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9、ulticentre hospital based case2control study. BMJ ,1998 ,317 (8) :5142515作 者 单 位 : (313000)浙 江 省 湖 州 市 中 心 医 院 消 化 内 科 ; (226300)江 苏 省 通 州 市 中 医 院 消 化 内 科(本 文 编 辑 姜 恒 丽 )Whipple 病 及 其 进 展王 国 品Whipple 病 (WD)是 与 Whipple 杆 菌 感 染 有 关 的 ,累 及 多 系统 器 官 、 组 织 的 全 身 性 疾 病 。 自 1907 年 Whipple 报 道 首 例 患 者至 1950
10、 年 仅 报 道 23 例 。 1950 1970 年 有 126 例 。 1970 1974年 93 例 。 截 止 1983 年 ,文 献 报 告 共 约 300 例 1 。 自 1991 年Wilson 等 用 PCR 技 术 对 病 原 菌 进 行 鉴 定 ,近 年 来 ,人 们 对 WD的 发 病 机 制 、 病 理 生 理 、 诊 断 与 治 疗 有 许 多 新 的 认 识 。1 历 史 回 顾 1 4 1907 年 , G. H. Whipple 对 一 名 36 岁 的 内 科 医 师 作 尸 体 解剖 ,该 患 者 以 进 行 性 体 重 减 轻 和 虚 弱 、 中 性 脂
11、肪 和 脂 肪 酸 便 、 非固 定 性 腹 部 体 征 及 多 发 性 关 节 炎 为 特 征 。 Whipple 描 述 到 在 肠壁 和 肠 系 膜 淋 巴 结 中 有 “ 特 殊 的 游 走 性 吞 噬 单 核 细 胞 ” ,以 及 肠粘 膜 固 有 层 中 存 在 杆 状 细 菌 。 1923 年 ,Allchin 等 有 类 似 报 道 。1947 年 , Oliver2Pasqual 等 作 出 WD 的 首 例 死 前 诊 断 。 1949 年 ,Blak2Schaffer 用 PAS 染 色 证 实 WD 患 者 的 肠 粘 膜 中 有 PAS 阳性 巨 噬 细 胞 。 19
12、52 年 , Paulley 首 先 用 抗 生 素 成 功 的 治 疗 WD ,但 仅 认 为 是 一 种 继 发 感 染 ,而 该 病 性 质 是 一 种 全 身 性 疾 病 。1961 年 , Yardley 和 Fleming 用 电 镜 揭 示 WD 患 者 肠 粘 膜 和 巨 噬细 胞 内 相 同 的 杆 状 结 构 是 细 菌 (该 细 菌 直 径 0. 5 m、 长 1. 5 2. 5 m) ,并 在 WD 患 者 组 织 切 片 中 发 现 PAS阳 性 巨 噬 细 胞 ,19761979 年 ,分 别 在 WD 患 者 滑 膜 、 肌 肉 、 肺 、 肝 和 脑 脊 液 (
13、CSF) 中发 现 PAS阳 性 巨 噬 细 胞 。 1991 年 , Wilson 等 使 用 PCR 技 术 对WD 的 病 原 菌 进 行 鉴 定 ,在 小 肠 活 组 织 中 扩 增 出 该 细 菌 的 16 S2rRNA , 并 确 定 其 核 苷 酸 顺 序 。 1992 年 , Relman 等 证 实 了Wilson 的 结 果 ,将 WD 的 病 原 菌 命 名 为 滋 养 性 Whipple 杆 菌 。2 发 病 机 制 2 ,5 ,6 虽 然 WD 的 病 原 菌 已 被 确 定 ,但 其 发 病 机 制 仍 不 明 了 。 认为 WD 是 一 种 特 殊 的 传 染 病
14、 有 以 下 几 种 理 由 :病 原 菌 难 以 培养 、 没 有 建 立 动 物 模 型 或 由 本 病 直 接 传 播 的 病 例 、 是 一 种 很 少 见的 感 染 性 疾 病 、 有 人 种 差 异 (主 要 见 于 欧 美 中 年 白 种 人 ) 。 这 些事 实 提 示 肯 定 有 某 种 内 在 的 宿 主 易 感 性 或 独 特 的 感 染 和 患 病 途径 。 WD 患 者 肠 粘 膜 固 有 层 中 IgA 浆 细 胞 减 少 ,治 疗 后 患 者 的泡 沫 巨 噬 细 胞 减 少 ,但 IgA 浆 细 胞 数 量 恢 复 正 常 ,表 明 在 感 染 期间 ,IgA
15、浆 细 胞 移 位 或 受 抑 制 。 细 胞 介 导 的 免 疫 反 应 在 WD 中亦 可 能 起 重 要 作 用 ,如 外 周 血 T 淋 巴 细 胞 的 应 答 性 减 低 ,小 肠免 疫 反 应 的 免 疫 化 学 研 究 显 示 ,上 皮 内 淋 巴 细 胞 数 量 增 多 ,CD4/ CD8 比 值 增 加 ,小 肠 巨 噬 细 胞 有 缺 陷 。 WD 患 者 出 现 皮 肤反 应 力 过 低 、 其 他 组 织 中 淋 巴 细 胞 相 对 减 少 ,单 核 细 胞 吞 噬 作 用减 低 ,降 解 细 菌 的 能 力 减 弱 ,CD11b表 达 细 胞 减 少 ,提 示 有 单
16、 核 细胞 和 T 淋 巴 细 胞 功 能 障 碍 。 Marth 等 发 现 WD 患 者 单 核 细 胞 产生 白 介 素 212、 T 细 胞 产 生 2干 扰 素 减 少 ,体 外 试 验 发 现 用 白 介素 212 逆 转 的 2干 扰 素 产 生 减 少 。 这 些 资 料 支 持 这 样 一 种 假说 : WD 主 要 与 单 核 细 胞 白 介 素 212 产 生 缺 陷 ,导 致 T 细 胞 产 生 2干 扰 素 减 少 有 关 。 因 此 ,干 扰 素 可 能 对 复 发 的 WD 患 者 有 效 ,但 需 进 一 步 证 实 。3 病 理 学 1 ,2 ,7 病 变 通
17、 常 累 及 十 二 指 肠 第 一 、 二 段 ,以 近 端 小 肠 较 严 重 ,很少 累 及 整 个 小 肠 ,罕 见 累 及 结 肠 。 可 累 及 邻 近 结 构 如 肠 系 膜 增厚 伴 肠 系 膜 、 腹 主 动 脉 周 围 和 腹 腔 淋 巴 结 病 变 。组 织 学 特 征 性 变 化 是 小 肠 粘 膜 PAS 阳 性 巨 噬 细 胞 和 粘 膜下 淋 巴 管 扩 张 。 粘 膜 固 有 层 因 大 量 泡 沫 巨 噬 细 胞 浸 润 致 绒 毛 增粗 变 形 。 Black2Schaffer 首 先 证 实 这 种 特 有 的 泡 沫 巨 噬 细 胞 内 含有 一 种 P
18、AS 浓 染 的 糖 蛋 白 。 由 于 这 些 巨 噬 细 胞 移 位 ,患 者 粘 膜固 有 层 中 浆 细 胞 、 淋 巴 细 胞 和 嗜 酸 性 细 胞 减 少 。 PAS 阳 性 巨 噬细 胞 几 乎 见 于 所 有 病 变 部 位 如 心 脏 、 心 瓣 膜 、 中 枢 神 经 系 统(CNS)和 CSF、 肺 、 脾 、 肝 、 肌 肉 、 骨 髓 、 肾 、 淋 巴 结 、 滑 膜 。 但 PAS阳 性 巨 噬 细 胞 并 非 WD 所 特 有 ,组 织 细 胞 增 多 症 、 结 肠 黑 变 病 、肠 结 气 症 、 健 康 人 直 肠 和 结 肠 粘 膜 中 亦 可 见 到
19、 。 单 纯 检 测 淋 巴结 中 的 PAS阳 性 巨 噬 细 胞 亦 不 能 诊 断 WD (因 为 可 见 于 结 核 、 结节 病 、 Gaucher 病 和 铍 中 毒 ) 。小 肠 粘 膜 上 皮 细 胞 及 固 有 层 内 有 脂 质 沉 着 ,扩 张 的 淋 巴 管091 临 床 荟 萃 2001 年 第 16 卷 第 4 期中 的 脂 滴 用 Sudan 染 色 更 易 见 ,提 示 WD 的 吸 收 障 碍 可 能 是 继发 于 淋 巴 循 环 停 滞 而 非 肠 上 皮 损 伤 。尸 体 解 剖 发 现 70 %患 者 有 肠 外 病 变 ,包 括 胸 膜 增 厚 、 肺
20、 部 结节 、 全 心 炎 、 瓣 膜 赘 生 物 、 心 包 炎 ,中 枢 神 经 系 统 (CNS)改 变 :皮 质萎 缩 、 脑 室 扩 张 、 脑 梗 死 、 海 绵 体 变 性 、 室 管 膜 粗 糙 和 脱 髓 鞘 。4 临 床 表 现 1 ,2 ,5 ,8 ,9 通 常 认 为 WD 是 胃 肠 病 ,但 实 际 上 它 是 一 种 慢 性 、 复 发 性 、累 及 多 系 统 的 疾 病 ,表 现 多 种 多 样 。 Maizel 总 结 WD 的 主 要 症状 包 括 :体 重 减 轻 占 80 %、 腹 泻 75 %、 关 节 痛 70 %、 腹 痛 50 %、发 热 45
21、 %、 水 肿 25 %、 舌 炎 20 %。 关 节 痛 常 是 首 发 症 状 ,通 常为 游 走 性 、 累 及 大 多 数 关 节 ,但 以 对 称 性 踝 、 膝 、 肩 和 腕 关 节 最 常见 。 关 节 痛 与 胃 肠 道 症 状 无 关 ,关 节 肿 胀 但 罕 见 关 节 畸 形 。19 %患 者 有 脊 柱 炎 。 50 %有 干 咳 ,提 示 有 肺 炎 或 胸 膜 炎 。 10 %WD 患 者 出 现 CNS症 状 ,包 括 头 痛 、 共 济 失 调 、 耳 聋 、 肌 无 力 、 昏睡 、 感 觉 缺 失 、 视 觉 改 变 、 进 行 性 痴 呆 、 癫 痫 样
22、 发 作 、 人 格 障 碍 、 蛛网 膜 炎 ,累 及 下 丘 脑 引 起 失 眠 、 烦 渴 或 食 欲 亢 进 。 所 谓 的 “ 三 联征 ” 即 痴 呆 、 眼 肌 麻 痹 和 肌 阵 挛 。 CNS受 累 可 发 生 在 无 肠 道 表 现时 ,或 作 为 复 发 形 式 出 现 。体 征 因 患 者 病 期 及 严 重 程 度 而 异 ,主 要 体 征 :相 对 性 低 血 压( 110/ 60mmHg)占 70 %、 淋 巴 结 病 变 55 %、 腹 部 压 痛 50 %、 色素 沉 着 40 %、 腹 块 20 %、 脾 肿 大 10 %、 腹 水 5 %。 1/ 3 患
23、者 因 心内 膜 炎 或 全 心 炎 有 心 脏 杂 音 ,偶 有 胸 膜 和 心 包 摩 擦 音 。Enzinger 和 Helwig将 未 治 疗 的 WD 病 程 分 为 三 阶 段 ,不 明 确和 非 特 异 的 症 状 ,如 游 走 性 多 关 节 痛 、 厌 食 、 腹 胀 、 咳 嗽 、 胸 痛 、 低热 为 第 一 阶 段 ;第 二 阶 段 可 持 续 约 20 年 ,出 现 明 显 体 重 减 轻 、 虚弱 、 腹 泻 和 腹 痛 ;第 三 阶 段 以 脂 肪 泻 、 恶 病 质 、 色 素 沉 着 、 神 经 病 变或 视 觉 异 常 为 特 征 。 约 50 %患 者 在
24、 诊 断 前 已 有 5 年 以 上 症 状 。出 现 关 节 痛 后 5 年 生 存 率 80 % ,而 出 现 腹 痛 或 腹 泻 后 5 年 生 存 率仅 20 %。 目 前 ,有 效 抗 生 素 治 疗 已 使 生 存 率 显 著 改 善 。5 诊 断 2 ,10 ,11 如 有 吸 收 障 碍 、 发 热 、 淋 巴 结 肿 大 、 关 节 痛 、 腹 泻 等 多 种 表 现及 上 消 化 道 X线 检 查 异 常 (小 肠 扩 张 、 钡 剂 分 节 、 腹 膜 后 腺 病 致胃 及 十 二 指 肠 移 位 甚 至 近 端 肠 梗 阻 ) 应 怀 疑 WD。 任 何 受 累 组织
25、如 有 特 征 性 病 变 即 可 作 出 WD 诊 断 ,最 好 的 方 法 是 内 镜 下 小肠 活 检 ,WD 内 镜 所 见 包 括 有 颗 粒 状 、 黄 色 覆 盖 物 的 增 厚 粘 膜 ,组 织 学 检 查 小 肠 粘 膜 固 有 层 有 PAS阳 性 巨 噬 细 胞 浸 润 (可 见 革兰 阳 性 而 抗 酸 染 色 阴 性 的 Whipple 杆 菌 ) 和 淋 巴 管 扩 张 这 种 特征 性 改 变 。 大 肠 粘 膜 活 检 见 PAS 阳 性 巨 噬 细 胞 而 无 杆 菌 不 能诊 断 WD。 实 验 室 检 查 :D2木 糖 吸 收 减 少 、 脂 肪 痢 、
26、血 清 胡 萝 卜素 、 胆 固 醇 、 白 蛋 白 、 铁 降 低 提 示 吸 收 不 良 。 90 %患 者 有 正 细 胞低 色 素 贫 血 。近 年 来 ,使 用 PCR 技 术 能 从 WD 患 者 不 同 组 织 标 本 中 扩 增Whipple 杆 菌 特 有 的 DNA。 对 可 疑 患 者 ,PCR 有 很 高 的 敏 感 性与 特 异 性 ,Ramzan 等 研 究 30 例 临 床 与 组 织 学 诊 断 的 WD 及 8例 临 床 怀 疑 的 WD ,用 PCR 检 查 小 肠 和 淋 巴 结 活 组 织 标 本 中 的Whipple 杆 菌 DNA ,结 果 组 织
27、学 诊 断 的 30 份 标 本 中 PCR 29 份阳 性 ,敏 感 性 96. 6 % ,特 异 性 100 % ,8 例 怀 疑 者 7 例 阳 性 。 治 疗后 PCR 阳 性 者 复 发 的 阳 性 预 测 值 为 58 % ,治 疗 后 PCR 阴 性 者则 无 复 发 。 Herbay 等 证 实 大 多 数 WD 有 CNS感 染 ,但 仅 部 分 有脑 WD 的 临 床 和 放 射 学 证 据 。 CSF PCR 分 析 能 提 供 脑 WD 的诊 断 依 据 ,作 者 对 32 份 WD 患 者 的 CSF 标 本 用 PCR 检 查Whipple 杆 菌 ,结 果 有 神
28、 经 系 统 症 状 者 70 %阳 性 ,经 抗 生 素 治 疗的 4 例 患 者 由 阳 性 转 为 阴 性 。 因 此 WD 患 者 CSF PCR 检 查 有较 高 的 阳 性 率 ,对 无 神 经 症 状 者 亦 有 诊 断 价 值 ,有 助 于 早 期 诊 断和 监 测 治 疗 效 果 。6 治 疗 2 ,7 ,12 早 期 认 为 WD 是 致 命 性 原 发 性 代 谢 病 。 1952 年 ,Paulley 报道 1 例 组 织 学 诊 断 的 WD 患 者 用 氯 霉 素 治 疗 有 效 。 随 着 WD 病原 菌 的 确 立 ,抗 生 素 应 用 是 其 主 要 治 疗
29、措 施 。 经 过 有 效 治 疗 ,症状 可 显 著 改 善 ,几 天 内 细 菌 被 杀 死 ,关 节 症 状 和 发 热 消 失 ,腹 泻和 吸 收 障 碍 2 4 周 内 消 失 ,1 2 个 月 后 仅 可 见 死 亡 的 细 菌 ,PAS阳 性 巨 噬 细 胞 减 少 ,粘 膜 趋 于 恢 复 正 常 的 绒 毛 结 构 ,但 部 分患 者 可 能 需 数 年 粘 膜 组 织 学 才 能 恢 复 正 常 。WD 复 发 常 见 , Keinath 等 研 究 88 例 抗 生 素 治 疗 有 效 的 WD患 者 ,其 中 31 例 (40 %)后 来 复 发 ,复 发 多 见 于
30、CNS。 因 此 ,选 用的 抗 生 素 必 须 能 通 过 血 脑 屏 障 。 文 献 介 绍 使 用 的 抗 生 素 包 括 青霉 素 并 用 链 霉 素 、 红 霉 素 、 氨 苄 青 霉 素 、 四 环 素 、 氯 霉 素 、 复 方 新诺 明 。 由 于 WD 罕 见 ,难 以 对 其 治 疗 方 案 进 行 对 比 评 价 ,推 荐对 初 治 和 复 发 者 使 用 复 方 新 诺 明 治 疗 6 12 个 月 。 亦 有 作 者 推荐 初 治 者 静 脉 使 用 青 霉 素 加 链 霉 素 2 周 。 由 于 WD 复 发 率 高 ,尤 其 是 CNS复 发 ,因 此 ,何 为
31、治 疗 的 “ 终 止 点 ” 尚 不 清 楚 。 停 药前 应 用 高 分 辨 率 光 镜 或 电 镜 检 查 小 肠 活 组 织 标 本 ,以 证 明Whipple 杆 菌 被 清 除 。 PCR 检 测 细 菌 存 在 与 否 ,有 助 于 指 导 选 择恰 当 的 抗 生 素 和 决 定 治 疗 时 间 。 CSF 的 PCR 分 析 对 CNS 病 变者 更 有 用 ,因 为 肠 组 织 检 查 不 能 预 测 存 在 CNS感 染 。另 外 ,大 多 数 WD 患 者 有 营 养 不 良 ,故 适 当 的 补 液 和 电 解质 ,以 及 补 充 叶 酸 、 铁 、 维 生 素 D、
32、 钙 ,给 予 高 热 卡 、 高 蛋 白 和 高 维生 素 饮 食 等 是 患 者 恢 复 所 必 需 的 。参 考 文 献1 Comer GM ,Brandt LJ ,Abissi CJ . Whipple s disease : A review. Am JGastroenterol , 1983 ,78 (2) :1072 Ramaiah C , Boynton RF. Whipple s disease. GastroenterolClin NorthAm , 1998 , 27 (3) :6833 Wilson KH , Blitchington R , Frothingham R
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