1、实用医学杂志 年第 卷第5期自 20 世纪 60 年代 Dr Joiner 通过左心导管注射靛青绿后发现超声回声信号增强，1968 年美国 Rochester 大学Gramiak等1首次将自制的微泡（microbubble）进行超声心动图检查以来，超声微泡造影剂的研究得到了很大发展，尤其是近年来超声靶向微泡（ultrasound targeted microbubble）造影剂的出现，使其在超声医学领域中发挥越来越重要的作用。利用超声靶向微泡造影剂， 对疾病进行靶向显影与治疗，为疾病的研究、诊治提供了一种新型、经G80、G81G82G83G84的G85G86。1 超声靶向微泡造影剂1.1 超声
2、G87向微泡造影剂 G88声靶向微泡造影剂是在G89通微泡造影剂G8AG8BG8C发展G8DG8E的。 G89通微泡造影剂一G8F是G90G91G92一G93G94G95G96G97G98的大G99G9AG9BG9CG9DG9EG9F制GA0的微GA1GA2GA3泡，GA4GA5微泡造影剂注GA6GA7GA8后，在超声GA9作用GAAGABG94GACGADGAEGAF，GB0以GB1GB2GA7GB3GB4GB5GB6GB7GB8的G88声GB9G98，增强回GA9GBAGBB，使GA7GB3GBCGB5GB6GBDGBE显GBF，用以GC0GC1GB5GB6GB4GC2GC3GA7管GA7
3、GC4GC5注GC6GC7。GC8GC9对微泡GB4其制GCAGCBGCCGCD进一GCE研究，GCFGD0学GD1发现GD2GD3微泡GC2GD4GD5的GD6GD7GD8GD9G98GDAGDBG92GD2GD3， GA4为微泡GCDG87向GDCGDD作用GB4G87向微泡GCD制GCA提供GDEGD8GDFG8AG8B。 靶向微泡GCD靶向作用GB0G99为GE0GAD靶向与GE1GAD靶向： G81GD1GE2微泡GD2GE3GE4GE5GE6GD8GE7GE8，通GE9GEAGEBGECGEDGEEG92GCDGEFGF0GEA制GF1GF2GF3GF4，在GF5GD8GF6的GF
4、7GD3作用GAA对微泡的GBDGD8G9FGF8现的2；后GD1GE2对微泡用GD2GD3G85G86GE3以GE7GE8，在其GD6GD7GF9GFAG91G92靶向G98GCDGFAGEB，使其GB0GFBGFCG98GFDGFEGFF、聚集于靶GF3GF4、靶GB7GB8，GF8现靶向显影。如果将靶向微泡与药G95或G8A因结合，除GDEGF8现靶向显影GC2，还GB0进一GCEGF8现靶向治疗GCD目GCD。1.2 GE1GADG98靶向微泡GCD构建 目G81对靶向微泡GCD研究GD0集中在GE1GADG98靶向微泡GCD研究G8C，GE1GADG98靶向微泡构建GCD关键在于靶向
5、G98GFAGEB与微泡GCD相连。 目G81常用GCD连接G85式G92 种：第一种G85式为G94G95GF6-亲GBCGF6连接G86，此G86较适用于G8AG8BG98GF8验研究；第二种G85G86为共价连接G86，此G86GCD关键在于将PEG-磷脂GCD活GD9羧G8A与GFAGEBG99G9AGCD氨G8A结合形成酰胺键，目G81已应用于临床；第三种G85G86为硫醇-马G8E酰亚胺GD9学G86，是目G81较适用GCDGFAGEB-微泡连接G85G863。1.3 靶向微泡与药G95GBCG8A因GCD结合G85式 目G81药G95或G8A因与靶向微泡GCD结合G85式G92以
6、GAA几种：（1）直接黏附。 如带负电G8A团GCD药G95或GDA粒 DNA 与带正电GCD脂GDA微泡G90于异种电荷相吸原GD8G9F使两GD1相互黏附。 （2）插GA6结合。如在脂GDAGC2GD4与内GD4之间插GA6三乙酸甘油酯等油G98G95GDA或GDB种治疗G8A因。 GA4种结合G85式在一G93程度G8CGB0以减少GC2界对微泡内药G95或G8A因GCD影响。 （3）G9DG9EGA6泡。G9DG9E微泡GCDGC2GD4GB0以是脂GDA，也GB0以是GD0聚GEB，G90于脂GDAGEBGCD天然靶向功GBAGBC良好GCDG94G95G96G97G98，目G81G
7、D0采用将脂GDA作为微泡GCDGC2GD4。2 靶向微泡介导药物或基因进行诊断或治疗的机制2.1 空GD9效应（cavitation effect） 空GD9效应GE2GA8GEB中G80在GCD微泡在声GA9作用GAA发G94GACG81， G82声G83G84G85一G93G86G87微泡GABG94“G88大-G89G8A-G8BG8C”GCDGADGBB学GE9程。 在G8DGE9程中，微泡G8E将吸G89GCD大G8F声GBAG90G91，GABG94G92大GCDG93G87G83GBB与强G94GCDG95G96GA9、微射GC4，在GC3G97微G98空间内形成G99G9A、
8、G99G83GCDG9BG9C，G9DG8DGC3G97G9BG9C、GB7GB8结构与功GBAGCDGB1GB2。国内G9EG9FGA0等4采用GA1GA2GC0G99G85G86，G99GA3G88声空GD9GA4GA5GA6正常GA7GA7GC4GC5注后GCDGA8GA9GC6GC7， 发现微泡增强GCDG88声空GD9G91G92显GAAGCDGABG87G98GA4GA5GA6GA7GF8GDAGA7GC4作用。 Takegami 等5用G99GAC聚GADG88声GAE射GAFG92LevovistGCDGA7GA8后发现，GAFG92LevovistGCDGA7GA8较GB0G
9、B1G88声GAE射GCDGA7GA8，G81GD1G9A度GB2G99于后GD1。2.2 声GB3效应（ound hole effect） 目G81G89GB4GB5为声GB3效应为靶向微泡GAFGB6后GF8现靶向药G95G90G91与G8A因GB7GB8， G84GB9诊GA5GBC治疗GCDGE1要GEA制。 GBAGBB声GB3效应， 是GE2微泡G8BG8CG93间GBAG90G91GCDGBAG8FGBC形成作用于内GBDGF3GF4GD5G8CGCDG95G96GA9， GABG94GBE应GBB，GBFG9F增GE3GD5通GC0G98。G9FGA4种GD5通GC0G98GC
10、D增GE3GB0GBA与GD5G8C出现GABG87G98GC1G91G98GB36以GB4GF3GF4内发G94GCDGC2合GC3应GA5型G92关， 也GBC空GD9G87GABG94GCDGC4G8F作用于GF3GF4磷脂GC5G99G9AGC6使其GC4GADG98GB1GB2G92关7。如GA4种G98GB3GC7于GC8GC9GCAG98声GB3，GCB在其GC1G91GCDG93间GB0以使GF3GF4GC2药G95GB4G8A因进GA6GF3GF4内，G84GB9靶向显影与治疗疾病GCD目GCD。3 超声靶向微泡在临床疾病诊治中的应用研究GCC微泡大G98GB4其GCDGDB
11、G85GD7GCDGCE制，目G81靶向微泡GE1要用于GCFGD0GA7管G94成、心GA7管疾病、GD1GD2等G85GD7GCD诊治研究。3.1 G88声靶向微泡在GCFGD0诊治G85GD7GCD应用研究3.1.1 通GE9GCFGD0新G94GA7管GC0价检GD3GCFGD0 GCFGD0GB7GB8GD4GD5GD6其GD7GD8G94GD9，GDAGDBGBFGDCGDDGCDGA7供中GDEGDFGE0GE1GCDGE2GE3，GE4新G94GA7管大G8FG94成是GCFGD0GCDGE5大GB9GE6。 G9F新G94GA7管内GBDGBCGD6G84大G8F以G94GD
12、9因G9AGCCGEBGBC黏附G99G9AGCCGEBGE7GE8为GE1GCDGE9GEAG98G95GDA，GEBGEC一G85GD7是GD9疗药G95与GA7管GEDGEE等治疗GCD靶向GEFGF0，GF1一G85GD7也是靶向微泡GCD作用GEFGF0。GF2G8D，G88声靶向微泡GF3GB0GF8现对GCFGD0新G94GA7管GCDGC0价，为GCFGD0检GD3提供一G93信GF4，也GB0以作为GF5GCFGD0GA7管G94成治疗GCDGF6GD3GF7G91。 其中研究较GD0GCD靶GF0为G94GD9因G9AGCCGEB-2（VEGFR鄄2）GBC3GF8合GF6
13、。Anderson 等8将GB0GF9GA7管内GBDG94GD9因G9A（scVEGF）与微泡结合制成 scVEGF鄄MB， 对其进行GEB内GC2GF8验研究发现scVEGF鄄MB GB0GFBGFCG98GFD与GD6G84 VEGFR鄄2 GCD内GBDGF3GF4相结合， 为G8AG8BGFA学研究GBC药G95发现提供一G93GFBGFC。 国内GFDGFE等9也构建GDEGFF带GF5 VEGFR鄄2 GB0克隆GF5GEBGCD靶向微泡造： 鄄.201.5.03基金项目：浙江省教育厅高校科研计划资助项目（编号：Y201017307）；温州市科技局科技计划项目（编号：H20100
14、017）作者单位：325000 温州医学院附属第二医院超声科通信作者：田新桥 E鄄mail：超声靶向微泡造影剂及其主要研究进展茹翱 田新桥临床新进展CMY K万方数据实用医学杂志 年第 卷第5期影剂（MBv），并对 MBv 黏附能力进行实验研究，证实应用MBv结合超声造影可较好地评估肿瘤新生血管状况。 其他学者也对VEGFR鄄2这一靶点进行过研究10。对于3整合素，Anderson等11将环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（cRGD）肽和微泡相连制成cRGD鄄MB， 发现cRGD鄄MB较对照组具有较高的吸附于3整合素的能力。 胡广全等12的实验也得出了cRGD鄄MB可有效评价肿瘤的新生血管， 有助于
15、肿瘤性质的早期判断这一结果。 Willmann等13自制了既可定G80于VEGFR鄄2G81可定G80于3整合素的G82靶点靶G83微泡， 他G84的实验研究发现G85靶G83微泡较G86靶点靶G83微泡能G87G88地G89G8A于靶肿瘤新生血管G8B，G8CG8DG87好的靶G83G8E影效果。 G8FG90，G91G92有学者制G93了G94G95G96G97G98G99G9AG9BG9C的靶G83微泡MB（KDR）14，G9D用其对VEGFR鄄2的G9EG9FGA0应，研究证GA1MB（KDR）可GA2GA3GA4GA5GA6结GA7GA8的VEGFR鄄2GA9G8C。3.1.2 靶G
16、83微泡结合超声靶G83GAAGABGACGAD对肿瘤的GAEGAF 靶G83微泡可GA2G94GB0GB1GB2、GB3GB4、GB5GB6GB7其他GB2质，结合GB8声靶G83微泡GAAGAB（UTMD）GACGAD，实现靶G83GB9GBA，GBBGBCG8CG8D靶G83GAEGAFGBD的。 Zhou等15将G86GBEGBFGC0GB3GB4GC1GC2G96G97（HSV鄄TK）自GC3GB5GB6GC4GC5质微泡GC6合制成GC7HSV鄄TK GB5GB6微泡，GC8G99GC9GA8GCAGCBGCCGCDG9CG8BGCE进行UTMD，结果发现GC4对照组相GCF，实验
17、组GCCGCDG9CG8BTKGD0GD1GA9G8CG8EGD2GD3GD4，肿瘤GD5制效应G8EGD2，GCCGCDGD6GD7GD8GD9G8EGD2GDAGDB，证GA1超声靶G83微泡GABGDC可GA2有效GDDGDEHSV鄄TKGB5GB6进G99靶组GDF，GCE可GA2有效GD5制肿瘤生GDB。Kang等16将G94G95有G88GE0GE1GE2GE3的GC5质微泡GC8G99VX2 肿瘤GCAGCBGE4G9CG8BGCE进行UTD，发现实验组GE4较对照组GE4的GD6GD7GD8GD9GDAGDB，这GE5GE6GE7GC9GA8的GE8GAFGE9GEA了一GEB
18、新的GAEGAFGECGED。3.2 超声靶G83微泡GEEGEF血管GF0GB3GF1GAEGAFGF2GF3的应用研究3.2.1 靶G83微泡GEE血GF4GF1GAEGF5的研究应用 血GF4GF6成GF7GF8的GF4GF9GFAGFBG88GEF血管GF0GB3发生的GFCGFDGFEGB6，血GF4靶G83微泡的研究应用，GE5血GF4的GF1GAEG95GFF了新的GF2法。 血GF4GF6成GD8G96GD7的血GCC板GA9GF3会GA9G8C高密度的血GCC板糖GD0GD1（GP）b/aG9BG9C，故GBD前对血GF4理想的靶G83GF1GAEGFAGEE微泡GA9GF3
19、连接能识别（GP）b/a 的配G9C。 Chen 等17将可GA2和血GCC板（GP）/aG9BG9C结合的非G88肽GA6血GCC板糖GD0GD1b aG9BG9C拮抗剂替罗非班连GEE靶G83微泡上，GC8G99犬的血GF4部G80，发现微泡不仅可GA2特异地结合G8D血GF4GF5GD7GE8的血GCC板上G8CG8D血GF4G8E像，还具有使血凝块G9C积减GCC的G93用，这GE5血GF4的靶G83GB9GB1促溶GAEGAFGE9GEA了一条新的思路。 对于溶GF4GAEGAF，Xie等18将可GA2和血GCC板 GP/a G9BG9C结合的靶G83微泡GC8G99冠脉左前降支血G
20、F4GF6成GCAGCB猪G9CG8B，GCE结合高机械指数GB8声脉冲照射，发现G85靶G83微泡可GA2改善微循环，GE9高血管再通率。Sakuma等19用既可结合3整合素G81可结合GP/aG9BG9C的靶G83微泡对急性冠脉左前降支血GF4GF6成GCAGCB狗进行研究，证实G85靶G83微泡可GA2减GCC梗死GF3积，改善GEF肌血流灌GC8和局部GEF功能。G85G90，也有一些学者G9D用G94G95组GDF纤溶G97GFEG96GD7G9C和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸四肽的靶G83微泡对血GF4溶解进行了实验研究。3.2.2 靶G83微泡GEE缺血性GEF血管GF0GB
21、3GF1GAEGF5的研究应用 对于缺血性GEF血管GF0GB3的靶G83GF1断，可GA2通过微泡黏附GEF血管损伤GD8相应的G96GD7GB2，得G8D相应信息。 Su等20将GB5质金属GD0GD1G97（matrix metalloproteinase鄄2，MMP2）靶G83微泡TMB（2）GC8G99GEF肌缺血再灌GC8周后GCAGCBGCDG9CG8B，发现GC4对照组相GCF，TMB（2）可GA2特异性地滞留GEE缺血再灌GC8GEF肌危险G9AG8B，GA9GA1TB（2）可GA2用GFF探GA4GCE定G80G9CG8BMMP鄄2的G96GD7及G96GD7G9A域，同G
22、D8可观察 MMP鄄2 G96GD7介GF7的GEF肌缺血再灌GC8后的GEF肌重构。蔡G80G8021构G81了G94G95抗整合素G86抗靶G83微泡（MB），将其应用于GCCGCDGB5质G82GCAGCB，评价其血管新生， 证实应用MB可有效特异地评价GB5质G82血管新生，实现对新生血管的早期评价和GF1断。 对于GEF血管GF0GB3的GAEGAF， GFCGFDG8AGF5GEE促进GB5GB6GDDGDEGC4GCC血管新生等GF2GF3。Fujii等22将G83G84有GB5质G85G86G87生GB6G88（SDF）鄄1GB5GB6GC4G89G85G86生GDBGB6G8
23、8（SCF）GB5GB6的质G8A和微泡连接，GC8G99GEF肌梗死GCAGCBGCDG9CG8B，GCE结合 UTMD GACGAD，发现GC4对照组相GCF实验组GCCGCD的GEF肌SDF鄄1GD0GD1、SCFGD0GD1及其G9BG9C、 血管密度GD3GD4，GEFG8B功能改善，梗死G9A域G8CGCC，G8DG85证实，靶G83GB8声G8EG8FSDF鄄1GC4SCFGB5GB6G90梗死GEF肌G9A域可GA2G91G8AGEF肌G92G85G86，GD3高血管密度，GBCGA0G93进行UTMD可GA2GD3G94GEF肌组GDFG95G93，改善GEF肌循环和功能。3
24、.3 GB8声靶G83微泡GEEG96G97GF1断GC4GAEGAFGF2GF3的应用研究进G98 G96G97的GB3理生理过G99GFCGFDGFAGB6G96性G9AG96G96GD7的GD1G85G86GC4G96G97G9BG9CGB2（G8BG9DG85G86黏附G9EG88G9FGA0、P-GA1GA2素等）GBB血管G8BGA3出，G91后G8DG8CG9B损伤部G80，G85过G99GA4GA5GA6一GA7GA8的GA9GAA生GE8GA0应。 Lindner等23发现微泡可GA2GABG96GD7的GF5性G8AG85G86和G86GACG85G86黏附GADGAEGA
25、F可GA2GB0GB1其声学特性不GB2。 GB3G85可GA2实现G96G97的靶G83G8E影。 GBD前有学者24构G81了GB4对血管GD9黏附G9EG88GCB（VCAM鄄1）的靶G83微泡，其对GB5脉GB6GB7GB8GE8进行的研究G8EGB9，G85靶G83微泡可GA2实现GB4对GB5脉GB6GB7GB8GE8不同GBAGBB的评价。 G8FG90GBCGBDGBE等25将自制的G94GBFGC0FITC抗P-GA1GA2素G86抗靶G83微泡（MBp）和同GCB对照微泡（MBiso）G9E别GC8G99GCCGCDGE9GC1肌G96G97GCAGCB，GCE对GC2GE
26、B微泡GEEGE9GC1肌微循环GF5的黏附GC3况进行研究，发现MBp组G8BG9D黏附数GC4较对照组GA1G8EGD3高，证GA1MBp能特异地黏附于G96G97组GDF血管G8BG9D上，GE5评价血管G8BG9DG96G97GA0应GB7其他组GDF损伤GE9GEA了理GC5GB5GC6。 GBCG96G97靶G83GAEGAFGC7GFA将黏附于GD1G85G86GB7G96G97G9BG9CGB2的微泡GABGDC，G8CG8DGE9高局部GB1GB2GC8度、GD3G94GAF效GC4减GC9全GCA用GB1GCBG93用的G88重GAF效26。4 展望G9D用GB8声靶G83
27、微泡GF1断和GAEGAFGE6GE7GF0GB3GFA一GEB新GCB、高效的GCCGAFGACGAD，其应用前GCD广GCE，GCFGD0价GD1GD2G9EGD3GA5。 GD4GBD前GD5GD6GD6GEEGD7G88GD8GD9，GDAG85GDBGACGAD会GDC发血管G8BG90溶血、微循环GA3GDD、GDEG85血管GABGDF、GEF肌损伤、G96G97、GEFG8BGE0G8C功能减GE1、G85G86GB2GF6GE2G90死GE3等GCE发G97，GD4相信GA5GA6有GE4GACGADGE5新GE6异的发G98，上GE7GD8GD9将会GABGE8GE9解GE
28、A，GB8声靶G83微泡造影剂G91GEB不仅能G87好地应用于特异性GF1断， GBCGAF能GE5GA5GA6GF0GB3GE9GEA一GEB新的GAEGAFGECGED。5 参考文献Gramiak R， Shah P M. Echocardiography of the aortic rootJ.Invest Radiol， 1968，3（）：356-366.Lanza G M， Wiekline S A Targeted ultrasonic contrast agentsfor molecular imaging and therapy J Cur Prbl Cardiol，2003
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42、3GA4GA5GA6GA7G8DGA8GA9GAAGAB J. 中华超声影像学杂志， 2010，19（6）：532-535.GACGADGAE，GAFGB0GB1，GB2GB3GB4，等. 超声微泡G9AG8F鼠GB5GB6GB7GB8GB9GB6GBA列GBBG9BGBCGBD中GA9GBEGBFGC0用 J. 中GC1GC2G8E学杂志， 2009，23（7）：14-19.（GC3GC4：0830 GC5GC6：GC7GC8GC9）456热烈祝贺实用医学杂志入编年版中文核心期刊要目总览GCAGCB，GCCGCDGC5GC6GCEGCFGD0GD1GD2GD3学GD4GD5GD6中GD7GD
43、8GD9期GCDGDAGDBGDCGDD年GDEGC5GDFGE0GE1GE2，GE3用医学杂志GE4GE5GE6GC5中GD7GD8GD9期GCDGDAGDBGDCGDD年GDE（GE7GE8GE9GDE）GEAGEB合GB6医GECGED生GEE的GD8GD9期GCD。GEFGF0GCCGCDGF1年GEAGF2GF3GF4GF5GE6G96中GD7GD8GD9期GCDGDAGDBGDCGDD。中GD7GD8GD9期GCDGDAGDBGDCGDDGF6GD1GD2GD3学GF7GDEGF8GF7GDE，G9AGF9GC1期GCD学GFAGFBGFCGFDGFEGFF权威GB6，GF0优G8
44、9学GFA期GCD的衡量标尺。GCCGCDGEFGF5GE4GE5GF1续GE6G96，GF4G8D面GDA感谢主管、主办单位各位领导的GD3GB1支持与信任，另GF4G8D面，GDA感谢长期GE5来关GD9、帮助GCCGCD的各位GC5GDF、审GC4专家、GC0者、广GD3读者GA5支持GCCGCD发展的各GFB热GD9人士。 借此GA3会，GCCGCD再GF5向你们致GE5最诚挚的谢意GA5敬意！ 并请GD3家GF1续支持GE3用医学杂志，你们的支持与厚爱，GF0GCCGCDGE4GE5不断发展和提GFF的推动GB1。我们会把已经取GE4的成绩化为动GB1，GE5极GD3的热情投GE6G
45、D0今GF2的工GC0当中，GB1争把GE3用医学杂志办成更加优秀的精品期GCD！本刊编辑部CMY K万方数据超声靶向微泡造影剂及其主要研究进展作者： 茹翱， 田新桥作者单位： 温州医学院附属第二医院超声科,325000刊名： 实用医学杂志英文刊名： THE JOURNAL OF PRACTICAL MEDICINE年，卷(期)： 2012,28(5)被引用次数： 1次参考文献(26条)1.Gramiak R;Shah P M Echocardiography of the aortic root外文期刊 1968(05)2.Lanza G M;Wiekline S A Targeted ul
46、trasonic contrast agents for molecular imaging and therapy外文期刊 2003(12)3.Rychak J J;Klibanov A L;Leppanen A Enhanced binding of ultrasound contrast microbubbles targeted to P-selectin using aphysiological capture ligand 2004(03)4.皋月娟;刘政;赵宝珍 超声击破造影剂微泡阻断正常肝血流灌注的造影观察期刊论文-中华超声影像学杂志 2010(07)5.Takegami K;
47、Kaneko Y;Watanabe T Erythrocytes,as well as microbubble contrast agents,are important factors in improvingthermal and therapeutic effects of high-intensity focused ultrasound外文期刊 2005(03)6.Frenkel V Ultrasound mediated delivery of drugs and genes to solid tumors外文期刊 2008(10)7.Zhou Z J;Ye H Y;Cui K U
48、ltrasound-mediated microbubble cavitation enhances gene transduction in rat pulmonary endothelialcells partially by affecting membrane fluidity and cytoskeleton structure 2010(11)8.Anderson C R;Rychak J J;Backer M scVEGF microbubble ultrasound contrast agents:a novel probe for ultrasound molecularimaging of tumor angiogenesis外文期刊 2010(10)9.伍星;王志刚;唐毅 携VEGFR2 单抗靶向微泡评价小鼠肿瘤新生血管期刊论文-中国医学影像技术 2009(06)10.Pochon S;Tardy I;Bussat P BR55:a lipopeptide-based VEGFR2-targeted ultrasound contrast agent for
