1、肝硬化患者因肝脏结构改变致肝功能减退及门脉高压形成,引起免疫功能紊乱, 肠道瘀血水肿、黏膜变性, 肠道细菌分布异常及大量繁殖等一系列改变,从而易合并感染。肝硬化患者并发感染发生率为 20%-60%,也是主要的死亡原因之一。且大多数细菌感染为院内获得性 ,常见的有自发性细菌性腹膜炎、尿路感染、菌血症、肺炎、结核、软组织感染、细菌性心内膜炎等。院内感染可使住院时间明显延长,并直接影响患者的预后。因此 ,在肝硬化患者中抗感染治疗成为不可或缺的重要部分。-另一方面,肝功能减退时 ,药物的体内过程受到不同程度的影响,抗菌药物的选用及剂量调整也需要科学、慎重地考虑。本文通过具体病例 ,探讨临床药师如何促进
2、抗菌药物在肝硬化患者中的合理应用。1 病例 1患者 46 岁,男性 ,因“ 3 天黑便 3 次,呕血 1 次”入院,查体:T37.6 度,P84 次/ min,BP110/70mmHg,神志清楚,腹肌紧张,右、中上腹压痛,无反跳痛；肝区轻度叩击痛, 移动性浊音可疑阳性；余未见明显阳性体征,辅助检查外院) WBC 8.7*109/L,Hgb75g/L,PLT78*109/L,B 超示肝硬化、少量腹水, 脾肿大。急诊胃镜: 食管静脉曲张并出血。既往史: 精神分裂症病史 6 年,长期服用氯氮平入院诊断为 :上消化道出血(食道静脉曲张破裂出血 )； 肝硬化(失代偿期) ； 精神分裂症。入院后第一天即予
3、诺氟沙星胶囊经验性抗感染治疗, 同时予奥美拉唑制酸止血,双歧杆菌三联活菌制剂调节肠道菌群。第五天临床考虑自发性腹膜炎可能, 予左氧氟沙星氯化钠注射液抗感染治疗,同时予普萘洛尔降门脉压,13 天后,患者症状未明显改善 ,改用注射用头孢美唑钠继续抗感染治疗 7天后症状明显改善,予以改口服诺氟沙星胶囊长期预防性治疗。1.1 抗菌药物使用分析 据2009 美国肝病学会肝硬化腹水治疗指南 : 腹水中性多形核白细胞(PMN)计数 0.25*109/L,但有感染的症状或体征(如体温大于 100F 或腹痛、腹肌紧张)的患者 ,也要接受经验性抗感染治疗；95%自发性腹膜炎(SBP) 由大肠杆菌,克雷佰肺炎杆菌以
4、及肺炎球菌引起,故经验治疗应首选三代头孢菌素；一次 SBP 发作后患者应接受每天喹诺酮类的长期预防性治疗。患者肝硬化并静脉曲张破裂出血,预防性应用抗生素可降低细菌感染的发生率,节省费用,延长生存期。消化道出血后,肝网状内皮细胞功能更加减弱, 肠黏膜通透性增加,导致肠菌移位,且出血后机体抵抗力下降,肝功能损害加重, 并发生低蛋白血症,是诱发 SBP 的高危因素,其住院期间发生率为 35% 60%考虑肝硬化患者中引起感染的微生物绝大多数是肠源性,口服抗生素可对患者进行选择性肠道去污染 , 有效预防腹膜炎的发生。国外以及国内也有报道:早期口服喹诺酮类药物进行肠道选择性净化,可减少肝硬化患者 SBP
5、的发生。因此本例肝硬化并静脉曲张破裂出血患者在入院时予以诺氟沙星口服预防细菌感染依据充足。1.2 抗菌药物应用方案存在的问题1.2.1 抗菌药物的选择: 临床考虑自发性腹膜炎可能时根据指南经验治疗应首选三代头孢菌素,该类药物具高效、低毒、广谱的特点,尤对革兰阴性杆菌敏感,且组织渗透性强, 易进入腹腔,而肝肾毒性均较小。同时患者患有精神分裂症病史目前仍服用氯氮平控制, 而喹诺酮类药物可诱发精神障碍、精神异常等精神症状,其机制与药物分子结构上的疏原子有关 ,后者具有一定的脂溶性,能透过血脑屏障进入脑组织,并能阻断脑细胞内神经介质 C-氨基丁酸受体的抑制作用,致中枢神经系统兴奋性增高,引起一系列神经
6、系统症状。其发生率与患者年龄、给药剂量、给药途径等相关,其中静脉给药最易引起精神症状的不良反应。因此本例患者选用左氧氟沙星氯化钠注射液抗感染治疗选药欠合理。1.2.2 疗程:抗菌治疗 48h 后行腹水检测,若 PMN 计数较治疗前无明显下降, 应考虑细菌对抗生素耐药,可考虑换药。本例患者左氧氟沙星注射液抗感染治疗 72h 后行腹水检测,PMN计数未下降,腹肌紧张症状未明显好转,临床未更换抗生素,继续用药 13 天后予以考虑换药,存在未及时评估疗效而疗程过长等不合理现象。1.2.3 相互作用 :奥美拉唑可显著降低胃内酸度 ,降低口服氟喹诺酮类药物的溶解度, 从而降低其生物利用度。另一方面,氟喹诺
7、酮类药物的临床使用有引起低血压和休克的报道。实验研究结果显示,喹诺酮类药物有直接改变心脏节律的潜力,且其发生率与剂量有一定的依赖性关系。因此临床上在使用喹诺酮类药物时, 应尽量避免与有心脏毒性的药物如洋地黄、或其它已知可延长 Q- T 间期及引起心动过缓的药物如普萘洛尔联合使用,最大可能降低对心脏的毒性作用。本例肝硬化患者医嘱用非选择性 受体阻滞剂普萘洛尔预防曲张静脉的形成和发展, 又予左氧氟沙星抗感染,未充分重视药物的相互作用和不良反应。2 病例 2患者 64 岁,男性 ,因“ 尿黄、厌油 1 月余,眼黄、皮肤黄 2 天”入院,查体: BP152/ 106mmHg，神志清楚,肝病面容,巩膜中
8、度黄染,全身皮肤中度黄染,可见肝掌,余未见明显异常。查总胆红素 TBIL138mol/L,DBIL681mol/L,ALT293U/L,AST 173U/L,肌酐 CREA109.6mol/L,肾小球滤过率 GFR62.11ml/min ,乙肝两对半: HBsAg 阳性,HBeAg 阳性,Ant-i HBc 阳性。HBV-DNA: 5.18E + 07copies/ml。高血压病 3 年,服用盐酸贝那普利片(洛汀新)降压。入院诊断为HBeAg 阳性慢性乙型肝炎, 肝硬化； 高血压病； 肾功能不全原因待查: 高血压肾病可能性大,予拉米夫定抗乙型肝炎病毒、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝 ,腺苷蛋
9、氨酸退黄,前列地尔改善循环,贝那普利、尼群地平降压等处理,入院第二天血常规示 N0.80,临床考虑隐匿性感染可能,予左氧氟沙星(左克) 抗感染治疗,5 天后复查血常规示 N0.79,查体墨菲氏征阳性,黄疸进行性加深,考虑胆道感染,予改用注射用头孢曲松钠( 罗氏芬)抗感染 3天后体征未明显改善,黄疸进行一步加深,复查血常规示 N0.81,CREA99.3mol/L,继续头孢曲松钠抗感染治疗 5d, CT 示左肺慢性炎症性改变,B 超示慢性胆囊炎,复查 CREA98.4mol/L,血像无明显改善,予停用头孢曲松钠,改用依替米星(悉能) 抗感染治疗 6 天后患者症状体征未明显改善,复查血常规示 N0
10、.80,CREA107.4mol/L ,予改用注射用哌拉西林钠/ 他唑巴坦钠2.25g 静滴, 每 8h 1 次,抗感染治疗 5 天后复查 ,症状体征稍好转, 复查血常规示N0.78,CREA120.2mol/L, 继续抗感染治疗。2.1 抗菌药物使用分析 据抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。原则上应尽早查明感染病原,根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。危重患者在未获知病原菌及药敏结果前,可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌,并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗,获知细菌培养及药敏结果后,
11、对疗效不佳的患者调整给药方案。同时应遵守抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则。经肾、肝两途径排出的青霉素类、头孢菌素类药物, 在肝、肾功能减退者药物清除减少 , 血药浓度升高, 但药物本身的毒性不大。故严重肝病,尤其肝、肾功能同时减退的患者可选用。老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物, 如青霉素类、头孢菌素类等 内酰胺类, 而毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用。本例患者老年男性肝功损害并肾功不全。可选择的抗菌药物有青霉素类、头孢菌素类等 内酰胺类和部分喹诺酮。并根据肝功和肾功调整剂量。2.2 抗菌药物应用方案存在的问题2.2.1 选药:患者无药敏
12、试验结果,根据肝硬化患者细菌感染为院内获得性为主 , 致病菌多数为肠道菌群,大肠杆菌是主要的病原菌。经验性治疗应选用尽可能覆盖致病菌的抗菌药物 ,同时要考虑细菌耐药问题,由于喹诺酮类药物的广泛应用,上世纪九十年代末就已出现大量耐喹诺酮大肠埃希菌,据 2006-2007 年卫生部监测网数据显示, 左氧氟沙星耐药率达 67.2%,头孢曲松耐药率为 56.3%,结合患者的病理生理状态应选择敏感性较好的哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦或碳青霉烯类, 本例患者入院首选左氧氟沙星经验性抗感染治疗, 疗效较差,改用头孢曲松后仍未见明显疗效,可能与耐药菌的产生有关。2.2.2 安全性: 患者入院时诊为肾功
13、不全,考虑高血压肾病 ,加上年龄 64 岁, 原则上应尽量避免使用具有肾毒性的氨基糖苷类抗生素,而本病例在左氧氟沙星、头孢曲松抗感染无效后 ,选用氨基糖苷类抗生素依替米星,使之成为血肌酐再次升高的因素之一。2.2.3 用法用量:患者 CREA107.4mol/L,根据计算公式:CLcr(男)=1.23 *(140-年龄)*标准体重(kg)/Ccr(mmol/L),该患者肌酐清除率大约为 60.9ml/min,根据哌拉西林钠/他唑巴坦钠药品说明书: 肌酐清除率 40-90ml/min,推荐用量为一次 3.375g,每 6h 1 次,本例医嘱哌拉西林钠/他唑巴坦钠 2.25g 静滴,每 8h 1
14、次, 剂量偏低,可能导致疗效不佳甚至耐药菌的产生。3 药学监护 ( Pharmaceut ical Care 简称 PC)及结语 PC 是提供直接的、负责的与药物有关的监护,目的是改善患者生活质量；PC 是一种过程,药师通过与患者和其他专业人员合作,设计治疗计划,以最大限度地改善患者身心健康为目标。它包括 3 种功能: 发现潜在的或实际存在的用药问题；解决实际发生的用药问题；防止潜在的用药问题发生。在肝硬化患者抗菌药物合理应用中,临床药师可以应用专业知识结合患者具体情况做好选药建议；或给临床提供抗菌药物使用的相关信息,包括抗菌谱、耐药率、相互作用、安全性等；在开始治疗后,应密切监护,建议及时进行疗效评估,必要时调整用药方案；同时应做好药品不良反应知识的宣传,为了预防和阻止不良反应的发生,用药前应尽可能充分考虑患者的个体差异,掌握适当剂量与疗程。一旦发生不良反应立即妥善处理 ,避免严重不良后果的发生。真正承担起执行、保护患者用药安全、有效的社会责任。
