6月第10卷第25期 World Health Digest Medical Periodieal感染等不良反应发生，这可能与美罗华是嵌合抗体，其抗体鼠源结构部分会导致更长的输注时间和更严重的副作用有关。因此开发高度人源化的抗CD20抗体成为治疗NHL和其他与B细胞相关的疾病的研究热点。2、维妥珠单抗-Veltuzumab维妥珠单抗是由Immunomedics公司开发的第二代人源化抗CD20单抗，具有90-95的人抗体序列。互补决定区与美罗华相比，除
6、CDR3重链可变区上第101位用天冬氨酸替代了天冬酰胺外，其余序列与美罗华一致，具有较强的结合CD20的能力。体外研究表明维妥珠单抗的解离失活速率减慢，半衰期延长，从而有可能在临床应用时减少给药次数。临床前研究发现，在保持对肿瘤的高完全缓解率的同时，其输注时间较利妥昔单抗缩短。David7等的体外研究表明，在几个人类的淋巴瘤细胞株中，维妥珠单抗与利妥昔单抗有相似的抗细胞增殖、促进细胞凋亡和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，并且具有较低的清除率和增强补体依赖性细胞毒性反应。另外，非常低剂量的维妥珠单抗无论是静脉注射还是皮下注射，在短尾猴中都促进了B细胞的衰竭，在荷瘤小鼠中都控制了肿瘤的生长。在人体试
7、验中，不良反应主要是短暂的、较弱的与输注相关的反应，无其他严重的不良反应。3、奥法木单抗-Ofatumumab奥法木单抗是Genmab制药公司与葛兰素史克公司共同开发的全人源化靶向抗CD20单克隆抗体，具有新的CD20结合表位，与CD20亲和力更强，具有更强的增强补体依赖性细胞毒性反应，与美罗华的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用相似。奥法木单抗最显著的特点是可以杀死低表达CD20而且细胞膜表面有诸如CD55和CD59等补体抑制分子高表达的细胞。与美罗华比较，奥法木单抗在体外对低水平CD20-表达肿瘤活性更高，具有更慢的解离速率。奥法木单抗在2009年被美国FDA加速审批流程批准为治疗用于氟达拉滨治
8、疗无效的CLL8。临床研究证实，奥法木单抗可导致快速、高效、持续的外周B细胞耗竭，难治愈性CLL病人在接受了第1次奥法木单抗输注后，B细胞数目降低的中值为23%，第8次输注后为92%，在治疗结束后，外周B细胞数目虽然出现上升，但降低中值仍然低于相应基值。奥法木单抗常见的不良反应为中性粒细胞减少症、肺炎、发热、咳嗽、支气管炎和上呼吸道感染等。而感染是导致中断用药的最常见的不良反应9。4、人源化抗CD20单克隆抗体-Obinutuzumab第三代抗CD20单克隆抗体-Obinutuzumab(代号：GA101)，是首个进入临床研究阶段的糖化的人源化抗CD20单克隆抗体。其结合Fc受体的能力是美罗华
9、的50倍，比美罗华在表达CD20的NHL细胞系中引起的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应强10100倍。而且由于具有修饰过的铰链区，其在一些NHL细胞系和恶化初期的B细胞中可以诱导更强的细胞凋亡作用。临床研究显示，本品在复发性/难治性以及进展期NHL、CLL患者中有显著的总体应答率，且耐受性良好。Michinor10等在日本的一项对再恶化或耐受性B细胞NHL病人的一期临床研究中发现，病人接受9种剂量的GA101和52周的随访发现，12个患者中有7个出现治疗反应。在所有的治疗患者的第一次给药之后，均出现B细胞衰竭，尽管有病人个体间的差异，但纤溶酶水平都呈现剂量依赖性增加。最常见的不良反应是输液反应
10、，包括发烧、寒战、恶心和呕吐等。三、展望综上所述，抗CD20单克隆抗体的问世为NHL的治疗树立了里程碑，自从美罗华上市，无论是单一疗法还是与其他药物联用，美罗华都彻底改变了NHL各个亚型的治疗方法。但是随着研究的深入，人们也意识到了美罗华的局限性。研究人员开始改进抗CD20单克隆抗体的设计思路，从降低免疫原性和提高与Fc受体亲和力两方面入手，构建新的抗CD20抗体，在临床实验中取得了令人鼓舞的结果。同时，放射免疫疗法与CD20单克隆抗体联合，正在试用于治疗滤泡性淋巴瘤和其他淋巴瘤类型，将为淋巴瘤的治疗开辟新的前景。在接下来的临床实验和未来的研究中，应该设计出更具针对性的抗CD20抗体，使针对B
11、细胞相关性疾病的治疗迈上新的台阶。参 考 文 献1Johnson P，Glennie M.The mechanisms of action of rituximab in the elimination of tumor cellsJ.Semin Oncol，2003，30(1 Suppl 2)：3-8.2Ghetie MA，Bright H，Vitetta ES.Homodimers but not monomers of Rituxan(chimeric anti-CD20)induce apoptosis in human B-lymphoma cells and synergize w
12、ith a chemotherapeutic agent and an immunotoxinJ.Blood，2001，97(5)：1392-1398.3Cartron G，Watier H，Golay J，et al.From the bench to the bedside：ways to improve rituximab efficacy.Blood.2004，104(9)：2635-2642.4Pfreundschuh M，Kuhnt E，Trumper L，et al.CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young
13、 patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma：6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial(MInT) Group J.Lancet Oncol，2011，12(11)：1013-1022.5Fowler N，Kahl BS，Lee P，et al.Bortezomib，bendamustine，and rituximab in patients with relapsed or refractor
14、y follicular lymphoma：the phase II VERTICAL studyJ.J Clin Oncol，2011，29(25)：3389-3395.6Maloney DG，Grillo Lopez AJ，Bodkin DJ，et al.IDEC-C2B8:result of a phase l multiple-dose trial in patients with relapsed non-Hodgkins lymphomaJ.J Clin Oncol，1997，15(10)：3266-3274.7David M Goldenberg, Franck Morschha
15、user, William a Wegener. Veltuzumab (humanized anti-CD20 monoclonal antibody): characterization, current clinical results, and future prospectsJ.Leuk Lymphoma，2010，5(51)：747-755.8CASTILLO J，MILANI C，WARREN D，et al.Ofatumumab，a second-generation anti-CD20 monoclonal antibody，for the treatment of lymp
16、hoproliferative and autoimmune disordersJ.Expert Opin Investing Drugs，2009，18(4)：491-500.9DU J，YANG H，VANNUCCHI G，et al.Structure of the Fab Fragment of therapeutic antibody ofatumumab provides insights into the recognition mechanism with CD20 J.Mol Immunol，2009，46(11-12)：2419-2423.10Michinori Ogura
17、, Kensei Tobinai, Kiyohiko Hatake. et al. Phase I study of obinutuzumab (GA101) in Japanese patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Cancer science，2013，1(104)：105-108.【 摘要 】 目的 依据国家抗菌药物专项整治工作安排，提高抗菌药物临床应用水平，有效控制细菌耐药，保证医疗质量安全。 方法 抽查我院2012年2月至8月的门诊处方14174张，统计分析在实施抗菌药物专项整治工作中抗
18、菌药物的使用情况。 结论 加强医务人员培训，以保证用药安全有效、合理经济，减少抗菌素的滥用，防止细菌耐药性产生。我院门诊抗菌药物应用整治工作分析郭军 徐晓燕 (甘肃省武威肿瘤医院 733000)【中图分类号】R197.3 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）25-0124-02抗CD20单克隆抗体研究进展作者： 冯凯旋， 任丽君， 夏振娜， 毛煜， 张晓冬作者单位： 第二军医大学生物技术队 200433刊名： 中外健康文摘英文刊名： World Health Digest年，卷(期)： 2013(25)参考文献(10条)1.Johnson P;Glennie M The
19、mechanisms of action of rituximab in the elimination of tumor cells 2003(1 Suppl 2)2.Ghetie MA;Bright H;Vitetta ES Homodimers but not monomers of Rituxan(chimeric anti-CD20)induce apoptosis in human B-lymphoma cells and synergize with a chemotherapeutic agent and an immunotoxin 2001(05)3.Cartron G;W
20、atier H;Golay J From the bench to the bedside:ways to improve rituximab efficacy 2004(09)4.Pfreundschuh M;Kuhnt E;Trumper L CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosisdiffuse large-B-cell lymphoma:6-year results of an open-label randomised study of the MabT
21、hera International Trial(MInT)Group 2011(11)5.Fowler N;Kahl BS;Lee P Bortezomib,bendamustine,and rituximab in patients with relapsed or refractory follicularlymphoma:the phase II VERTICAL study 2011(25)6.Maloney DG;Grillo Lopez AJ;Bodkin DJ IDEC-C2B8:result of a phase l multiple-dose trial in patien
22、ts with relapsed non-Hodgkins lymphoma 1997(10)7.David M Goldenberg;Franck Morschhauser;William a Wegener Veltuzumab (humanized anti-CD20 monoclonalantibody):characterization,current clinical results,and future prospects 2010(51)8.CASTILLO J;MILANI C;WARREN D Ofatumumab,a second-generation anti-CD20
23、 monoclonal antibody,for the treatment oflymphoproliferative and autoimmune disorders 2009(04)9.DU J;YANG H;VANNUCCHI G Structure of the Fab Fragment of therapeutic antibody ofatumumab provides insights into therecognition mechanism with CD20 2009(11-12)10.Michinori Ogura;Kensei Tobinai;Kiyohiko Hatake Phase I study of obinutuzumab (GA101) in Japanese patients with relapsedor refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma 2013(104)引用本文格式：冯凯旋.任丽君.夏振娜.毛煜.张晓冬 抗CD20单克隆抗体研究进展期刊论文-中外健康文摘 2013(25)
