1、产ESBLs肠杆菌科细菌感染 治疗策略,郑州市儿童医院 金志鹏,主要内容,产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择,革兰阴性菌分离率稳中有升,CHINET 2005-2011,肠杆菌科,埃希氏菌属：临床最常见的是大肠埃希菌。大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌 克雷伯氏菌属：肺炎克雷伯氏杆菌、臭鼻克雷伯氏杆菌和鼻硬结克雷伯氏杆菌 沙雷氏菌属：粘质沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深红沙雷氏菌 变形杆菌属：条件致病菌 沙门氏菌属：伤寒与副伤寒 志贺氏菌属：通称痢疾杆菌 耶尔森氏菌属：鼠疫杆菌、假结核杆菌和肠结肠炎杆菌,5,医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%
2、,94.97 95.96 97.43,CHINET 2010-2012,超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs）,是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类-内酰胺酶。,头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等,外膜通透性降低 抗生素的渗透障碍 12%,外排泵机制 8%,细菌产生b-内酰胺酶 80% 细菌有能量依赖性的主动外排泵 抗菌药物为底物（多重耐药）,肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理,肠杆菌科细菌-临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢
3、菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC),MDR,XDR or PDR,主要产ESBLs菌株:,肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 奇异变形杆菌 阴沟肠杆菌 非伤寒沙门氏菌 First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,铜绿假单胞菌 不动杆菌PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are also in:,10,产ESBLs比
4、例（Chinet监测2005-2012）,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率 SMART, 2002-2012, IAI, China,Data not published,北京协和医院杨启文教授提供,21世纪：产CTX-M-15大肠埃希菌在全球广泛流行,灰色表示产CTX-M-15大肠埃希菌流行的区域,产CTX-M-15大肠埃希菌在欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和澳大利亚广泛流行,中国,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染降低治疗成功率,产ESBL肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感染患者,治疗成功率,数据来
5、自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析,N=42,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染延长住院时间,产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天,住院时间(天),Lee SY研究,9.7,基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间,Schwaber MJ研究,(n=42),(n=99),6.0,产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间,左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber
6、MJ等2006年发表的一项病例对照研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,主要内容,产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择,疾病治疗三因素,一般状况 基础疾病 脏器功能 感染部位 可能病原,种类 敏感性 耐药性 混合 感染状态,抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等,起始充分治疗显著降低患者病死率,病死率,Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治疗 n= 24,不适当治疗 n= 16,治疗延误 n= 36,不适当治疗治疗延误 n= 52,1999
7、年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治疗 #P0.05 vs 起始充分治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,起始充分治疗的含义,及时给予恰当的药物、使用合适的剂量 及时诊断（病原诊断和耐药性判断） 识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素 选择的药物必须是敏感的 保证感染部位达到有效浓度,产ESBLs菌株感染临床决策,1. 注重ESBLs危险因素的评估； 2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）； 3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大)。,反复使用抗菌素(尤
8、其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗) 留置导管(包括中心静脉插管、动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管，导尿管等) 存在结石或梗阻（如胆道、泌尿道） 既往曾有产ESBLs细菌感染 反复住院（包括护理中心） 入住ICU 老年人 基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等） 机械通气,产ESBL肠杆菌感染的高危因素,医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素,研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素,多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.0
9、21 ) ，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素,J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,感染患者病情严重程度评估,严重脓毒症重症感染脓毒性休克,Parasite,Virus,Fungus,Bacteria,Trauma,Burns,Sepsis,SIRS,Severe Sepsis,Severe SIRS,Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines,shock,BSI,脓毒症的诊断标准,感染，证实的或可疑的，及以下： 一般情况 发热(385) 低体温(核心温度90次mi
10、n或超过正常年龄相关值的2个标准差 心动过速 意识障碍 明显的水肿或液体正平衡(20 mlkg，24 h后) 无糖尿病情况下的高血糖(140 mgdl或77 mmol/L) 炎症情况 白细胞增多(12109L) 白细胞减少(40 mm Hg，或低于正常年龄相关值的2个标准差) 脏器功能障碍情况 低氧血症(Pa02Fi020.5 mgdl或44.2umol/L 凝血功能异常(国际标准化比值INR1.5或APTT60 s) 肠梗阻(肠鸣音消失) 血小板减少(4 mgdl 或70umol/L) 组织灌注 高乳酸血症(1 mmol/L) 毛细血管再充盈时间延长或花斑,严重脓毒症,严重脓毒症的定义：脓毒
11、症诱导的低灌注或脏器功能障碍 脓毒症诱导的低血压 乳酸高于正常值上限 尿量2.0mgdl或176.8umol/L 胆红素2mgdl或342umol/L 血小板计数1.5),儿童严重脓毒症相关定义 -2012版儿童严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南,脓毒症：存在（可疑或证实）的感染，并伴有感染的全身系统表现。 严重脓毒症：脓毒症并脏器功能不全和组织低灌注。 脓毒症诱导的组织低灌注：感染引起的低血压、乳酸升高、少尿。 脓毒性休克：脓毒症诱导的持续低血压，对液体复苏无效。,产ESBL肠杆菌感染,？,碳青霉烯类 头孢菌素类 -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素 替加环素等,可
12、选药物,首选药物,哪类药物可作为产ESBL肠杆菌感染患者起始经验性治疗的首选,治疗产ESBL肠杆菌感染的抗生素选择,碳氢霉烯类抗生素,对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性。 目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。 对ESBLs菌株引起的重症脓毒症和脓毒性休克，首选碳氢霉烯类抗生素。厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼平南、比阿培南。,碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%,临床有效率,(n=42),左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A等2004
13、年发表的一项研究,(n=35),Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高,接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高 即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳 虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实,Pitout JDD. Drugs 2010;
14、70 (3): 313-333,产ESBLs菌株感染-不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,内酰胺酶抑制剂合剂 需要高的剂量和次数（PK/PD参数的要求） 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 （3-5%） 不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选！（近10%病人疗效不佳）,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复合制剂,不同复合制剂对产ESBLs菌株敏感性不一。头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感率80%,33,酶抑制剂复合制剂的地位,轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 需加大剂量使用
15、：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦 敏感菌所致下尿路感染：阿莫西林/克拉维酸 其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用,34,头霉素类,对ESBL稳定，不被水解 临床疗效不够理想 外膜孔蛋白表达下降 诱导或高产AmpC酶,-不建议作为产ESBL菌株感染 一线治疗 -可用于产ESBL细菌感染所致 的轻中度感染患者的治疗 -可用于产ESBL细菌感染的 降阶梯治疗,头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺,氟喹诺酮类,氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性 但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的
16、产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药） Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance
17、 Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide o
18、utbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,替加环素治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据有限,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,敏感性高 耐碳氢霉烯类菌株,甘氨酰环素类（替加环素）,适应症 不适用腹腔感染 尿路感染 皮肤软组织感染 血流感染CAP,采用氨基糖苷类治疗，产ESBL肠杆菌感染 患者临床有效率低,82%,Kim YK等发表的一项研究显示： 15例采用氨基糖苷
19、类治疗的产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者，仅7例患者出现临床应答，临床有效率50%,(8/15),无效,有效,(7/15),53.3%,氨基糖苷类治疗产ESBL肠杆菌感染患者的临床有效率50%,数据来自Kim YK等2002年发表的一项研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,氨基糖苷类,产ESBLs菌株带有氨基糖苷类耐药基因总体耐药率不高：阿米卡星、异帕米星重症患者联合用药 （耳毒性、肾毒性、体内分布）,粘菌素和多粘菌素B,碳氢霉烯类抗生素粘菌素和多粘菌素B,产ESBLs 外膜膜孔蛋白丢失,不常规使用 -肾毒性 -神经毒性 -异质性耐药
20、,磷霉素,体外药敏：对产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌抗菌效能良好。 尿液浓度高 适应症：1、非复杂性尿路感染2、其他系统产ESBLs菌株感染：非首选,呋喃妥因,对产ESBLs大肠杆菌敏感性高 仅在尿液中达有效浓度 适应症：1、轻症尿路感染2、尿路感染的序贯治疗和维持治疗3、反复发作尿路感染：预防治疗用药,头孢菌素类,产ESBLs的接种效应（CLSI规定） 对所有头孢菌素耐药MIC 临床疗效,头孢菌素类,高度敏感（MIC2ug/ml）时可使用相应头孢菌素。-2010年CLSI（美国临床和实验室标准协会）修改肠杆菌科细菌对头孢菌素类敏感试验的MIC值不使用头孢菌素治疗产ESBLs菌株引起的
21、重症感染。,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,头孢吡肟 体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml. 一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎 加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效,头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感
22、染的最佳选择，尤其是严重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,产ESBLs菌株感染治疗药物,治疗药物碳青霉烯类复合制剂头霉素类 氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素甘氨酰环类（替加环素）多粘菌素呋喃妥因等,也可取得临床疗效，但一般不作为首选。,国内ESBLs菌株感染治疗,1、严重感染的病人：碳青霉烯类 2、轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类 3、头霉素也可应用，但耐药比国外严重,产ESBLs肠杆菌科细菌感染的 抗菌治疗策略,早期培养+药敏,技术经验治疗,依病情危重程度选择药物,联合
23、用药,单药：极大多数产ESBLs细菌感染的治疗 联合用药：1、少数严重重症病例2、合并感染非发酵菌感染危险因素病例碳氢霉烯类 喹诺酮类 头孢哌酮舒巴坦 + 哌拉西林他唑巴坦 氨基糖苷类,ESBLs问题,社区感染不少病人存在，院内感染很高；（产ESBLs危险因素的评估极为重要） 重症感染病人起始的恰当治疗影响预后；（病情评估是选用药物的重要参考因素） ESBLs仍需检测；（产ESBLs菌株感染，即使药敏敏感，没有明确的低MIC值，头孢菌素仍不能用）,应对ESBL我们能做些什么？,个体化抗感染治疗 限制三代头孢菌素使用适应症-限制三代头孢菌在围手术期的应用-用于没有ESBL风险的感染治疗 治疗ESBL介导的多重耐药菌感染-酶抑制剂复合制剂有其地位,Thank you for attention!,
