1、美国甲状腺学会2009年11月- 1 -甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）2009年11月 美国甲状腺学会甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）- 2 -美国甲状腺学会2009年11月- 1 -背景：甲状腺结节是一种临床常见疾病，分化型甲状腺癌也越来越普遍。美国甲状腺协会制定的有关这两种病的临床指南于2006年发表后，大量的最新证据的出现促使了该指导方案的修改。方法：修订小组评审了截止于2008 年12月的相关文献，并按照主题、论证强度（依照USPSTF 应用的修订方案）进行分类。结果：甲状腺结节治疗方案的修订版包括初始评估、需做细针穿刺抽吸活检的临床和超声标准、抽吸活检的结果判读以及
2、良性结节的治疗方面的建议。甲状腺癌初始治疗的建议包括最佳手术方案、放射碘消融残余以及应用左甲状腺素的抑制性治疗。有关分化型甲状腺癌的长期治疗方案的建议包括应用超声和血清Tg 监测肿瘤的复发以及对肿瘤复发和转移性肿瘤的治疗方案。结论：作为美国甲状腺协会的独立工作小组，我们制订了有据可依的治疗甲状腺结节和甲状腺癌的临床方案。我们认为这是目前治疗这两种疾病的最佳方案。甲状腺结节是一种临床常见病。流行病学研究显示，生活在非缺碘地区的人群中，有约5%的女性和1%的男性罹患可触及的甲状腺结节。相反，高分辨率超声检查（US）在随机选择人群尤其妇女和老年人中甲状腺结节的检出率高达19-67%。甲状腺结节检测的
3、重要性在于排除甲状腺癌，因为其中5-15%的结节是甲状腺癌，后者的发生与年龄、性别、放射性物质暴露史、家族史等有关。分化型甲状腺癌（DTC）包括乳头状癌和滤泡癌，它们占所有甲状腺癌的绝大部分（90%）。2009 年，美国大约有37200 例新诊断的甲状腺癌病人。1973-2002年间，甲状腺癌的年发 生率由十万分之3.6增加到十万分之8.7，大约增加了2.4倍（P0.001）,而且这种趋势仍然在逐年增长。乳头状甲状腺癌发病率在1988-2002 年间增加了2.9 倍，这就促使了甲状腺癌总发病率的增长。再者，新发的甲状腺癌中49%为1cm的肿瘤，87%为2cm的肿瘤。以上数字的变化可能归因于颈部
4、超声的应用和早期的诊断治疗以及起始治疗方案的改变和对甲状腺癌的患者长期随访。1996 年，美国甲状腺协会（ATA）发表了甲状腺结节和分化型甲状腺癌的治疗指南。在过去的十年间，出现了很多诊断和治疗甲状腺结节和DTC的最新证据。在很多方面都有争论，包括诊断评估单个甲状腺结节性价比最高的方法、小甲状腺癌的手术范围、甲状腺切除术后放射碘消融残余组织的应用、甲状腺素抑制疗法的应用以及rhTSH的应用。ATA认识到了这些临床重要问题的治疗方法已经发生了变化，故指定了一个工作组重新审视了当前诊断和治疗这两种疾病的策略，并按照循证医学原则制订了新的临床指南。该工作组成员包括内分泌学、外科学和核医学治疗甲状腺结
5、节和甲状腺癌的知名专家，本文所表达的他们的医学观点不是ATA指令的。最终文件将由ATA主任委员会批准并由AACE、美国内分泌学会、英国头颈肿瘤学联合会（BAHNO）、内分泌学会、EACMFS、EANM、ESES，ESPE、IAES以及LATS共同签署。美国甲状腺协会制定的甲状腺结节和分化型甲状腺癌治疗指南修订版甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）- 2 -美国临床内分泌学家协会和美国内分泌外科医师协会、英国甲状腺协会和皇家医学院、国立综合癌症网络（NCCN）均是由于缺乏随机对照试验的高品质证据而制订了一些互相矛盾的临床指南。欧洲甲状腺协会发布了统一的DTC 治疗指南。欧洲核医学协会近期也发
6、布了统一的DTC放射碘（RAI）治疗指南。ATA 指南工作小组的工作策略与国立卫生研究院共识制定会议的方法一致（http:/consensus.nih.gov/aboutcdp.htm），并且它还发布了一些有关甲状腺结节和甲状腺癌诊断和治疗的临床相关问题。问题如下所述：-有关甲状腺结节：1.如何正确评估临床上或偶然发现的甲状腺结节？（1）应该做什么实验室检查和显象检查？（2）细针穿刺抽吸的作用是什么？2.甲状腺结节患者的长期随访的最好的方法是什么？3.良性甲状腺结节药物治疗的作用是什么？4.如何治疗儿童和孕妇的甲状腺结节？-有关DTC的初始治疗：1. 有诊断意义的影像学和实验室检查对术前分期有
7、什么作用？2. 性质不确定的甲状腺结节和DTC采取何种手术方案？3. 术后肿瘤分期的作用？以及用哪种分期系统？4. 术后RAI消融残余甲状腺组织的作用？5. TSH抑制疗法的作用？6. 是否需要辅助性外放疗或化疗？-有关DTC的远期治疗1. 长期治疗的适应症？2. 血清Tg检测的作用？3. 随访期间超声和其他影像检查的应用？4. 长期随访中TSH抑制疗法的应用？5. 有远处转移的患者最合适的治疗方法？6. Tg阳性、扫描阴性的患者应该如何治疗？7. 外放疗的应用？8. 化疗的应用？-未来的研究方向？初版 ATA 指南发表于2006 年。由于该主题的文献越来越多，因此科研组计划在指南发表后的24
8、-36个月内就予以修订。用与出版指南相同的查找标准来筛选甲状腺癌的相关文献。依据2004 年以来文献中的新的证据，工作小组提出建议以修改原版指南。小组成员工作期间不断收集文献直到2008 年12 月底。2007年6 月2 日进行了半天的会议讨论以启动指南的修订工作。工作小组成员囊括的领域很广，甚至包括美国甲状腺学会2009年11月- 3 -欧洲的专家以及一位头颈外科专家。后来在2007年12月5日、2008年7 月13日、2008年12 月5日连续举行了3个半天的会议并讨论了这些建议以及一些经过深思熟虑过的补充意见。2008年7月的会议中，与会成员包括六个其余领域的外科专家以尽可能的使指南中有
9、关颈部中央部位切除的内容更具权威性。表1 列出了该临床治疗指南的目录。现专家小组仍继续收集分类已发表的数据并用U.S. Preventive Services task Force 提出的改良方案将证据的说服力进行分级。【A1】甲状腺结节指南甲状腺结节是一种甲状腺内的孤立病变，放射学检查可将其与周围的甲状腺组织区分开。有些可触及的病变并没有相应的影像学异常，这样的异常不符合甲状腺结节的严格的定义。超声或其他影像学检查发现的不可触及的结节被命名为偶发的结节或意外瘤。不可触及的结节与同样大小的可触及的结节的恶变率相同。一般来说，仅需要对直径1cm 的结节进行评估因为这些结节有较强的恶变潜能。有时当
10、超声结果可疑或伴随淋巴结病变、头颈部放射线照射史，或有甲状腺癌家族史（一级亲属中有一人或一人以上患有甲状腺癌）时，也应对一些直径1cm 的结节进行评估。然而，一些没有这些危险因子的直径1cm 的结节最终仍是发生恶变甚至导致死亡。当然这种情况较少见，如果单纯为阻止这种情况发生而花力气去诊断和治疗所有小甲状腺肿瘤，从花费/获益角度分析，这样做将是弊大于利。因某些原因做18FDG-PET 成像的患者中约1-2%偶然发现了甲状腺结节，这些18FDG 扫描阳性的甲状腺结节中有33%的结节会发生恶变而且进展很快，这样的病变就需要积极评估。如果发现甲状腺组织呈现弥散性的18FDG吸收多代表潜在的自身免疫性甲
11、状腺炎。【A2】如何正确评估临床发现或偶尔发现的甲状腺结节发现患者有甲状腺结节后，应收集其完整的病史并对甲状腺及邻近的颈部淋巴结做详细检查。一些相关病史，如童年头颈部放射线照射史、因骨髓移植接受全身放疗史、甲状腺癌家族史、一级亲属患某些甲状腺癌综合症（如Cowden综合症、家族性肠息肉病、Carney综合症、多发性内分泌腺瘤2、Werner 综合症）、儿童或青春期有放射性尘埃接触史或者肿瘤出现快速生长、声嘶等均预示结节为恶性。体检发现声带麻痹、结节同侧颈淋巴结肿大、结节与周围组织相对固定等也提示结节可能为恶性。【A3】应该做哪些实验室和影像学检查？【A4】血清TSH水平检测及超声加或不加扫描：
12、当发现甲状腺结节的直径1cm或18FDG-PET扫描显示甲状腺弥漫性或局限性摄取时，应检查血清TSH水平。如果血清TSH水平低下，应对结节行核素扫描以确定结节为高功能性（比周围正常甲状腺组织的摄取率高）、等功能性或温结节（与周围组织摄取率相同）或无功能性结节（比周围甲状腺组织摄取率低）。高功能结节恶变率很低，因此可不必对此类结节行细胞学评估。如果患者有明显或亚临床甲亢，则需对结节进行评估。如果血清TSH水平较高，即使是仅在参考值的最高限也应对结节进行评估，因为这时结节的恶变率较高。甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）- 4 -建议1:甲状腺结节患者初次评估时检查血清TSH 水平。如果TSH
13、水平较低，应该用锝或123I行核素扫描。建议等级评定：A对可疑的甲状腺结节、结节性甲状腺肿、放射检查如CT、MRI意外发现的结节或18FDG-PET扫描显示甲状腺有摄取的患者都应行诊断性甲状腺超声检查。甲状腺超声有助于明确以下问题：是否确实存在与可触及病变相吻合的结节；结节的大小；结节是良性或性质可疑；怀疑颈部淋巴结受累；结节囊性变是否超过50%；结节是否位于甲状腺后侧等。后两种情况会降低靠触诊行FNA 活检检查的精确度。当然，还有一些其他的甲状腺结节根据结节大小和形态也需行FNA 活检检查。正像前面提到的，桥本甲状腺炎尤其是伴血清TSH 水平升高时，也要进行FNA 检查，因为桥本甲状腺炎的结
14、节与正常甲状腺组织相比恶变率至少相似或更高。建议2：已知或可疑甲状腺结节患者应行甲状腺超声检查。推荐等级：A【A5】血清Tg 测定：大部分甲状腺疾病均可出现血清Tg 水平的升高，因此它并不是甲状腺癌特异的、敏感的指标。建议3：不建议将血清Tg浓度的检查作为甲状腺结节患者初始评估的常规检查。推荐等级：F【A6】血清降钙素测定：一些前瞻性、非随机研究评估了血清降钙素检查的可用性。研究数据显示常规测定降钙素浓度可早期检出甲状腺C细胞增生和甲状腺髓样癌，从而改善这类患者的整体生存率。然而，大部分研究中还应用了五肽胃泌素刺激实验来提高检出的特异性。这种药物已退出美国市场，而且仍存在未解决的有关敏感性、特
15、异性、测定方法以及性价比方面的问题。美国的一份最新的性价比数据分析显示降钙素筛查费用昂贵。但是，在评估甲状腺髓样癌包括甲状腺旁细胞增生以及微小髓样癌方面仍有不确定的临床意义。在未经刺激的情况下，血清降钙素水平100pg/ml，则提示可能存在甲状腺髓样癌。建议4：工作小组既不推荐也不反对常规进行血清降钙素检查。推荐等级：I表3：甲状腺结节超声和临床表现的特点以及推荐行FNA 检查的指征【A7】FNA 活检有何作用？FNA 是评估甲状腺结节最精确且性价比最高的方法。回顾性研究发现，与触诊相比，在超声引导下进行的FNA 检查有较低的无法诊断和假阴性细胞学结果发生率。因此，对那些容易出现无法诊断的细胞
16、形态（25-50%的囊性变）或取样错误（不易触及或位于甲状腺后）的结节，美国甲状腺学会2009年11月- 5 -在超声引导下进行穿刺活检最好（表3）。在诊断性超声检查证实有与触诊结果相符的实性结节存在的情况下，可以在触诊或超声引导下行FNA检查。传统的FNA活检结果分为四类：无法确诊、恶性（恶性率95%）、不确定或可疑新生物、良性。最近举行的国立癌症研究所甲状腺细针穿刺抽吸科学会议指出FNA细胞学结果应加上两个种类：可疑恶性（恶性率50-75%）和未明确性质的滤泡样变（恶变率5-10%）。这次会议进一步指出不管是“囊性新生物或Hurthle细胞新生物”应共同归类为“不确定的”（恶变率15-25
17、%）。【A8】超声检查决定是否施行FNA检查。甲状腺结节的各种超声特征常常能提示恶变的可能，如超声显示与正常甲状腺组织相比结节有低回声、结节内血供丰富、不规则的边缘侵犯、结节出现微小钙化、晕圈缺如或结节高度超过宽度等。超声提示可疑的颈部淋巴结浸润病变存在，往往是恶性结节的特异性改变，但超声检查的敏感性较低，否则超声影像的一种或多种改变无论是在敏感性还是在特异性方面都不足以证明所有恶性结节的存在。但是，某些影像改变对预测恶性变有较高的价值。再者，最常见的甲状腺乳头状和滤泡状癌的超声改变两者不同。乳头状甲状腺癌通常为实性或大部分为实性的低回声改变，常伴有不规则的边缘浸润和结节内丰富的血供。微小钙化
18、对乳头状癌来说特异性较强，但是不易与胶质分辨清。相反，滤泡状癌多为等回声或高回声改变并有较厚的不规则晕圈，但是没有微小钙化。直径2cm的滤泡状癌多不伴有远处转移。某些超声改变高度提示结节为良性，如一个纯囊性结节（罕见，在所有结节中发生率2%）极少恶性变。另外，如出现含多个小囊泡（占该结节体积的50%以上）的海绵状改变，则99.7%的可能为良性甲状腺结节。最近的研究发现360 名恶性结节患者中仅1 名为海绵状改变者，另一项研究指出98.5%的海绵状形态的结节不会发生恶变。Elastography是一种有待批准使用的有发展前景的超声检查技术。对小于1cm的结节来说，不推荐将FNA作为常规检查。然而
19、，如果超声显示为微小钙化的实性低回声结节，则高度提示为乳头状甲状腺癌（PTC）。大多微小乳头状癌是意外发现的，但是那些直径大于5mm 的结节仍会有一定的临床意义，这些结节往往是在临床检查或影像学检查发现异常淋巴结后才被发现。因此，如果影像学检查发现小于1cm的结节形态可疑时，应该行超声检查颈部淋巴结包括侧颈部以及由于甲状腺的存在而难以检查的颈部中央区。如发现有异常淋巴结，应对其行FNA检查。对小于1cm的结节行FNA检查的其他情况是有以下恶变的高危因素：1）PTC 家族史；2）儿童期有放射线暴露史；3）儿童期或青春期有电离辐射暴露史；4）因甲状腺癌行单侧甲状腺切除术病史；5）18FDG-PET
20、 检查阳性的甲状腺结节。混合型囊实性结节和大于50%为囊性的结节常规应对实性部分（特别是伴有血管的部分）行FNA 活检。对那些有症状的患者可考虑予以行囊泡引流。建议5：（a） 评估甲状腺结节时可以选择应用FNA。推荐等级：A（b） 对那些不可触及的、大部为囊性或位于甲状腺后方的结节可考虑行超声引导下FNA 检查。推荐等级：B甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）- 6 -【A9】FNA样本的细胞病理学报告解读原则是什么？【A10】无法确诊的细胞学结果。无法确诊是指活检取样不符合现有的足量细胞特定标准（出现至少6个滤泡细胞群，每个都包含来自至少一个结节的两次抽吸物的10-15 个细胞）。初次活
21、检结果无法确定时，则需在超声引导下再行活检，这样75%的实性结节和50%的囊性结节可得到特征性的细胞学结果。因此，这种情况有必要行超声引导下的再次活检，而且如果该方法可行，定点细胞学评估可大大增加样本取样量。然而，大约7%的结节反复活检仍无法确诊，可能在手术时被确诊为恶性。建议6：（a） 对初次活检未能确诊的结节再次行FNA检查时应在超声引导下进行。推荐等级：A（b） 反复活检仍无法确诊的伴部分囊性变的结节需密切观察或予以手术切除，如果细胞学无法确诊的结节是实性结节则应积极进行手术治疗。推荐等级：B【A11】细胞学结果提示PTC建议7：如果细胞学结果确诊或可疑PTC，应予以手术治疗。推荐等级：
22、A【A12】不确定的细胞学（不确定的滤泡或Hurthle 细胞新生物滤泡样变，非典型改变）。 15-30%的FNA样本为不确定的细胞学结果（包括滤泡新生物或Hurthle 细胞新生物），且20-30%容易发生恶变，而如果细胞学结果指出该病变为非典型改变或不能确定性质的滤泡样变，则大约有5-10%的恶变率。如果患者为男性、结节直径4cm、老年或细胞学检查为非典型改变则可以提高某些不能确定的细胞学结果患者的恶性确诊率，但总体预测值仍较低。对未能确诊的甲状腺结节，一些分子标志物如半乳凝素-3、细胞角蛋白、BRAF等亦可以帮助提高确诊率。近期的一些大型前瞻性研究证明一些基因标记物如BRAF、Ras、R
23、ET /PTC和蛋白标记物如半乳凝素-3（galectin-3）可以提高未能确诊的甲状腺结节患者的术前确诊率。许多标记物已用于商业用途，但尚未广泛的应用于临床。将来分子标记物的应用可能会有助于FNA活检不能确定的细胞学结果患者的治疗。目前，18FDG-PET 扫描被用来区分那些不能确诊的结节的良恶性。该扫描对恶性结节的确诊有较高的敏感性，但特异性不高，不同研究结果不一致。建议8：（a） FNA细胞学结果不能确诊的患者可考虑检查分子标记物（如BRAF、RAS、RET/PTC、Pax8-PPAR、galectin-3）以指导治疗。推荐等级：C（b） 不推荐也不反对临床上对不能确诊的甲状腺结节患者常
24、规使用18FDG-PET扫描以提高确诊率。推荐等级：I美国甲状腺学会2009年11月- 7 -建议9：如果细胞学结果提示滤泡样新生物，尤其是那些伴有血清TSH在正常值低限的，可考虑行123I甲状腺扫描。如果不存在自主高功能性结节，可考虑行一侧或全部甲状腺切除术。推荐等级：C建议10：如果细胞学结果为“乳头状癌可疑”或“Hurthle 细胞新生物”，则无需行放射性核素扫描，可直接行甲状腺一侧或全部切除术，当然这要同时考虑病变大小以及其他危险因素。推荐等级：A【A13】良性细胞学结果。建议11：如果结节的细胞学结果为良性，则不需要做进一步的诊断性检查或治疗。推荐等级：A【A14】如何评估多结节性甲
25、状腺或多结节甲状腺肿的恶变率？多个甲状腺结节的恶变率和单个结节的相同。但是，一项大型研究发现单个结节恶变率高于多个结节者（P0.01），每个多结节患者的恶变风险相似且与结节数目无关。诊断性超声检查可以描绘出结节的形态大小，如果仅穿刺抽吸最主要的或最大的结节，很可能会漏诊甲状腺癌。对那些多结节、血清TSH水平等于或低于正常值下限者，可考虑行放射性核素扫描，对功能低下的结节应予以FNA 检查。建议12：（a） 如果两个或两个以上的甲状腺结节直径1cm且超声检查可疑者应优先考虑行穿刺抽吸检查。推荐等级：B（b） 如果超声显示没有可疑迹象且为单纯的没有正常组织介入的连续的多个结节，则恶变率较低。仅穿刺
26、最大的结节、超声密切观察其余结节是合理的。推荐等级：C建议13：血清TSH 浓度等于或低于正常下限提示存在自主功能性结节。应行放射性锝99mTc或123I扫描并与超声影像对比以确定每个直径1-1.5cm的结节的功能性。对那些等功能或无功能性的结节考虑行FNA 活检检查，优先穿刺超声影像可疑的结节。推荐等级：B【A15】甲状腺结节患者长期随访的最好方案是什么？即使甲状腺结节被诊断为良性，也需对患者进行随访，因为FNA 的假阴性率可达5%，结节直径4cm者假阴性率可能会更高，假阴性率虽然较低，但不可忽视。良性结节的直径会越来越小，但也经常出现直径慢慢的增大。一项研究对一些细胞学显示良性的结节直径2
27、cm 的患者进行长达38个月的随访发现，良性和恶性结节的生长速度没有明显区别。甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）- 8 -结节长大本身并不是恶性病变的指征，但这是再次行活检的适应症。对混合囊实性结节来说，是否再次行活检取决于实性部分的生长情况。近期研究发现细胞学检查为良性的结节，如果是在触诊下进行的FNA活检结果假阴性率高于超声引导下行FNA（1-3% vs 0.6）。物理检查手段判断结节大小不如超声准确，因此，推荐随访中多次行超声检查来监控结节大小的改变。结节生长的定义以及在判断甲状腺结节生长到何种程度时要求再次做活检方面尚无一致意见。有的建议结节体积增长15%时应再次行活检，另一些则
28、建议以测量结节的平均直径为准。结节生长有一个较合理的定义是：结节直径增加20%同时在两个或两个以上的方位增加至少2mm，这相当于结节的体积增加了50%，符合于Brauer提出的观点，他指出结节体积至少应增加50%才可以看出结节大小的明显改变。他们建议只有当结节体积至少改变49%或更多才可以称之为结节的缩小或增大，且建议将来的研究中不能将结节体积改变小于50%称为改变明显。这个界值已应用于许多研究中，发现恶性结节再次FNA检查的假阴性率较低，因此这个值应该是合理的和安全的。建议14：（a） 初次FNA检查后所有良性甲状腺结节应连续行超声随访6-18个月。如果结节大小没有改变（即实性结节或囊实性结
29、节的实性部分的体积改变小于50%或至少两个方位的尺寸增加小于20%），则下次的临床或超声检查随访间隔时间可延长，如可以3-5 年检查一次。推荐等级：C（b） 如果通过触诊或超声检查发现结节增大（实性结节或囊实性结节中的实性部分的体积改变超过50%或至少两个方位的尺寸增加20%且至少增加2mm），应最好在超声引导下再次行FNA检查。推荐等级：B60-90%的细胞学结果为良性的囊性结节患者可能会复发（液体重新蓄积）应密切观察。对反复出现囊性液体蓄积并引起症状的这部分病人来说，可考虑行单侧甲状腺叶切除术或经皮乙醇注射（PEI）。四个对照研究显示PEI 成功率明显高于对照组的单纯性囊泡抽空或注射盐水（
30、75-85% vs 7-38%）。平均行两次PEI后即可治愈，注射后会出现轻中度局部疼痛、红肿、头晕或发声困难。建议15：良性细胞学结果的囊性甲状腺结节如果复发，应该根据患者症状和美容因素考虑行手术切除或PEI。推荐等级：B【A16】药物治疗良性甲状腺结节有何作用？多个随机对照研究和三个荟萃分析研究共同指出用甲状腺激素抑制血清TSH 水平可能有助于减小结节且可以预防低碘摄入地区人群长出新的结节。碘摄取量正常地区的人群这种效果不明显。大型研究报告指出应用左旋甲状腺素抑制血清TSH水平，只有17-25%的结节缩小达50%以上。建议16：在碘摄入正常地区不推荐常规应用甲状腺激素抑制疗法来治疗良性甲状
31、腺结节。推荐等级：F美国甲状腺学会2009年11月- 9 -建议17：结节增大的患者接受再次活检后，如果结果仍为良性，则可以继续观察或基于症状和临床考虑予以手术。尚没有在这类患者中应用甲状腺素的临床数据。推荐等级：I【A17】如何治疗儿童甲状腺结节？儿童甲状腺结节较成人少见。美国西南部的一项大约5000名11-18岁儿童参与的研究，每年对这些儿童进行检查，有大约2%的出现可触及的甲状腺结节，每年的发病率约为7。另一些研究指出儿童甲状腺结节恶变率高于成年人15-20%。然而，另外一些数据显示二者的甲状腺癌发病率相似。在诊断儿童甲状腺结节时，FNA具有敏感性和特异性。建议 18：诊断和治疗儿童甲状
32、腺结节时应与成年患者一样，包括临床评估、血清TSH 检查、超声检查以及FNA。推荐等级：A【A18】孕妇甲状腺结节如何治疗？孕妇的甲状腺结节是不是比非孕妇的甲状腺结节易恶变，目前还不肯定，因为尚没有这方面的基于人口的研究。对孕妇患者甲状腺结节的评估与非孕妇相同，但放射性核素扫描属禁忌。另外，如果对孕妇甲状腺结节行FNA活检后诊断为DTC，应延期手术至分娩后，这并不影响术后效果。建议 19：对甲状腺功能正常和甲状腺功能减退的孕妇甲状腺结节患者，应行FNA 检查。对血清TSH 水平受抑制并在妊娠三个月后持续存在者，应将FNA检查推迟至分泌后和停止哺乳后，此时亦可行放射性核素扫描以评价结节功能。推荐
33、等级：A如果FNA 细胞学结果持续提示PTC，应考虑行手术治疗。但是应该在怀孕期间还是分娩后行手术治疗尚没有一致意见。在怀孕期间手术时，为了使流产风险降到最低，应在妊娠中期24周之前进行。怀孕期间发现的PTC 与同年龄段的未怀孕妇女患者的PTC 侵袭性相似。再者，一项关于孕妇DTC 患者的回顾性研究发现，妊娠期间或分娩后行手术治疗二者在术后结节复发和生存率方面无差异，且自确诊甲状腺癌之日起推迟治疗小于1年者对患者预后无明显影响。另外一个最新研究指出相对于未怀孕的患者，接受手术治疗的孕妇术后并发症发生率高一些。一些专家建议如果推迟手术至分娩后，FNA结果可疑或确诊PTC的孕妇在妊娠期间接受甲状腺
34、激素抑制疗法。建议 20：（a） 怀孕早期发现的细胞学提示PTC 的结节应行超声密切观察，如果到孕24 周时结节明显长大（如上定义），应马上考虑行手术治疗。但是，如果到孕中期仍无明显变化或在孕中期诊断的甲状腺癌患者，可将手术延迟至分娩后。对于伴有严重疾病的患者，在妊娠中期可以行手术治疗。推荐等级：C甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）- 10 -（b） 对FNA结果可疑或确诊PTC 的孕妇可以考虑行左甲状腺素治疗使TSH 维持在0.1-1mU/L。推荐等级：C【B1】分化型甲状腺癌起始治疗方案：分化型甲状腺癌起源于甲状腺滤泡上皮细胞，占甲状腺癌的绝大多数。其中，乳头状癌占85%，滤泡状癌占
35、10%，3%为Hurthle细胞或嗜酸性细胞性肿瘤。一般来说，PTC 和滤泡状癌的分期、预后均相似。PTC 的某些组织学类型如高细胞、柱状细胞、弥漫硬化型预后较差，滤泡状癌同样也有一些高侵袭性的亚类。这些亚型容易侵袭血管、甲状腺外组织或出现大范围的肿瘤坏死以及肿瘤细胞核有丝分裂。另外一些高侵袭性低分化的组织学亚型包括小梁状、小岛状和实性亚型。相反，弱侵袭力的滤泡状癌的组织学特征为镜下的肿瘤包膜侵袭，而没有血管侵袭，致死率较低。【B2】DTC 起始治疗的目标：1. 切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的病变组织以及受累的颈部淋巴结。手术完全切除对预后有重要影响，残余的淋巴结转移灶是肿瘤持续存在或复
36、发的最常见部位。2. 最大限度降低治疗相关的病死率。手术范围和术者的熟练度均会影响术后并发症的发生率。3. 对肿瘤进行精确分期。疾病分期有助于预后评估、疾病治疗以及确定随访方案，因此，准确的术前分期是治疗DTC 患者的关键因素。4. 术后选择适当时机进行131I 治疗。对于要行RAI消融残余物、残余物或远处转移部位RAI治疗的患者，起始手术治疗时切除所有正常甲状腺组织非常关键。另外，行甲状腺全部或近全切除术可以降低对侧叶复发的风险。5. 术后医师长期精确监控疾病的复发。残余正常甲状腺组织可以影响RAI 全身扫描和血清Tg 检测。而这两种手段是长期监测所必需的，因此需要行甲状腺全部或近全切除术。
37、6. 最大限度降低肿瘤的复发和转移风险。合适的手术方案是影响预后的最重要因素，放射碘治疗、TSH抑制疗法以及外放疗只是其辅助作用。【B3】利用诊断性影像学检查和实验室检查结果进行术前肿瘤分期的作用是什么？【B4】颈部影像学。经标准病理学检查可知，20-50%的DTC（尤其是PTC）患者有颈部淋巴结受累。即使原发肿瘤很小或局限在甲状腺内也会发生这种情况。大约有90%的患者会发生微小转移，这个几率取决于检查方法的敏感度。但是与大转移灶相比，微小转移灶的临床意义较小。术前超声检查可在20-31%的患者中检出颈部可疑淋巴结，20%的病人的手术方案也可能会因此改变。但是由于覆盖在淋巴结上方的甲状腺组织的
38、存在，术前的超声诊断也只能分辨出半数的在术中发现的异常淋巴结。提示异常淋巴结转移灶的超声影像包括脂肪门的缺乏、圆形而不是椭圆形、低回声、囊性改变、钙化以及淋巴结周围血管丰富等。某一种超声影像改变不足以证明淋巴结转移灶的存在。一项近期的研究美国甲状腺学会2009年11月- 11 -观察了术前4天获得的超声征象与56 个颈部淋巴结的组织学之间的关联。一些比较特殊的征象包括短轴5mm(96%)、存在囊性区域（100%）、存在高回声区（表明是胶质或微钙化）（100%）以及周围血供丰富（82%），其中最敏感的是周围血供丰富（86%），其余的征象敏感度均60%，任一征象不足以作为单独诊断恶变的标准。早期的
39、研究显示，高度敏感的特征性改变为脂肪门的缺乏（100%），但是它的特异性只有29%。淋巴结的位置也有助于决策的制定，恶变的淋巴结多位于、区，区不常见。图2描述了颈部淋巴结到区的分区。如果超声影像提示淋巴结可疑恶性，可行超声引导下的FNA 活检或检测抽吸物的Tg 浓度以确诊。即使血循环中存在Tg 抗体，这种检测抽吸物Tg浓度的方法仍是有效的。准确的分期对判断DTC 患者的预后以及指导治疗均重要。然而，与许多肿瘤不同，存在转移灶并不意味着不能切除分化型甲状腺癌的原发灶。转移灶对131I 放疗敏感,因此,即便存在转移灶,也应在初期治疗时切除甲状腺、原发肿瘤灶及其周边可能被累及的组织。由于超声检查的结
40、果与操作者技术水平有关，故在某些特定的临床背景下亦可以通过CT、MRI 或PET 检查来提高确诊率，但是这三者对颈部淋巴结转移的敏感性相对超声较低，只有34-40%。这些影像学检查包括喉镜和内窥镜检查多用于评估大的、生长速度快的或胸骨后侵袭的肿瘤，从而评估甲状腺组织外转移灶的情况。建议21：对即将行甲状腺切除术的甲状腺癌（穿刺细胞学证实）患者，术前行对侧甲状腺叶和颈部淋巴结（中央区和侧颈部）超声检查是有必要的。对超声可疑的淋巴结行超声引导下的FNA检查有助于确诊是否为恶性，从而决定治疗方案。推荐等级：B建议22：不推荐术前常规应用其他显像检查如CT、MRI或PET。推荐等级：E【B5】血清Tg
41、浓度的检测。对于术前血清高Tg可能预示术后Tg浓度监测具有高度敏感性这个观点，尚没有足够的证据来证明。也没有足够的证据说明这会影响患者的治疗和预后。建议23：不推荐术前常规检测血清Tg 浓度。推荐等级：E【B6】不确定的甲状腺结节和DTC患者应该如何治疗？甲状腺手术的目的是确诊术前无法确诊或不确定的活检结果、切除原发肿瘤、给肿瘤精确分期、为131I 消融做准备以及检测血清Tg 浓度。甲状腺癌的手术选择包括甲状腺叶切除术（峡叶切除或不切除）、次全甲状腺切除术（切除大部分肉眼可见的甲状腺组织，仅保留少量附着在喉返神经进入环甲肌部位周围的小于1g的组织）和甲状腺全切术（切除所有肉眼可见的甲状腺组织）
42、。保留病变侧后部甲状腺组织（1g）甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）- 12 -的近全切除术不适用于治疗甲状腺癌。【B7】活检结果提示无法确诊、可疑PTC 或滤泡状癌（包括有其他危险因子的特殊病人）的手术方案。经活检无法确诊（滤泡状肿瘤或Hurthle 细胞瘤）的孤立甲状腺结节，恶性率大约为20%。如果肿瘤较大（4cm）、活检结果提示不典型改变（如多形性细胞）或可疑PTC、有甲状腺癌家族史、有放射线暴露史时，则恶性的风险很高。对于那些反复活检均不能确定性质的单个结节，其恶变风险尚不可知，大约为5-10%。建议24：性质不确定的单个结节患者希望手术范围不太大，在起始治疗时可考虑予以甲状腺叶
43、切除术。推荐等级：C建议25：（a） 对于性质未定的甲状腺结节，当出现肿瘤直径较大（4cm）、活检结果示明显的不典型改变或可疑PTC、有甲状腺癌家族史或有放射线暴露史时，该结节的恶变率很高，故应考虑行甲状腺全切术。推荐等级：A（b） 性质未定的甲状腺结节患者，如果其双侧叶均存在结节或虽一侧有性质未定的结节而希望双侧叶切除术以避免将来对侧叶的手术，那么应该予以行甲状腺全切或近全切手术。推荐等级：C【B8】活检确诊的恶性肿瘤的手术方案。如有下列情况，应考虑行甲状腺全切或近全切手术：肿瘤直径1 cm;肿瘤对侧存在甲状腺结节;有局部或远端转移;患者有头颈部放疗史;患者一级亲属有分化型甲状腺癌病史。年龄
44、较大(45岁)的患者复发率较高,因此即使肿瘤直径1-1.5cm，也建议采用上述术式。扩大手术范围可能会提高高危和低危患者的生存率。一项包括50000 名PTC 患者的研究发现甲状腺全切术明显改善肿瘤直径1cm 的患者复发率和生存率。研究发现，即使是肿瘤直径1-2cm 的患者接受甲状腺侧叶切除术后仍有24%的复发率（p=0.04）和49%的甲状腺癌死亡率(p1cm 的甲状腺癌患者起始治疗均应接受甲状腺全部或近全切除术。对于直径小于1cm、低风险、单个病灶、甲状腺内的乳头状癌且无头颈部放射线暴露史或无颈部淋巴结转移的患者可以只行甲状腺侧叶切除术。推荐等级：A【B9】淋巴结清扫。20-90%的甲状腺
45、乳头状癌患者在确诊时即存在局部淋巴结转移，其他型肿瘤患者的淋巴结转移率较低。虽然对9904 名PTC 患者进行研究后的SEER 数据提示低危组PTC 患者出现淋巴结转移对预后无明显影响，但是如果患者有存在淋巴结转移、年龄45 岁、有远处转移以及肿瘤直径较大这美国甲状腺学会2009年11月- 13 -些情况，则提示该患者的预后不好。无淋巴结转移的PTC患者14年生存率为82%，而有淋巴结转移者14年生存率仅为79%(P1.5cm或术后有残余肿瘤的患者中体现出来，而低危组患者RAI治疗后没有显示这方面的益处。国家甲状腺癌治疗合作研究组（NTCTCSG）报道了平均随访3年的2936名患者中，NTCT
46、CSG分期为和期的患者行甲状腺近全切除及术后RAI、甲状腺激素抑制疗法后总体生存率有改善，而且这种治疗方案对NTCTCSG分期为期的患者也有好处。对期的患者没有发现这种影响。应注意的是NTCTCSG分期标准与AJCC分期系统相似但并不完全相同。因此，有镜下甲状腺外侵犯的老年患者NTCTCSG分期为期，而AJCC分期应为期患者。近期的一些数据表明对高侵袭性组织学类型的肿瘤予以RAI治疗是有利的。但没有前瞻性随机研究来证明这个问题。可惜的是许多临床工作中都没有评判RAI治疗后的效果。表5仅基于AJCC分期列出了一个判断RAI治疗是否有利的框架，为RAI治疗提供依据及赞同或反对治疗证据的强度。除了表
47、5中列出的主要因素之外，还有一些组织学特征提示局部复发或转移的风险比用AJCC分期系统分析的更大，这些特征包括一些高侵袭性组织学亚型（如高细胞、柱状细胞、岛状细胞、实质变异型以及低分化的甲状腺癌细胞）、甲状腺内血管侵犯以及肉眼可见或镜下的多发癌灶。这些因素均会导致患者风险系数增加，但是没有充足的证据表明不考虑肿瘤大小、淋巴结状态以及患者年龄的情况下，RAI消融对这些特殊组织学类型肿瘤来说是否有利。因此，RAI消融并不是适合于所有这些高侵袭性肿瘤类型患者，如果甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理（第三版）- 16 -结合这些患者的肿瘤直径、淋巴结状态、年龄因素可能会增加日后的疾病复发率和转移率，这时可
48、以选择性RAI消融。但是如果缺乏这些数据，则只能靠临床经验判断是否行RAI消融。对镜下的多发乳头状癌灶来说，如果所有病灶直径1cm，则RAI治疗对减少疾病复发无益。非乳头状癌（如滤泡状癌和Hurthle细胞癌）一般均认为是高风险肿瘤。专家建议对这些类型的肿瘤应予以RAI治疗。但是，仅有包膜侵犯没有血管侵犯的小滤泡状甲状腺癌（也叫“极小侵犯滤泡状癌）只要手术切除预后非常好，因此这类患者不需要行RAI治疗。建议32：（a） 已知存在远处转移、肉眼可见的甲状腺外侵犯患者，不必考虑肿瘤大小，均应行RAI治疗。即使原发肿瘤直径4cm而无其他危险因素存在也应考虑RAI治疗（见表5证据的强度）。（b） 甲状
49、腺内的1-4cm的肿瘤且有淋巴结转移，或其他高危因素（前面表中提及的），同时如患者年龄、肿瘤大小、淋巴结状态以及肿瘤组织学类型提示中到高度的复发率和死亡率者（见表5所列的各个特征的证据强度），应考虑行RAI治疗。推荐等级：C（在高危组患者中选择性应用）（c） 对于那些单病灶的，直径30mU/L可以增加肿瘤的RAI摄取，而另有研究指出给以单剂量外源性TSH使TSH水平达到 51-82mU/L时可最大的刺激甲状腺细胞。然而，只要给以TSH，所产生的TSH曲线下的所有TSH浓度（即使不是峰浓度）都有助于甲状腺滤泡细胞摄取RAI。可以通过两种停用甲状腺激素的方法来提高内源性的TSH水平：一种是将LT4换为LT3应用2-4周后停用LT3两周；另一种是直接停用LT4三周，不用LT3。这两种方法可以将90%的患者的血清TSH水平提高到30mu/L以上。虽然近期的一份前瞻性研究指出这两种方法所导致的甲状腺机能减退症的症状是相似的，但尚没有应用这两种方法后的效果（如消融效果、碘摄取率、Tg水平、疾病的检测）的比较。审查者没有批准其余的RAI消融前的准备方法。儿童甲状腺癌患者在停用LT4 14天后TSH就可以上升到合适的水
