1、有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW * E-mail: ; Received September 3, 2011; revised January 10, 2012; accepted February 8, 2012. Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81001361) and the Ph.D. Programs Foundation of Ministry of Education of China (No.
2、 20100092120046). 国家自然科学基金(No. 81001361)和教育部博士点基金青年教师(Nos. 20100092120046)资助项目. Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 12171231 2012 Chinese Chemical Society 衍生物; 合成方法; 研究进展 Progresses in Synthetic Methods of Carbazole and Its Derivatives Fang, Xubin a,bF a ng, L e i * ,a,bGou, Shaohua * ,a,b( a Pharmaceutic
3、al Research Center, Southeast University, Nanjing 211189) ( b Jiangsu Province Hi-Tech Laboratory for Bio-medical Research, Southeast University, Nanjing 211189) Abstract Carbazole and its derivatives are a class of important nitrogen-containing heterocyclic compounds possessing various unique prope
4、rties and biological activity. Herein the current progress of their synthetic strategies reported in the past 5 years is reviewed. The representative examples, which have been divided into four categories according to the usage of differ- ent key intermediates, are selected and discussed in detail.
5、Special emphasis is put on the newly developed cyclization reac- tions which may be useful for the construction of the tricyclic backbone of carbazoles. Keywords carbazole; derivatives; synthetic methods; progress 咔唑是一种含氮的杂环化合物, 是许多精细化学品 的中间体, 可用于制作塑料、农药、杀虫剂、医药以及 新型聚合物材料等. 在咔唑分子特定位置引入各种取代 基团或官能团对其进行
6、化学修饰, 可以获得多类结构新 颖的咔唑衍生物, 目前已有多个被当作药物或药物中间 体被加以开发, 例如许多的咔唑衍生物显示出良好抗肿 瘤活性和抗惊厥活性, 这也体现了咔唑类化合物在医药 方面的应用潜力 14 . 近年来, 随着研究和生产需求的 不断增长, 对咔唑及其类似物的需求量呈逐年上升的趋 势, 传统方法合成的化合物虽然比较经济, 但是产品单 一, 不能满足多样性需要. 因此, 研究咔唑的合成方法 并使之便于工业化生产具有相当重要的意义. 1 传统方法 咔唑的传统合成方法主要包括 Graebe-Ullmann 反 应、Bucherer 咔唑合成和 Borsche-Drechsel 环化反
7、应. Graebe-Ulmann 反应, 由氨基二苯胺经重氮化反应, 加 热脱掉氮气得到咔唑, 如 Scheme 1a 所示. 该反应由 Graebe和 Ullmann 1a 于 1896 年报道, Ullmann 通过该方 法合成了几个咔唑化合物, 但是其他研究人员发现不饱 和基团的存在对该反应会产生不利影响. Preston, Tucker 和 Cameron 2 首次通过该方法获得了硝基咔唑 (微量)、乙酰基咔唑(22%)和氰基咔唑(34%), 但收率都 不是很理想. Bucherer 咔唑合成方法是 Bucherer 3a 于 1904 年报道, 由芳肼与萘酚在亚硫酸氢钠存在下共热 反
8、应合成了苯并咔唑, 如 Scheme 1b 所示. Borsche- Drechsel环化反应是 Drechsel和 Borsche分别于 1868年 和 1904年报道 1b,3b , 以苯肼与环己酮缩合成腙, 后者在 酸性条件下环化生成四氢咔唑, 再经催化脱氢制得咔 唑 4 , 如 Scheme 1c 所示. 得益于催化脱氢方法的发展, Borsche 方法已经成为一条操作简便、条件温和、成本 有机化学 综述与进展1218 http:/sioc- 2012 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2012, 32,
9、12171231低廉、产率高的咔唑合成路线, 具有较高的工业化生产 价值. N H NH 2 N N N - N 2 O HNO 2 N H OH NHNH 2 NaHSO 3 N H NHNH 2 H N N N H Ra-Ni N H HCl + (a) (b) + (c) Scheme 1 此外, 工业上也常常采用 2-氨基联苯氧化脱氢或 2,2-二氨基联苯脱氨制备咔唑 5 , 如 Scheme 2 所示. NH 2 O 2 ( 空气) N H HCl, 200 N H NH 2 H 2 N -NH 3 V 2 O 5 , 600 o C o CScheme 2 2 新方法 20 世纪最
10、后 10 年中, 大量新颖的贵金属和过渡金 属催化剂被应用于咔唑及其衍生物的合成中, 极大地丰 富了合成手段, 为合成更为复杂的咔唑衍生物奠定了基 础. 如今已不仅仅局限于简单地合成咔唑, 数以万计的 咔唑衍生物通过新的方法被合成出来, 并广泛应用于医 药和染料工业中. 按照中间体的不同, 本文将咔唑及其 衍生物的合成方法分为四类: 联苯、二苯胺、吲哚和其 它. 2.1 以联苯为中间体的方法 以联苯为中间体的合成方法得益于 Suzuki-Miyaura 偶联反应的发现. 该方法的基本合成策略是利用 Suzuki-Miyaura 偶联反应首先合成带有不同取代基的联 苯中间体, 然后利用不同的含氮
11、基团以及使用相应的催 化剂环合得到目标物(Scheme 3). Suzuki-Miyaura偶联与 Ullmann 等方法相比, 其反应温度通常不超过 100 , 而且在水、醇和醚的混合物体系中即可进行反应, 反应 条件及收率上都具有显著优势, 有着广阔的应用前景. 例如, 咔唑心安(用于高血压)的重要中间体 4-羟基咔唑 在合成中依然采用大大过量的铜粉作为催化剂, 高温 185 反应, 制备联苯收率仅为 50%60%, 若采用 Pd 催化 Suzuki-Miyaura 偶联则收率可提高至 95%100%, 催化剂用量也缩小至 5 mol%, 温度降至 90 左右, 这 样可以大量节约能源,
12、减少环境污染, 提高效率. N H R R Y X N R R R Z Z RR RR H 2 NR + cat. cat. (a) (b) Z=Br, I, OTfScheme 3 在环合步骤中, 可以利用成环的基团主要有 NO 2 , N 3 , NHR等, 相应的催化剂见表 1. 当 X和 Y是卤素或 OTf 时, 则需要外加氨基化合物, 作为咔唑的氮源. 表 1 X, Y, Z 取代基及催化剂 aTable 1 X, Y, Z-substituent and the catalysts X Y Z Cat. Yield/% NO 2H MoO 2 Cl 2 (dmf) 287 N 3H
13、 Rh 2 (O 2 CC 3 F 7 ) 498 NHR H Pd(OAc) 296 Br Pd 2 (dba) 359 I CuI 98 OTf Pd(dba) 297 adbadibenzylideneacetone. 在各种环合反应中, 以硝基为环合基团的应用最为 广泛. Arniz 小组 6 以各种二取代的硝基联苯为原料, 利用 MoO 2 Cl 2 (dmf) 2 为催化剂在 PPh 3 存在的条件下合成 了一系列的咔唑及咔唑衍生物 19, 其收率达 70% 87% (Eq. 1), 该方法以 MoO 2 Cl 2 (dmf) 2 为催化剂, 价格 相对低廉, 与贵金属催化剂相比具
14、有明显的成本优势, 极具应用价值. 2007 年, Carter 等 7 报道了使用 Diels-Alder 反应同样可以获得多取代硝基联苯中间体, 收率达 58%78%, 比 Suzuki 偶联方法(22%98%)表 现出更好的稳定性. 以硝基联苯为关键中间体, 经 PPh 3 /二氯苯体系环合, 同样可合成一系列咔唑衍生物, Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEWChin. J. Org. Chem. 2012, 32, 12171231 2012 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http:/sioc
15、- 1219如 Siamenol等(Scheme 4). NO 2 R 1 R 2 H N R 1 R 2 MoO 2 Cl 2 (dmf) 2(5 mol%) PPh 3(2.4 equiv.) toluene, 1: R 1= H, R 2= H 2: R 1= t-Bu, R 2= 3: R 1= OMe, R 2= H 4: R 1= CHO, R 2= H 5: R 1= COMe, R 2= H 6: R 1= F, R 2= H 7: R 1= CO 2 Et, R 2= H 8: R 1= OH, R 2= H 9: R 1= CO 2 H, R 2= H 70% 87% (1
16、) t-BuNH OH Cl NO 2 OPG“ H H Cl NO 2 H OPG“ PGO/ PGO/ PGO/ Diels-Alder siamenol 58% 78%Scheme 4 通常情况下, 硝基联苯的环合反应需要高温长时间 反应(512 h)才能反应完全, 2009年, Creencia等 8 报道, 以硝基联苯为原料, 在 P(OEt) 3 或 PPh 3 存在下, 使用微 波辅助合成了咔唑, 在微波功率为 200 W 条件下, 反应 仅 2 min 就获得环合产物, 收率高达 96% (Eq. 2). NO 2 MW H N P(OEt) 3or PPh 3 96% (2)
17、以叠氮基为环合基团同样是合成咔唑的有效手段. 2007 年, Sapi等 9 通过 Suzuki-Miyaura 偶联反应得到叠 氮基联苯, 后者加热释放出氮气, 最终得到咔唑 (Scheme 5). 试验结果显示叠氮联苯上的取代基的不同, 收率上存在很大差异, 波动范围在 51%71%. 研究发 现, 当联苯中间体一端为苯并吲哚时, 产物具有良好的 选择性, 提示取代基的电性特点对环合位点具有重要影 响. 2009 年, Driver 等 10 以叠氮基联苯为原料, 分别以 Rh 2 (O 2 CC 3 F 7 ) 4(5 mol%), 4 MS (100 wt%), PhMe, 60 和
18、Rh 2 (O 2 CC 7 H 15 ) 4(5 mol%), 4 MS (100 wt%), (CH 2 Cl) 2 , 60 两个条件合成了 23个咔唑衍生物, 该方 法收率较高, 达到 65%98% (Scheme 6), 提示铑催化 反应具有明显优势. 同时该研究还讨论了环合时的区域 选择性(1415), 结果显示, 其中 R为氯或三氟甲基时 1415955, R为氟时比例也高达 8911, 然而当 R 为甲基比例仅为 6634, 为甲氧基时几乎没有选择性 (Scheme 6, 表 2), 这一发现进一步补充了 Sapi等的关于 取代基与环合位点关系的理论. R N H N 3 R
19、N H H N N H NH N 3 NH N 3 R Br N 3 ArB(OH) 2 Pd(PPh 3 ) 4 + 10% NaHCO 3 DME, 100 160 10: R = 3-H, 71% 11: R = 3-CN, 70% 12: R = 3-CHO, 51% 13: 65% 160 o C o C o C 0% 5% +Scheme 5 H N 3 R 2 R 1 N H R 1 R 2 H N 3 HR R N H R R N H R R Rh 2 (O 2 CC 3 F 7 ) 4 Rh 2 (O 2 CC 3 F 7 ) 4 or Rh 2 (O 2 CC 7 H 15
20、 ) 4(5 mol%) A PhMe, mol sieves PhMe, 60 + 14 15 4 60 。Scheme 6 同年, Jia 等 11 研究一系列钌配合物如 RuCl 2 - (PPh 3 ) 3 , RuCl 2 (DMSO) 4 , RuCl 3 , RuO 2 , (NH 4 ) 2 RuCl 6 对有 机叠氮化合物的 CH 胺化反应的催化活性. 研究发现 RuCl 3 的催化活性最高, 当叠氮基相对的芳环上有芳基 取代时有利反应进行, 反应时间仅 1.5 h, 收率最高达 有机化学 综述与进展1220 http:/sioc- 2012 Chinese Chemical
21、 Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 12171231表 2 环合的区域选择性 Table 2 Regioselectivity in forming the rings of carbazole R R Regioselectivity (1415) Yield/% H OMe 5284 33 H Me 6634 25 H F 8911 65 H Cl 955 82 H CF 3955 84 Me F 3961 59 96% (Scheme 7). 据作者推测在反应过程中, 有机叠氮 化合物先与钌催化剂进行反应形成复合物, 放出
22、氮气后 形成中间体 B, 可能经过两种重排途径转化成中间体 D, 如 Scheme 7所示, 而 D是以咔唑为配体的钌配合物, 分 解后最终得到目标产物咔唑. N 3 N H N 3 N N Ru N H N H Ru N Ru H NH Ru N 2 N R u H A B C1 C2 D N R u H N R u H R R R R DME, 85o C 16: R = H, R = H 17: R = 3-Br, R = H 18: R = 3-I, R = H 19: R = 1,3-Br 2 , R = H 20: R = H, R = 1,3-diphenyl 90% 92% 9
23、3% 91% 96% or RuCl 3(5 mol%) - + - +Scheme 7 近来, 有报道指出胺基联苯同样也可用于咔唑的制 备, 特别是用于合成 N-取代不对称咔唑. 2007 年, Jean 等 12 报道了以 N-取代胺基苯硼酸醚和邻二卤代苯为原 料, 通过一锅法, 经 Suzuki-Miyaura 偶联反应和分子内 S N Ar 反应直接合成咔唑(Scheme 8). N-取代基包括 Boc, Ms, Ts, Ac, COCF 3 , 实验结果显示只有取代基为磺酰基 (Ms 和 Ts)时产品全部为咔唑, 其他取代基仅得到相应 的联苯, 其中 Ac 和 COCF 3 取代时得
24、到的联苯产品中约 有 30%40%产品的 Ac 和 COCF 3 被脱掉, 提示此方法 实际用途有限. F X N RO 2 S HN H O O F Br O HN R 1 F O NH 2 F O B O O NH SO 2 R B O O NH R 1 UW, 15 min, 140 o C DME/H 2 O (V:V = 4:1) (47% 96%) EWG EWG glycosinine DME/H 2 O (V:V = 4:1) UW, 15 min, 140 o C + 2 mol% Pd(PPh 3 ) 4 3.0 equiv. K 2 CO 3 + 2 mol% Pd(PP
25、h 3 ) 4 3.0 equiv. K 2 CO 3 + 100% 100% 70% 60% R 1= H R 1= Boc R 1= Ac R 1= COCF 3 0% 0% 30% 40%Scheme 8 2008 年, Gaunt 13 和 Buchwald 小组 14 分别使用 Pd(OAc) 2 为催化剂, 通过 CH 的胺化反应形成 CN 键, 高收率地合成了一系列的不对称咔唑衍生物(Eq. 3, 表 3). 所合成的咔唑衍生物中不仅有取代基集中在其中 一个苯环上的, 也有取代基分别分布在咔唑的两个苯环 上的, 提示该方法可广泛用于合成不同多取代咔唑衍生 物. N H R H N
26、R Ar 1 Ar 2 5 10 mol% Pd(OAc) 2 oxidant, CH 2 Cl 2DMF or toluene r.t. 120 o C 1 2 3 4 1 2 3 4 (3) Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEWChin. J. Org. Chem. 2012, 32, 12171231 2012 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http:/sioc- 1221表 3 Eq. 3中涉及的化合物和氧化剂 Table 3 Compounds and oxidants in Eq. 3 A
27、r 1Ar 2R Oxidant Yield/% C 6 H 4C 6 H 4Ac Cu(OAc) 292 C 6 H 4C 6 H 4SO 2 Ph Cu(OAc) 299 C 6 H 4C 6 H 4Boc Cu(OAc) 234 C 6 H 4C 6 H 4COPh Cu(OAc) 210 C 6 H 4C 6 H 4COCF 2 CF 3Cu(OAc) 20 C 6 H 4C 6 H 4i-Pr PhI(OAc) 296 C 6 H 4C 6 H 4Me PhI(OAc) 280 C 6 H 4C 6 H 4t-Bu PhI(OAc) 280 C 6 H 4C 6 H 4Bn PhI(
28、OAc) 296 C 6 H 41,3-Me 2 -C 6 H 2Ac Cu(OAc) 290 C 6 H 41,3-F 2 -C 6 H 2Ac Cu(OAc) 294 C 6 H 43-Me-C 6 H 3Ac Cu(OAc) 292 C 6 H 43-F-C 6 H 3Ac Cu(OAc) 294 C 6 H 43-CF 3 -C 6 H 3Ac Cu(OAc) 288 4-MeO-C 6 H 3C 6 H 4Ac Cu(OAc) 281 4-F-C 6 H 3C 6 H 4Ac Cu(OAc) 278 4-CF 3 -C 6 H 3C 6 H 4Ac Cu(OAc) 281 2,4-(
29、MeO) 2 -C 6 H 2C 6 H 4Ac Cu(OAc) 285 2-MeO-C 6 H 33-Me-C 6 H 3Ac Cu(OAc) 288 3-MeO-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 285 3-Me-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 286 3-F-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 272 3-Cl-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 280 3-MeO 2 C-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 295 3-NO 2 -C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 272 2-MeO
30、-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 281 2-MeO 2 C-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 294 4-MeO-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 275 4-Me-C 6 H 3C 6 H 4Bn PhI(OAc) 256 C 6 H 41-Me-C 6 H 3Bn PhI(OAc) 281 C 6 H 42-MeO-C 6 H 3Bn PhI(OAc) 289 C 6 H 42-CF 3 -C 6 H 3Bn PhI(OAc) 285 C 6 H 43-Cl-C 6 H 3Bn PhI(OAc) 264 C 6 H 43-Me-C
31、6 H 3Bn PhI(OAc) 289 C 6 H 43-F-C 6 H 3Bn PhI(OAc) 270 C 6 H 43-MeO 2 C-C 6 H 3Bn PhI(OAc) 260 C 6 H 44-Me-C 6 H 3Bn PhI(OAc) 283 同年, Shi等 15 开发了一种新的偶联方式, 以 2,3-二 甲基-4-甲氧基乙酰苯胺和苯为原料, 以 Pd(OAc) 2 和 Cu(OTf) 2 为催化剂活化 CH 键, 从而直接偶联得到联 苯, 再以 Pd(OAc) 2 和 Cu(OAc) 2 为催化剂合成咔唑 (Scheme 9). 虽然第一步收率并不高, 但这是一种全新 的偶
32、联方式, 与 Suzuki-Miyaura 偶联反应相比, 其优势 在于免去了在原料特定位置引入硼酸和卤素取代基的 麻烦, 但该方法在环合时的区域选择性问题还有待研 究. Nishiyama 等 16 系统研究了高价碘化物 PhI(OCH 2 - CF 3 ) 2 诱导的氧化环合反应在咔唑合成中的应用. 研究 发现, 与产品化的双(三氟乙酰氧基)碘苯Phenyliodine NHAc H Me Me OMe NHAc Me Me MeO H NAc Me Me MeO H H KOH 41% + Pd(OAc) 2 Cu(OAc) 2 91% 86% Pd(OAc) 2 , Cu(OTf) 2
33、Scheme 9 (III) bis(trifluoroacetate), PIFA相比, 新型高价碘化物 PhI(OCH 2 CF 3 ) 2 在较温和的条件下即可高效地得到咔唑 有机化学 综述与进展1222 http:/sioc- 2012 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 12171231产物(Eq. 4, 表 4), 而 PIFA 在低温反应时收率较低, 且 在联苯中间体上带有不同取代基时会有副产物生成. NHAc R 1 R 2 R 3 R 5 R 4 N Ac R 3 R 2 R 1
34、 R 4 R 5 AcN R 4 R 5 R 1 R 2 PhI(OCH 2 CF 3 ) 2 TFE + 21 22 23 R 1 R 5= H R 1= OMe, R 2 R 5= H R 2= OMe, R 1 , R 3 R 5= H R 3= OMe, R 1 R 2 , R 4 R 5= H R 4= OMe, R 1 R 3 , R 5= H R 5= OMe, R 1R 4= H R 2= R 5= OMe, R 1 , R 3 , R 4= H 73% 91% 40% 42%0% 83% 44%0%0% 44%0%0%0% 40% (4)表 4 不同反应条件和收率 Table
35、 4 Different reagents, conditions and yields NHAc MeO CH 3 N Ac MeO CH 3 Entry TFEEntry Reagent Condition Yield/% 1 PhI(OCH 2 CF 3 ) 2r.t. 87 2 PIFA 0 58 3 C.P.E. r. t. 0 a Recovered starting materials. Chang 等 17 最近报道了 Cu 催化分子内氧化偶联形 成 CN 的合成方法, 可以广泛用于咔唑合成. 其合成 的起始原料为苯磺酰胺取代的联苯, 在三氟醋酸存在条 件下经 Cu(OTf)
36、2 催化, 反应 10 min 即可以大于 90%的 收率得到咔唑(Eq. 5). 此方法较之前述方法在操作及收 率方面无疑更具优势, 但该方法是否可推广用于合成 单/多取代的咔唑衍生物, 该报道未有探讨. NHSO 2 Ph PhI(OTFA) 2 N SO 2 Ph 5 mol% Cu(OTf) 2 , CF 3 COOH ClCH 2 CH 2 Cl, 50 o C 93% + (5)以双卤素或羟基取代联苯为原料同样可以合成咔 唑. 2008年, Chida小组 18 应用双卤素取代的联苯和伯胺 为原料, 通过分子内 Friedel-Crafts型迈克尔加成反应和 Pd催化 CO 偶联全
37、合成了()-Murrayazoline, 其关键 步骤之一即为咔唑环的构建(Scheme 10). Br Br Me OMOM N Me OMOM Me Me O O O H 2 N Me Me N Me O Me Me Me Double N-arylationScheme 10 2009 年, Li 等 19 用类似的方法合成了一系列对称 N-取代咔唑及其衍生物, 收率 53%98% (Eq. 6). 实验 结果显示取代基体积越大、数目越多收率就越低. 而 Nozaki 小组 20 以双羟基联苯为原料, 先用 Tf 2 O 保护分 子中的羟基, 再以 Pd 配合物为催化剂, 通过分子内 F
38、riedel-Crafts 型迈克尔加成反应合成 11-苯基苯并呋喃- 3,2-b-咔唑(Eq. 7) II H 2 NR O N R O + cat. CuI, ligand base, solvent, reflux 24: R = Bu, 98% 25: R = OEt, 69% 26: R = 4-MeOC 6 H 4 , 89% 27: R = 4-H 2 NC 6 H 4 , 82% (6)3.2 以二苯胺为中间体的方法 以二苯胺为中间体同样是合成咔唑的常用策略. 与 联苯方法相反, 其先是构建 CN 键, 然后经 Suzuki 等 反应构建 CC键合成咔唑. CC的构建可经直接偶
39、联 获得, 即不需要特定的取代基, 直接依靠 CH 进行偶 联, 如 Eq. 8 所示. Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEWChin. J. Org. Chem. 2012, 32, 12171231 2012 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http:/sioc- 1223OTf OTf O N O 10 mol% Pd(dba) 2 2.8 equiv. K 3 PO 4 1.2 equiv. PhNH 2 toluene, 100 o C, 3 d 97% (7)N H H H RR N H R
40、 R Pd-cat. (8)2007 年, Ohno 小组 21 以 Tf 2 O 保护的取代苯酚和取 代苯胺为原料, 以 CsCO 3 和 Pd(OAc) 2 为催化剂, 使用一 锅法, 先通过 N-芳基化反应生成取代二苯胺中间体, 再 与催化剂 Pd(OAc) 2 作用, 形成有机金属化合物. Pd(II) 被还原成 Pd(0)的同时, 偶联形成分子内 CC, 最终合 成了 12个不对称的咔唑衍生物. 结果显示, 该法合成的 咔唑及衍生物收率主要在 60%80%之间, 个别高达 90%99% (Scheme 11). 随后, 他们又对催化体系进行 了系统研究与完善 22 , 合成了大量的咔
41、唑衍生物, 发现 二芳胺的取代基对氧化偶联有重要影响, 并从动力学同 位素效应实验中获得的反应机理方面的重要信息, 详细 阐述了其氧化偶联的反应机理. 2008 年, Fagnou 小组 23 改进了分子内 Pd催化氧化 CC键生成反应, 用新戊酸 代替了醋酸, 以 Pd(OAc) 2 为催化剂合成了一系列咔唑 及衍生物, 经过改进反应具有更好的重现性, 更高的收 率(Eq. 9). 2009 年, Menndez 小组 24 对前人工作进行了 改进, 开发了非酸性条件微波辅助分子内 Pd 催化氧化 CC 键生成反应合成咔唑的方法(Eq. 10). 研究发现, 该方法并未因在非酸性条件下使产品
42、的收率发生严重 下降, 并且拓展了分子内 Pd 催化氧化芳环偶联的范围. N H N H Pd(OAc) 2(3 mol%) K 2 CO 3(10 mol%) 110 , 14 h PivOH 95% (9)2008 年, Chatani 等 25 利用 2-氰基和 2-氯取代的二 苯胺和二苯醚, 通过 Rh 催化硅烷化反应合成了咔唑和 二苯并呋喃等化合物, 合成咔唑的收率为 55% (Eq. 11). 虽然收率不高, 催化体系较为复杂, 但同样为合成咔唑 提供了一条路径. 2009 年, Bedford 小组 26 以 2-卤代- 2,5-烷基取代二苯胺为原料, Pd(OAc) 2 催化剂
43、, 催化合 成了多个咔唑衍生物, 由于产物较为复杂, 因此收率较 低, 有时甚至无法得到目标产物(Eq. 12). Miura 等 27 以 2-芳基苯甲酸为原料, 利用 Rh/Cu 催化体系, 合成了 4- N H R 1 R 2 N H R 1 R 2 AcOH N H PdOAc NH Pd(OAc) 2 O O Pd(II) AcOH AcOH O 2 Pd(II) O AcO HO H 2 O 2 AcOH AcOH N H Pd N H OTf NH 2 R 1 R 2 O 2or air L n Pd(0) oxidation cat. Pd(OAc) 2 Cs 2 CO 3 t
44、oluene + R = H, Me, OMe, t-Bu, CO 2 R, F, CF 3 , PhScheme 11 有机化学 综述与进展1224 http:/sioc- 2012 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 12171231N H R 1 R 2 R 3 R 4 N H R 1 R 2 R 3 R 4 28: R 1= R 2= R 3= R 4= H, 84% 29: R 2= OMe, R 1= R 3= R 4= H, 84% 30: R 3= OMe, R 1= R 2= R
45、 4= H, 86% 31: R 1= R 4= OMe, R 2= R 3= H, 89% 32: R 2= R 4= OMe, R 1= R 3= H, 90% 33: R 3= F, R 4= OMe, R 1= R 2= H, 85% 34: R 2= OEt, R 4= OMe, R 1= R 3= H, 91% 35: R 2= Me, R 4= OMe, R 1= R 3= H, 83% 36: R 2= OMe, R 4= Me, R 1= R 3= H, 85% 37: R 2= OEt, R 4= Me, R 1= R 3= H, 80% Pd(OAc) 2 , Cu(OA
46、c) 2 DMF, 100 W 130 o C, 60 min (10)乙烯基咔唑和异香豆素衍生物, 通过选用不同的催化剂 可以对产物以及比例进行控制(Scheme 12). N H CN Cl N H 55% cat. RhCl(cod) 2 Me 3 Si-SiMe 3 , 2 equiv. 130 o C, 15 h (11)N H Cl R 1 R 2 N H R 1 R 2 Pd base 0% 62% (12)N H RR O O R R NHPh H CO 2 H NHPh R R cat-1 air + cat-2 air -CO 2 cat-1 = CpRhCl 2 2 /C
47、u(OAc) 2 cat-2 = RhCl(cod) 2 /C 5 H 2 Ph 4 /Cu(OAc) 2Scheme 12 2009 年, Rossi 等 28 以 2-氯代或 2-溴代的二苯胺为 原料, 在叔丁醇钾存在下, 通过光催化 S RN 1意思取代反 应合成了一系列的咔唑及衍生物. 研究发现该方法的收 率均高达 90%以上, 仅需 350 nm紫外光源, 相比需要贵 金属催化的方法优势明显, 值得我们重点关注(Eq. 13). N H N H X X = Cl, Br S RN 1 74% 100% hv (13)2010 年, Buchwald等 29 以 2-乙烯基-2-卤代二
48、苯胺 为关键中间体, 经钯催化剂催化反应, 成功合成了 1-乙 烯基取代咔唑衍生物, 产率达 78%94% (Eq. 14). 研 究还发现, 通过选用不同的钯催化剂配体, 还可合成二 苯并氮杂以及 9-甲基吖啶等产物. N H N H Cl R P(t-Bu) 2 R N H F N H Me N H CF 3 N H N H Me Pd 2 (dba) 3 1.5 equiv. t-BuONa 110 o C, 1,4-dioxane 78% 86% 89% 94% 91% (14)3.3 以吲哚为中间体的方法 以吲哚为中间体通过引入第二芳基同样可以合成 咔唑. Diels-Alder 反应在咔唑构建过程中有着广泛的应 用. 2007 年, Rossi 小组 30 先以 3-乙烯基吲哚为原料, 通 过 Diels-Alder反应合成了几个手性咔唑衍生物, 收率不 高, 通常在 40%80%之间(Eq. 15). 随后, Bernardi 小 组 31 于 2008 年同样以 3-乙烯基吲哚为原料, 催化合成 了一系列手性咔唑衍生物, 收率提高至 70%90%之间, 同时 ee值均在 90%以上
