1、史堡匝望痘堂苤查2Q12生2旦筮2 1鲞箜2塑b也旦b!女坐巫Q!：Eb理g2Q12 1 y!：2 1 1盥!：2炎性肌病合并间质性肺病的诊疗进展鲁芙爱王永福炎性肌病(idiopathic inflammatorv myopathies，IIM)是一组横纹肌的非化脓性炎症性肌病，它是以对称性肢带肌、颈肌及吞咽肌无力为特征，常可导致多脏器受累，如肺脏、心脏、胃肠道等受累，并可发生全身症状如发热、乏力、消瘦等。IIM不是均一性疾病，而是含有多种亚型，包括PM、DM、包涵体肌炎、坏死性肌炎、结缔组织病相关性肌炎及与其他因素(如感染、药物、内分泌代谢性疾病及恶性肿瘤等)相关的肌炎。在临床上，以PM和D
2、M最为多见，而在DM中，除了典型的DM外，无肌病性皮肌炎(ADM)是其常见的临床亚型。IIM除了肌肉和或皮肤表现外，还可发生其他脏器受累，其中以肺脏受累最常见。IIM肺脏受累后可表现为间质性肺病(ILD)、呼吸肌无力、误吸、感染和药源性肺疾病。而其中又以ILD最常见，文献11报道，其发生率约为19978，而且合并ILD的患者死亡率高达50以上21，是IlM患者的主要死亡原因之一。但是IIM发生1LD的临床病理学特征及预后的差异与IIM的临床亚型和肌炎特异性自身抗体的不同密切相关，尤其是ADM并发ILD时，常常表现为快速进展性ILD(RPILD)，且对激素及免疫抑制剂治疗反应差。有文献报道，在A
3、DMILD中，RPILD在亚洲人群的发生率远远比欧洲和美国人群高川。虽然IIMILD的发病率及病死率很高，但临床上在早期往往容易漏诊，因此，提高临床医生对该病的认识是重要的，且早期诊断和早期干预，可显著改善患者的预后。本文将对IIM合并II。D的临床特点、血清学特征、放射学检查特点以及IIMILD的治疗进展及预后作一综述，以帮助临床医生更好的认识IIMILD。1 IIM合并ILD的临床特点从临床上来看，IIMILD的病程可分为急性病程、亚急性病程、慢性病程和慢性病程急性发作。PM、DM、ADM合并ILD后，其临床病程亦有所不同。PMILD常表现为慢性病程，预后相对较好，其5年和10年的生存率分
4、别为724和603。DMILD病程常为进展型的，以慢性病程急性发作更为多见，5年生存率为54。ADMILD以急性，亚急性病程最常见，6个月的生存率仅为408，预后极差【4】，但部分ADMILD也会表现为慢性病程。急性病程、亚急性病程和慢性病程急性发作的患者常表现为发热、气短、剧咳，快速进展的呼吸困难，严重者可导致成人呼吸窘迫综合征。对于慢性病程的患者来说，常表现为慢性进展性肺间质纤维化，其起病隐匿，大约DOI：103760cmajissn10077480201702017作者单位：014010包头医学院第一附属医院风湿免疫科包头医学院风湿免疫研究所(内蒙古自治区自体免疫学重点实验室)通信作者：
5、王永福，Email：wyf5168hotmailcorn1392030的患者在早期会出现咳嗽、咳痰、胸憋、活动后的气短等呼吸系统受累的表现，但是，可能大部分患者因为在早期无任何呼吸系统症状，而常在疾病早期容易漏诊。因此，对于无呼吸系统受累表现的患者来说，如果患者的发病年龄偏大(年龄45岁)吲、发热、关节炎关节痛、技工手、Gottron征、雷诺现象、眶周紫罗兰色皮疹以及患者表现为ADM Lq是IIM发生ILD的危险因素，其中关节炎关节痛、雷诺现象和ADM是IIM发生ILD的独立危险因素【q；而在DM中，皮肤溃疡是其发生急性亚急性问质性肺病(MSIP)的预测因素及预后不良因素17，我们临床医生要对
6、具有上述临床表现的患者提高警惕，及早给患者进行肺功能检查、胸部x线片甚至肺部HRCT，以早期诊断。2 IIMILD的肺脏组织病理学改变IIMILD的肺脏组织病理学类型对预测IIMILD的临床过程、对糖皮质激素治疗的反应及预后至关重要。IIMILD的肺脏组织病理学类型包括非特异性间质性肺炎(NSIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、隐源性机化性肺炎(OP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)、寻常型问质性肺病(UIP)及混合型间质性肺病例。患者肺脏受累后的病理学类型与IIM的临床亚型及临床病程密切相关。对于PMILD肺脏病理学类型以NSIP最常见，DMILD以NSIP和OP最常
7、见191。从病程方面来说，如果IIMILD患者，其ILD表现为急性亚急性病程，则最常见的肺脏组织病理学类型是OP及DIP，这两种类型一般对糖皮质激素治疗有较好的反应；但若表现为其他病理学类型，则对糖皮质激素治疗的反应差，预后也差；而对于DM，尤其是ADM患者，且伴有手掌部红斑，则具有发生爆发型MSIP的风险，其肺脏病理学类型常为DAD，且最终容易导致纵隔积气，使患者在发病最初的几个月内死亡191。对于慢性病程者，其病理学类型常为UIP和NSIP。3 IIMILD的血清学特点31肌炎自身抗体与IIMILD：肌炎自身抗体是IIM强有力的诊断工具，尤其是对确定IIM的亚型及可能出现的合并症至关重要，
8、并且自身抗体的类型也决定着ILD的发生频率、病情的严重程度和预后。传统上，肌炎自身抗体根据其对疾病诊断的精确程度被分为两类：肌炎相关性自身抗体(MAA)和肌炎特异性自身抗体(MSA)。MAA阳性则更多的是提示患者可能重叠其他结缔组织病，多见于肌炎重叠综合征的患者，但MAA中的抗Ku抗体阳性的IIM患者容易合并ILD发生【10】。MSA抗体包括抗氨酰tRNA合成酶抗体(ARS)、抗信号识别颗粒抗体(抗SRP抗体)和抗Mi2抗体，大约有4050的IIM患者会出现MSA，且有研究证实患者的自身免疫万方数据140 虫堡凰星通堂盘查2Q 12生2旦箜2 1鲞箜至塑旦虹一I Rheumat删ol堂b些星型
9、2Q12，yQl至!盟Q：至遗传背景影响着不同类型MAS的产生。ARS包括抗Jo1抗体、抗EJ抗体、抗PI。一7抗体、抗PT。一12抗体、抗KS抗体和抗0J抗体。以卜6个ARS几乎均与ILD的发生密切相关，其中的抗Jo一1抗体、抗EJ抗体和抗PL一7抗体阳性的患者常与PM发生IID相关，尤其抗Jo一1抗体阳性的PM患者90100的会发生II。D lut，且常与慢性ILD或复发性ILD相关；其次，抗Jol抗体阳性极易导致患者发生心脏受累和血清铁蛋白的升高；另外，抗Jo一1抗体、抗EJ抗体和抗PL一7抗体阳性的PM患者常常在疾病早期主要表现为ILD，随病程进展在疾病后期才出现肌炎的表现，但是对所有
10、ARS抗体阳性的患者，即便在疾病早期无II。D，但最终随疾病进展均会发生II。Dtn。抗黑色素瘤分化相关基因5抗体(抗MDA一5抗体)是最近几年公认的新型MSA，已被证实是DM亚型的血清学标志，与DMILD的发生密切相关，且其临床的重要性还在于可以帮助临床医生监测ILD病情活动程度和评估患者的预后，抗MDA一5抗体阳性的DM亚型不仅ILD发病率高131，而且具有发生ASIP的较高发病率和病死率。有研究显示，抗MDA一5抗体阳性的DM11D患者，其血清铁蛋白水平显著高于DM不合并ILD的患者，认为血清铁蛋白水平和抗MDA一5抗体是早期诊断DM发生ILD的强有力的血清学标志，血清铁蛋白水平也是预测
11、抗MDA一5抗体阳性的IID患者疾病严重程度和预后的指标|131。抗MDA一5抗体家族中的抗CADM一140抗体，是针对ADM的一种特异性抗体，与ADM患者ILD的发生及ILD的病情严重程度密切相关，是ADMILD的预后不良因素之一。抗CADM一140抗体阳性的ILl)患者常伴有血清铁蛋白的升高，极易发生快速进展型的ILD，胸片和HRCT下常表现为毛玻璃样变或下肺的实变影，几乎不会出现网格样改变，预后极差，常于发病后6个月内死亡|14，而抗CADM一140抗体阴性的ILD患者HRCT下更多表现为网格样变，预后相对较好。最近有研究认为，血清抗单核细胞趋化蛋白1(MCP1)抗体在IIMILD患者中
12、显著升高，其血清抗MCP一1抗体水平对判断IIM合并ILD的敏感性和特异性分别为607和68，2，且抗MCP1抗体阳性的ILD患者临床上更易出现发热、关节炎、一氧化碳弥散功能下降及ESR、CRP和廊清铁蛋白水平的升高1151。32非特异性血清学指标与IIMILD：现在大家公认的是血清铁蛋白是IIM发生ILD的危险因素，有研究报道，在治疗前，IIMASIP患者的血清铁蛋白水平显著升高，给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后，血清铁蛋自水平会明显下降，而当疾病复发时，血清铁蛋白水平会重新升高，说明血清铁蛋白水平与IIMILD的发生及病情活动性密切相关f161。KL一6为一种肺腺癌相关抗原，它是一种大分子
13、量的糖蛋白。在正常肺组织中，KL一6在型肺泡细胞、呼吸性细支气管上皮细胞和支气管腺浆液细胞上表达。血清KL一6可反映肺泡损伤、型肺泡细胞再生和多种问质性肺病疾病的活动性。IIMILD患者血清KL一6水平显著高于无ILD患者，且对ILD诊断的敏感性和特异性分别为83和100，血清KL一6水平与一秒钟用力呼气量(FEV)、肺总容量(TLC)、一氧化碳弥散量(DI。：o)及肺脏余气量(RV)呈负相关，提示KL一6可作为IIM发生ILD的预测指标，也可作为临床评估ILD治疗疗效的生物标记7l。还有个别文献18付&道，如果IIMILD患者的血清KL一6水平升高，还提示患者有存在合并恶性肿瘤的风险。表面活
14、性蛋白(SP)一A和sPD也是预测IIM发生II。D的重要血清学标志，联合检测SPA和SPD比单独检测，E述任一指标对疾病的判断更为敏感：有研究报道SPA与IIMILD患者的血清铁蛋F1、CRP，也是IIMILD发生死亡的独立危险因素【t 91：许多细胞因子在IIM发生ILD中扮演着重要角色，IL8、IL一6、TNFol、IPIO、IL一18、IL27等细胞因子在ILD组中比无ILD的患者显著升高，提示上述细胞因子可能与ILD的发生密切相关：另外，血清7FARCCCI。17f”及IFN一0【水平升高会增加IIM发生ILD的风险：一些非特异性血清学指标，包括ESR、CRP和免疫球蛋白升高、血白蛋
15、白降低(41、肌酶升高、外周血淋巴细胞计数下降、动脉血DH升高和动脉血氧分N吸入气中的氧浓度(PaOJFiO，)降低均是IIM发生ILD的预测因素。4 lEVIILD的肺功能及影像学改变虽然IIM患者出现一些临床特征或血清学改变可以提示我们患者具有发生ILD的风险，但是有部分患者在早期可以无任何临床症状，亦无提示ILD的肌炎特异性抗体或其他血清学的异常，但实际已有ILD的发生?因此，我们临床医生一定要对所有的IIM的患者在疾病初期和治疗过程中进行胸片、肺部HRCT和肺功能的检查：胸部x线片是我们最基本的筛查手段，胸部x线常表现为毛玻璃样变、斑片状浸润及网格样改变。但如果患者胸部X线片正常，而患
16、者有咳嗽、气短等症状，或肺部听诊有爆裂音，那么肺部HRCT及肺功能测定一定要完善。根据IIM11。1)常见的放射学改变分为3类：以肺脏实变影占优势；以毛玻璃样变或网格样变占优势，而无慢性纤维化的过程；毛玻璃样变网格样变伴随慢性纤维化。、和组导致致死性事件的发生率分别为o、83和200殇1211。IIMILD的放射学改变与IIM的亚型、II。D的病程及患者的死亡率密切相关l。有文献报道，PM和DM合并1LD后的病死率分别为12和44，对于PMILD患者HRCT下最常被看到的是肺脏的实变影，常暗示肺脏的病理学类型是NSIP9，预后相对较好；与PMILD相比，DMILD在影像学的改变是多样的，以上3
17、种放射学改变都可能发生，但是大部分死于RPII。D的DM患者，其发生致死性的ILD放射学改变几乎均为毛玻璃样变网格样改变，在非致死性的ILD其放射学改变多以肺实变为主刚。例外的是，对于ADMILD来说，却是以胸膜下实变，结节或不规则的线状索条影最常见，但是，尽管HRCT下看到的ADMILD的影像学改变是轻度的，甚至有时根据发病初期的万方数据史堡巫I里痘堂苤盍垫12至2旦筮21鲞箜2塑gbi!珏!坐!，E!b型!g!Q!，y!：呈h盟咝影像学改变很难被确诊合并了ILD，但是这些患者确有并发RPILD的风险，因此，临床医生一定要结合患者的临床及血清学等特征去判断，而如果HRCT下发现了下肺容积的减
18、少或支气管扩张，则更要提高警惕。除了肺脏的HRCT外，肺功能检查亦能帮助临床医生早期识别IIMILD的发生，对于早期的ILD，肺功能测定更为经济、敏感，因此对所有的IIM患者应常规进行肺功能的测定。IIM发生ILD后，肺功能检查常提示总肺活量下降，一氧化碳弥散能力下降和限制性通气功能障碍，且总肺活量下降要比肺脏HRCT出现异常更为常见，并常在肺脏HRCT出现异常之前发生，因此比肺脏HRCT能更早的评估肺脏的受累。5 IIMILD的治疗因为IIM是少见疾病，因此对IIM及IIMILD的治疗目前尚缺乏随机安慰剂对照研究。对于IIM合并ILD的患者积极给予恰当的治疗可明显改善患者的预后。IIMILD
19、病情的活动性和严重程度取决于IIM的亚型，因此临床医生应根据患者的IIM临床亚型而选择相应的治疗策略。IIMILD治疗的一线药物仍是糖皮质激素，对于ARS阳性的ILD患者单用激素就有较好的治疗反应，但在激素减量的过程中，病情容易复发，可联合使用免疫抑制剂。对于抗MDA一5抗体阳性的DM或者抗CADM一140抗体阳性的ADM患者，RPILD的发病率高，尤其是同时有血清铁蛋白升高者，血清铁蛋白水平1600 ngml时更要关注，一定要给予强化治疗Inl，在早期就积极给予糖皮质激素甚至是丙种球蛋白冲击治疗，并在激素治疗的基础上给予环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素或他克莫司)、硫唑嘌呤或霉酚酸酯治
20、疗。对常规激素及免疫抑制剂治疗失败的患者，生物制剂利妥昔单抗|23J治疗可取得较好的疗效。但是生物制剂中的TNF一0l抑制剂对IIMILD的疗效是不确定的，有一些小的临床随机非对照研究显示英夫利西单抗治疗是无益的，还有可能会加重ILD病情和肌炎的症状241，但个别报道依那西普治疗是有效的阎，当然，关于TNF一仪抑制剂的疗效还需要大样本的临床研究进一步去证实。而对于一些新的治疗方法如促肾上腺皮质激素(ACTH)类似物和托珠单抗也需要进一步研究证实。对于IIM合并的RPILD的治疗，有个案报道，在上述治疗的基础上，联合抗凝治疗可提高患者的生存率，而如果RPILD患者对上述治疗均失败，选择同种间充质
21、于细胞移植治疗(MSCT)r261或肺脏移植可改善病情。6 11MILD的预后ItMILD的预后与IIMILD的亚型、ILD的病程、ILD的病理学类型及ILD对治疗的反应密切相关，IIM患者为男性f51、具有丰富的临床表现、ADMILD、心脏受累、血白蛋白下降是IIMILD的预后不良因素。另外，预测ILD病情恶化的因素包括老年患者、有ILD的临床症状、肺功能提示肺活量降低、一氧化碳弥散能力下降、肺脏HRCll或肺脏组织病理学检查证141实为UIP、DAD、UP及对糖皮质激素治疗反应差。参考文献1】Hallowell RW，Aschenuan DP，Danoff SKPulmonary mani
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