1、,肾病综合征血栓栓塞和抗凝治疗,发病率,血栓和栓塞是肾病综合症比较常见和致死性并发症之一 发生率占肾病综合症的8一50 大多数为亚临床型，也可发生严重的蛋白尿、血尿、甚至肾功能不全 周围静脉血栓见于下腔静脉血栓及下肢深静脉，其成人发生率约为6，表现为下肢肿胀，如果是单侧下肢则双侧下肢不对称性肿胀。其他部位深静脉血栓，如腋静脉、锁骨下静脉，但比较少见 动脉血栓更少见，但可累及各种动脉，如冠状动脉可伴心肌梗塞死、股动脉血栓、栓塞，如不及时处理导致肢体坏死、截肢。当脑动脉血栓、栓塞发生可引起偏瘫、失语、癫痫发作等症状 有时肾病综合症患者出现多部位的血栓、栓塞症状,* 大分子量的凝血因子（I、V、VI
2、II）活性增强* 凝血因子分子量大，不易从尿中丢失* 上述凝血因子浓度与血浆ALB浓度呈负相关,1.凝血因子增加和活性增强,肾病综合症血栓发生机制,导致NS呈高凝状态 利于血栓形成,1.凝血因子增加和活性增强 2.抗凝物质水平和活性降低,肾病综合症血栓发生机制,检测血浆AT-III含量和活性，预测血栓形成,凝血因子：为天然蛋白酶抑制物-大分子抗凝因子：AT-III：对活化的、和的抑制作用 a1抗胰蛋白酶：Xa因子和凝血酶抑制剂小分子 辅助因子蛋白C和蛋白S：* 肝脏代偿性合成增加不足以补充尿中大量丢失 血浆抗凝血因子水平 * 最重要的是AT-III,纤溶酶原水平下降纤溶酶为蛋白水解酶，专一水解
3、精氨酸或赖氨酸竣基所形成的肽键，除水解纤维蛋白外，还可水解纤维蛋白原及因子V、VIII、IX 、 XII等，起抗凝作用纤溶酶减少和活性降低纤溶酶原分子量小 尿中排泄 血浆纤溶酶原浓度 纤溶酶Lp (a) 浓度明显升高，也抑制纤溶酶活性,1.凝血因子增加和活性增强 2.抗凝物质水平和活性降低 3.纤溶系统异常,NS,肾病综合症血栓发生机制,1.凝血因子增加和活性增强 2.抗凝物质水平和活性降低 3.纤溶系统异常 4.血小板数量增加和功能增强,血小板：可以粘附于损伤的血管内皮细胞表面，释放二磷腺苷(ADP)，致血小板聚集 聚集后，血小板形态改变，释放PF3和血管性假血友病因子(vWF)，促进 凝血
4、因子间的相互作用和凝血酶形成 NS患儿: 血小板数量增加，功能亢进低白蛋白血症: 促进血小板利用花生四烯酸合成TXAZ（血栓素AZ）低密度脂蛋白(LDL)增高: 可引起血小板自发性聚集,肾病综合症血栓发生机制,血小板聚集性增强,尤其当血浆白蛋白20 g/L时，肾静脉血栓的风险明显增加低白蛋白血症时，血浆胶体渗量降低，有效血容量不足，加重高凝状态低白蛋白血症刺激肝脏合成白蛋白的同时，纤维蛋白原、凝血因子(V. VII, VIII, X )、2纤溶酶原激活物抑制剂(2 PAI) 、 vWF及LP ( a)合成也增加花生四烯酸与白蛋白结合减少，促进血小板聚集和血栓烷A2产生增加肝脏脂质合成增加，进一
5、步加重了高粘滞血症,1.凝血因子增加和活性增强 2.抗凝物质水平和活性降低 3.纤溶系统异常 4.血小板数量增加和功能增强 5.低白蛋白血症,肾病综合症血栓发生机制,肾病综合征患儿全血粘稠度(高切、低切)、红细胞电泳时间、血细胞比容显著高于对照组;而肾病综合征伴肾静脉血栓患儿全血粘稠度(高切、低切)、红细胞电泳时间又显著高于不伴肾静脉血栓的肾病综合征患儿,6.血液流变学异常,肾脏疾病时，体内免疫复合物、自身抗体、炎性因子或药物等，均可能造成血管内皮损伤，启动内源性和外源性凝血途径而发生血栓。,7.内皮细胞损伤,长期大量应用糖皮质激素，可刺激血小板产生，促进血小板凝聚，增加血小板和凝血因子活性，
6、降低纤溶活性、对活化的凝血因子吞噬、清除减少，促进高凝状态。,8.外源性因素,利尿剂可进一步降低有效循环血量，血液浓缩，形成血栓,肾病综合症血栓发生机制,NS,免疫损伤（特别膜性肾病）,AT-III 蛋白C、S 纤溶酶原,大量蛋白尿,低蛋白血症,肝脏代偿,有效循环血容量,血粘滞度,高凝状态,血小板聚集 血小板粘附,激素、利尿,抗纤溶酶 V,vIII因子 纤维蛋白原 胆固醇,肾病综合症血栓发生机制图解,血栓形成,一、肾静脉血栓：renal vein thrombosis , RVT最常见，膜性肾病可达50% 大多数为亚临床型三联征：腹痛或腰痛肉眼血尿肾功能突然恶化血栓脱落 肺栓塞肾静脉血栓可发生
7、单侧或双侧，主干或分支单侧72%（左侧67%，右侧33%），双侧28%选择性肾静脉造影是诊断肾静脉血栓形成的“金标准”,临床表现（一）,急慢性肾静脉血栓表现,临床表现 急性 腰痛血尿发热蛋白尿加重少尿（双侧深静脉血栓）睾丸疼痛肾功能恶化（孤立肾静脉完全闭塞。可出现尿毒症） 慢性： 无症状蛋白尿加重肾功能进行性恶化,白色箭头为肾静脉血栓,1.患侧肾脏体积增大 2.肾静脉内见实性血栓回声，还可见靠近阻塞处肾静脉扩张 3.静脉完全梗阻时，在24 h内肾脏迅速增大，1周内达高峰随后2个月则肾脏又进行性缩小，最后成为萎缩肾,超声检查肾静脉血栓：,肾静脉血流消失，肾动脉血流阻力增加 ，舒张期血流减少 舒张
8、末期血流消失,MRI可显示多层面图像，包括横断面、矢状面或冠状面图像反映血管方面MRI优于CT 肾静脉血栓时，可见肾脏肿大、皮髓界限不清，并能极好地显示肾静脉，发现血栓MRA在显示肾静脉方面优于螺旋CT血管成像,磁共振血管增强造影 (MRA),二、下肢深静脉血栓： 成人6%，小儿约1%双下肢不对称的肿胀，皮肤红，皮温增高血管三维超声检查有助诊断，但可出现假阳性其他部位的深静脉血栓如腋V、锁骨下V较少见,临床表现（二）,临床表现（三）,三、动脉血栓：少见，成人2%可累及各种动脉，脑A、肺A、上下肢A甚至心肌梗死（是正常同龄人5.5倍）通气灌注肺扫描检出率10-20%，5%呈典型肺梗死表现，约5%
9、死于肺梗死动脉血栓主要见于小儿患者股动脉血栓是NS急症不及时溶栓将导致肢端坏死、甚至截肢,血管超声诊断血栓、栓塞有帮助肺通气灌注扫描对肺的血栓、栓塞的 临床诊断帮助很大最确切的诊断需做血管造影。,诊 断,治 疗（一）,1.取决于血栓形成时间、有无血栓栓塞事件;2.根据不同病情采取抗凝、溶栓和介入外科等方法,（一）一般措施 1休息与活动：适度床上及床旁活动,避免长期卧床 2. 饮食：对于NS患者应采取低脂、低蛋白饮食,控制体重等 基本措施 3. 积极治疗原发病,使其尽快缓解,解除高凝状态 4. 应用糖皮质激素治疗时应充分权衡利弊。时间？用量？以免加重高凝状态,促进血栓形成 5. NS患者有效血容
10、量较少,应避免大剂量使用利尿剂 6. 长期伴高脂血症不能缓解的NS患者,应予降脂药物治疗 7. 有血液浓缩者予低分子右旋糖酐5-10ml/(kgd)静脉点滴 8. 血小板解聚药拜阿司匹林100mg/d，潘生丁300-600mg/d,治 疗（一）,NS:易发生血栓栓塞性并发症的情况： 1.NS的严重程度：ALB2025G/L； 2.基础的肾脏病：如SLE伴抗磷脂综合征； 3.既往出现过血栓栓塞事件,如深静脉血栓； 4.家族中存在血栓栓塞性患者（血栓形成倾向）； 5.同时存在其他血栓形成的因素：充血性心衰长期不能活动病态肥胖骨科、腹部或妇科术后,治 疗（二）,阿司匹林剂量与血小板释放反应,100,
11、mg 拜阿司匹灵/天,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,血小板释放反应（%）,100 mg,80,60,40,20,阿司匹灵（mg）,抑制血小板功能的最佳剂量,拜阿司匹灵: 胃内不溶解，更多获益,酸性环境中 溶出率为,0,拜阿司匹灵,仿制品 阿司匹林1,仿制品 阿司匹林2,仿制品 阿司匹林3,%,体外酸性环境中的溶出率,中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期。6种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较,拜阿司匹灵：精确肠溶的阿司匹林,拜阿司匹灵包衣,水为介质 抗酸能力强 肠内释放,有机介质 抗酸能力弱 胃内部分溶解,其他阿司匹林包衣,拜阿司匹灵100mg肠溶片上市后
12、临床监测*（n=2739，治疗2年）,最常见不良反应：胃炎0.99%（27），胃痛0.58%（16） 2年内终止治疗的患者： 460例（16） 终止治疗原因：依从性差（45例），死亡（41例），胃肠不适（27例），心血管疾病（29例）等,患者改服拜阿司匹灵100mg，两年的依从性为 84.3,* 大多数患者因其他阿司匹林不耐受而改用拜阿司匹灵,肾功能不全者使用ASA注意事项,小剂量阿司匹林并不影响肾功能，因为肾PGI2主要来源于COX-2 ，而小剂量阿司匹林并不影响COX-2。大剂量阿司匹林，尤其是剂量过大使血药浓度达250g/ml时易发生肾功能损害但此损伤为可逆性停药后可恢复10年冠心病风险
13、大于20的慢性肾脏疾病冠心病患者应服用阿司匹林，以预防心血管事件所有存在心肌梗死、脑梗死、周围血管疾病、ACS或冠状动脉血运重建的透析患者，都应当服用阿司匹林,阿司匹林临床手册，2010年第二版，李小鹰主编，高润霖、胡大一主审 2005年英国成人慢性肾脏疾病指南 伦敦皇家内科医师协会,已有血栓并发症的治疗目标：使血栓不再发展，不形成新血栓，不产生栓子脱落,治 疗（三）,治 疗（三）,急性RVT的治疗： 1抗凝、2溶介、3手术1 抗凝治疗 适应症：急性RVT和出现PE或其它急性血栓 栓塞性疾病患者,尽早抗凝治疗方 法：一般先用普通肝素或LWMH , 后续口服华法令。, 普通肝素用法：首剂5000
14、 u快速静推,后以18 u / ( kgh) 静脉连续泵入 每6 h检测一次APTT，维持在正常对照1.5-2.3倍之间 疗程2-4周 应注意在NS时,由于AT的缺乏,部分患者会出现肝素抵抗现象,治 疗（三）, LMWH的应用：抗凝效果与普通肝素相似有明显的抗凝血因子a活性和较低的AT活性 对血小板功能和黏附性的影响弱于普通肝素 且使用方便,出血并发症低,故常用LMWH用法：4000 IU ， 1 次，皮下注射疗 程： 2 - 4周需监测APTT, 维持在正常值1.53倍之间还可监测抗a活性,达0.51.0 IU /ml水平为佳,治 疗（三）, 在使用肝素2-3天后加用华法令： 两者必须有用药
15、重叠期，直至国际标准化比值(INR)达标华法令口服,第1天10 mg,第二天5mg,第3天后每天2.5mg以后根据PT和INR调整剂量治疗期间INR 应控制在2.0 - 2.5 之间华法令治疗至少6-12月,或只要NS不缓解就不停药其他高凝状态如抗磷脂抗体综合征(APS) 或特发性DVT患者要延长抗凝治疗疗程在应用华法令过程中,老年人,脑出血病史者消化性溃疡病史者更容易发生出血并发症INR 过长也是出血并发症发生的因素之一如INR过长,可将华法令剂量减半,也可改为原剂量隔日口服来进行调整。华法令不可盲目或擅自停药,否则可再发急性血栓。,治 疗（三）,2. 溶栓治疗和介入治疗 肾静脉血栓溶栓禁忌
16、证：绝对禁忌证：9点 710天内的外科手术近2月内有脑血管意外 1月内接受穿刺活检术并可能伤及血管(如肾活检、肝活检)活动性出血(消化道、泌尿系) 未控制的高血压 颅内恶性肿瘤 妊娠 近期有外伤史,并累及实质性器官曾接受心肺复苏治疗,并出现肋骨骨折(如急性PE病例) 相对禁忌证：5点组织穿刺术胸腔穿刺术心肺复苏后化脓性血栓性静脉炎其它可能潜在的出血风险,治 疗（三）,溶栓时机： 无溶栓治疗禁忌证时，血栓形成7-14天内均可溶栓治疗 尤其在RVT形成1-2天内溶栓疗效更好急性RVT的首选治疗方案： 是肾血管局部区域性溶栓,联合或不联合导管取栓 局部溶栓：分肾静脉局部给药和肾动脉局部给药，也可经肾
17、静脉和肾动脉同时局部给药。 全身溶栓：治疗由于出血风险较大(包括颅内出血) ,一般不推荐使用。 溶栓药物：有纤溶酶原激活剂和去纤维蛋白药物,临床常用药物有尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活剂，,治 疗（三）,尿激酶 从尿中提取,可直接激活纤溶酶原而且血栓内浓度大于血浆,没有抗原性,不良反应明显少于链激酶局部溶栓和全身溶栓剂量无明显差别,但必须经静脉给药一般首剂4 000-4400 U /Kg, 于30-45 min 泵入, 继以4 000U / ( kgd) 维持溶栓48-72 h患者若能耐受,必要时可滴注5-7日为保证给药浓度,每12 h配液量不应超过200 ml以尿激酶为例，在RVT形成的
18、肾A 侧灌首次冲击剂量的尿激酶20万单位后，肝素封闭导管回病房，经肾A和肾V用微泵持续24小时低浓度灌注维持剂量尿激酶每侧肾A 30万单位天，肾V 20万单位天总剂量80100万单位天，持续714天,链激酶 是应用最早的溶栓药物,它来源于溶血性链球菌 通过与纤溶酶原形成复合物间接激活纤溶酶原 对血栓内纤溶酶与血浆中纤溶酶无选择性, 虽有出血、过敏反应等不良反应,但价格便宜,仍广泛用于RVT治疗 急性溶栓时首剂25 万U,在30-45 min内静脉滴完,再以10万U /h持续滴注 维持48-72h。 如果患者能耐受,疗程可延长至57天 注射前要注意同时使用抗过敏药和激素 链激酶的局部给药剂量略小
19、于全身用药,组织型纤溶酶原激活剂( tPA)是血栓选择性纤溶酶原激活剂,使血栓溶解几乎不影响循环中的纤溶系统是最理想纤溶药物,但价格昂贵常用药物有阿替普酶,可静脉全身注射,也可插管局部输注成人一次总剂量100 mg先将总量的1 /10快速静推,然后将余量在2-3 h内静滴完如果一次不能溶解血栓,可连续、恒速输注,直至血栓溶解溶栓疗程结束前必须及时加用抗凝药物,防止血栓再发,介入治疗的目的主要是:(1) 局部溶栓治疗(2) 导管取栓术(3) 置入永久性下腔静脉滤网,防止因血栓脱落而出现PE 下腔V滤网放置在肾V开口于下腔V以上的下腔V段可在局部溶栓治疗前先置入滤网以防止栓子脱落导致PE （4）介
20、入治疗时,要注意避免损伤静脉壁,并防止血栓脱落 （5）在放置滤网后需长期或永久抗凝治疗抗凝药物主要是华法令 （6）临床应用中需监测凝血功能,防止出血并发症,3手术治疗 指征急性肾静脉主干大血栓形成尤其是双侧肾静脉栓塞或右肾静脉大血栓伴肾功能损伤,并经导管取栓和(或)溶栓治疗无效,（三）慢性或无症状性RVT的治疗主要是抗凝和治疗原发病,要注意预防出血抗凝治疗目的：防止血栓扩大造成肾V主干栓塞,并防止新血栓形成抗凝方案与急性RVT的抗凝治疗相似先采用肝素或LMWH,然后口服华法令药物选择一般用LMWH, 5 000 u /d皮下注射,连用2-4 周后续采用华法令长期抗凝, 提升INR达2.0-2.
21、5之间,预 防 1.预防性抗凝治疗可以降低血栓形成风险,避免肺栓塞等血栓栓塞性事件的发生对于MN,尤其大量蛋白尿以及血清白蛋白持续 20 g/l,有发生血栓的风险者(如原先有血栓事件,心衰,卧床,使用大剂量利尿剂,长期使用糖皮质激素), 具有高凝指标者，建议预防性抗凝治疗。对于没有血栓高危因素的NS患者不推荐常规预防性抗凝治疗LMWH最常用,尤其适合住院患者使用5 000 u,每日或隔日皮下注射,疗程一般2-4周,国外报道有安全使用半年以上者预防性抗凝治疗也可选用华法令,但长期使用中要注意可能发生出血并发症华法令的预防剂量一般3-5 mg/d, 3天后减至2.5 mg/d或隔日维持INR维持在
22、2.0-2.5,老年、高血压及其他有出血风险患者INR可为1.8-2.0, 但一般不应低于1.5 2.治疗原发病 NS状态的存在,体内免疫机制的异常,是RVT发生的高危因素因此在RVT病情得到控制后需积极治疗肾脏原发病,纠正NS和高凝状态,补充抗凝血物质,小结: NS, 尤其MN、MsPGN伴大量蛋白尿时易发生RVT 大部分NS并发RVT症状隐匿,也可并发急性RVT诊断RVT的“金标准”是选择性肾静脉造影但临床常依靠CTA、MRA和彩色多普勒超声检出RVT急性RVT应首选局部溶栓或配合导管取栓术慢性RVT主要采用抗凝以减少血栓事件对有血栓高危倾向的NS可给予LMWH预防性抗凝治疗,61岁女性患
23、者，因右侧腹部进行性钝痛2天，伴呕吐胆汁而入 既往史：有高血压及糖尿病病史 体检：腹部未触及肿块，肋膈角触之软，无外周性水肿 实验室检查：血肌酐水平正常（1.0mg/ml;88.4mmol/L）；血脂升高（CHO：24.3mmol/L; HDV：1.1mmol/L; TG：9.2mmol/L）； TP及ALB均低（分别为3.9g/dl、1.0g/dl）; 尿液分析结果异常：尿蛋白300mg/dl；镜下血尿：11-20个红细胞Hp；尿糖：100mg/dl;5.5mmol/L；24小时尿蛋白定量：8.4g； 腹部CT示：双侧肾静脉血栓（右侧大于左侧，如细箭头所示），并延伸到下腔静脉（粗箭头）； 肾活检示：膜性肾小球肾炎 入院后给予低分子肝素治疗，出院时带华法令治疗,肾CT，右肾静脉血栓,多排螺旋CT，右肾静脉血栓,thank you!,
