ESBLs的研究进展.pdf

1、ESBLs 的 研 究 进 展张 剑 1 杜 英 姿 1 王 能 一 1 刘 永 杰 2 胡 志 东 31 (山 东 省 淄 博 市 临 淄 区 人 民 医 院 检 验 科 ,淄 博 255400)2 (陕 西 省 出 入 境 检 验 检 疫 局 ,陕 西 710068)3 (天 津 医 科 大 学 总 医 院 检 验 科 ,天 津 300203)超 广 谱 - 内 酰 胺 酶 (extended spectrum beta - lactamases ,ESBLs)是 由 质 粒 介 导 的 能 赋 予 细 菌 对 多 种 - 内 酰 胺 类 抗 生素 和 单 酰 环 类 抗 生 素 耐 药

2、的 一 类 酶 ,它 主 要 由 革 兰 阴 性 细 菌产 生 ,可 来 源 于 TBM和 SHY酶 (由 于 其 固 有 序 列 的 基 因 点 突变 导 致 ) ,该 酶 最 早 发 现 于 肺 炎 克 雷 伯 菌 中 1 ,可 水 解 头 孢 菌素 及 单 酰 胺 类 抗 菌 药 物 ,特 别 表 现 在 对 头 孢 噻 肟 、 头 孢 他 啶利 氨 曲 南 的 耐 药 2 ,并 可 引 起 对 氨 基 糖 苷 类 等 抗 菌 药 物 的 多重 耐 药 . 产 ESBL 肠 杆 菌 的 耐 药 问 题 已 经 成 为 当 前 全 球 最 重要 的 医 院 耐 药 问 题 之 一 ,本 文

3、 就 其 分 型 及 耐 药 机 制 作 一 综述 。1 - 内 酰 胺 酶 分 类 - 内 酰 胺 酶 种 类 较 为 复 杂 ,几 乎 所 有 的 肠 杆 菌 细 菌 其 - 内 酰 胺 酶 阳 性 ,到 目 前 已 发 现 有 二 百 多 种 。 对 它 的 分 类 方法 有 多 种 ,而 主 要 分 类 方 法 有 二 种 :一 种 为 分 子 生 物 学 的 分 类 ,根 据 末 端 氨 基 酸 序 列 及 编 码基 因 的 位 点 来 分 ,可 分 为 四 类 :A 类 ,丝 氨 酸 酶 ,由 质 粒 编 码 。B 类 ,金 属 酶 ,由 染 色 体 编 码 。 C 类 ,丝 氨

4、酸 酶 ,由 染 色 体 编码 。 D 类 ,丝 氨 酸 酶 ,由 质 粒 编 码 3 。另 一 种 为 临 床 上 较 为 实 用 的 分 类 方 法 ,即 1989 年 Bush创 建 的 方 法 4 ,此 分 类 方 法 是 根 据 各 种 酶 的 等 电 点 、 水 解 底物 、 是 否 被 克 拉 维 酸 抑 制 及 酶 的 分 子 结 构 类 别 来 分 ,分 成 五类 : CEP - N 酶 , PEN 叫 酶 , BSD - Y酶 , EBS Y酶 ES2BLS(超 广 谱 酶 ) , 金 属 酶 。表 1 两 种 分 类 方 法 间 关 系 及 酶 的 主 要 作 用 底 物

5、 如 下 表 - 内 酰 胺 酶 种 类Bush 方 法 分 子 生 物 方 法 水 解 底 物 种 类 CEP - N 酶 (头 孢 曲 素 酶 ) C类 酶 ( Groupl) 能 水 解 头 孢 菌 素 ,对 青 霉 素 水 解 作 用 很 弱 ,不 能 被 棒 酸 等 抑 制 PEN - Y酶 (青 霉 素 酶 ) A 类 酶 ( Group 2a) 主 要 水 解 青 霉 素 ,能 被 棒 酸 (克 拉 维 酸 )所 抑 制 BSD - Y酶 (广 谱 酶 ) A 类 酶 ( Group2b) 能 水 解 青 霉 素 类 和 头 孢 菌 素 类 ,能 被 克 拉 维 酸 抑 制 EB

6、S - Y酶 (超 广 谱 酶 ) A 类 酶 ( Group 2b) 能 水 解 耐 酶 的 头 孢 菌 素 、 单 酰 胺 菌 素 等 ,能 被 克 拉 维 酸 、 舒 巴 坦 所 抑制 金 属 酶 (金 属 - 内 酰 胺 酶 ) B 类 酶 ( Group 3) 能 水 解 包 括 碳 青 霉 烯 类 的 一 大 类 - 内 酰 胺 类 抗 菌 素 ,对 酶 抑 制 剂敏 感 性 差2 ESBL 的 分 类 及 分 型超 广 谱 - 内 酰 胺 酶 ( ESBLs) 是 以 能 灭 活 窄 谱 和 广 谱 头孢 菌 素 、 单 酰 环 类 抗 生 素 及 革 兰 阴 性 细 菌 等 抗

7、 生 素 为 特 征 的 - 酰 胺 酶 ,属 于 Ambler 分 类 的 A 类 ,按 Bush 分 类 属 2be群 3 。 大 多 数 的 ESBLs 都 是 TEM - 1、 TEM - 2、 SHV - I 酶 的突 变 体 ,为 质 粒 介 导 酶 ,所 含 耐 约 基 因 的 质 粒 可 在 细 苗 菌 株间 转 移 和 传 播 ,有 较 广 的 水 解 底 物 谱 ,部 分 产 ESBL 菌 株 不 但对 - 内 酰 胺 类 耐 药 ,有 的 还 可 对 氨 基 糖 苷 类 、 磺 胺 、 四 环 素 、氯 霉 索 和 哇 诺 酮 类 耐 药 1 。 但 是 , ESBLs

8、不 能 水 解 碳 青 霉 烯类 和 头 霉 素 类 抗 生 素 。 ESBL 一 般 可 被 克 拉 维 酸 、 青 霉 烷 砜和 他 唑 巴 坦 等 酶 抑 制 剂 所 抑 制 ,其 中 他 唑 巴 坦 的 酶 抑 制 作 用最 强 。 根 据 NCCLS2004 标 准 17 ,一 旦 认 定 为 ESBL 突 变 株 ,即 使 约 敏 结 果 显 示 为 敏 感 者 ,临 床 上 也 应 视 为 对 所 有 青 毒 素类 、 头 孢 菌 素 类 及 单 酰 环 类 抗 生 素 耐 药 。大 部 分 ESBLs 是 TEM 或 SHV 的 衍 生 物 ,系 这 些 酶 活 性中 心 部

9、位 附 近 的 一 个 或 多 个 位 点 的 氨 基 酸 突 变 所 致 5 ,6 。TEM - 1 型 是 革 兰 阴 性 菌 中 最 为 常 见 的 - 内 酰 胺 酶 ,TEM -2 型 是 TEM - 1 的 第 一 个 衍 生 物 ,两 者 的 生 化 特 性 几 乎 完 全相 同 。 TEM - 3 型 是 第 一 个 被 报 道 的 ESBLs 表 型 5 ,目 前 有119 种 以 上 的 TEM犁 ,其 突 变 位 点 主 要 集 中 在 以 下 几 点 :TEM- 104 ,164 ,238 ,240。 这 些 新 的 衍 生 酶 大 部 分 是 ESBsL ,这 些突

10、变 引 起 了 耐 药 性 和 等 电 点 的 改 变 ,其 出 现 主 要 是 新 一 代 抗生 素 选 择 性 压 力 的 结 果 。 TEM 型 ESBLs 常 见 于 肺 炎 克 雷 伯菌 和 大 肠 埃 希 菌 、 在 产 气 肠 杆 菌 、 摩 氏 摩 根 菌 、 奇 异 变 形 菌 、雷 氏 变 形 菌 、 沙 门 菌 属 都 有 报 道 6 ,7 。在 SHV 型 - 内 酰 胺 酶 中 ,SHV - 1 最 为 常 见 ,有 2096 对氨 苄 青 霉 素 耐 药 与 TEM型 - 内 酰 胺 酶 不 一 样 ,SHV - I的 突变 很 少 ,但 目 前 也 已 有 45

11、种 以 上 . 其 突 变 位 点 主 要 集 中 在 以下 几 点 :SHV179 ,205 ,238 ,240。 其 中 ,238 ,240 位 点 的 突 变 分别 对 水 解 头 孢 他 啶 和 头 孢 噻 肟 起 关 键 作 用 。 迄 今 为 止 ,其 大部 分 衍 生 物 为 ESBL。 其 中 来 源 于 SHV - 5 的 SHV - 10 对 抑制 剂 耐 约 ,主 要 是 由 于 130 位 点 的 突 变 。 SHV 型 ESBL 主 要见 于 肺 炎 克 雷 伯 菌 、 差 异 柠 檬 酸 杆 菌 、 大 肠 埃 希 菌 、 铜 绿 假 单胞 菌 8 。最 近 几 年

12、 有 一 种 新 的 由 质 粒 介 导 的 ,被 称 为 CTX - M。08 Medical Laboratory Science and Clinics ,2008 ,Vol19 ,No. 2 医 学 检 验 与 临 床 2008 年 第 19 卷 第 2 期近 年 来 ,该 种 ESBLs 发 展 迅 速 ,到 目 前 为 止 已 达 29 种 之 多 。此 群 酶 与 TEM和 SHV 型 酶 关 系 不 密 切 ,仅 有 40 %左 右 的 同源 性 ,有 较 高 的 等 电 点 。 主 要 见 于 大 肠 埃 希 菌 、 沙 门 菌 、 肺 炎克 雷 伯 菌 、 奇 异 变 形

13、菌 9 。 CTX - M 型 ESBLs 能 高 度 水 解 头孢 噻 肟 ,而 水 解 头 孢 他 啶 的 能 力 较 低 。 Ser237 存 在 于 所 有CTX - M的 型 - 内 酰 胺 酶 中 ,但 是 对 水 解 头 孢 菌 素 酶 并 不起 关 键 作 用 ,Arg276 对 水 解 头 孢 菌 素 酶 起 重 要 作 用 。 CTX -M型 - 内 酰 胺 酶 头 孢 噻 肟 、 头 孢 曲 松 、 氨 曲 南 耐 药 ,对 头 孢 他啶 和 亚 胺 培 南 敏 感 。 此 外 ,对 他 佐 巴 坦 敏 感 ,对 舒 巴 坦 和 克拉 维 酸 耐 药 足 所 有 CTX

14、- M型 酶 的 一 个 特 点 。 产 CTX - M型的 菌 株 已 经 在 世 界 各 地 被 发 现 ,包 括 欧 洲 ,南 美 ,中 东 和 远 东地 区 。 其 中 CTX - M - 3 型 在 肠 杆 菌 科 中 最 为 常 见 ,是 目 前流 行 最 为 广 泛 的 CTX - M刑 ESBL ,目 前 CTX - M型 酶 在 法 国和 英 国 都 已 经 被 发 现 5 。OXA 型 ESBLs 位 于 分 子 分 类 的 D 类 ,功 能 分 类 方 案 的 2d群 。 日 前 有 46 种 以 上 的 OXA 型 - 内 酰 胺 酶 对 氨 苄 青 霉素 ,头 孢 噻

15、 吩 耐 药 ,能 高 度 水 解 苯 唑 西 林 ,氯 唑 西 林 ,仅 能 被克 拉 维 酸 轻 度 抑 制 。 OXA 型 - 内 酰 胺 酶 之 间 的 同 源 性 较低 ,不 到 20 %。 OXA 型 ESBLs 主 要 见 于 铜 绿 假 单 胞 茵 10 。日 前 ,除 了 OXA 型 ESBLs 外 ,还 有 其 他 不 产 ESBLs 的 OXA。OXA 刑 - 内 酰 胺 酶 主 要 见 于 法 国 。尽 管 大 部 分 ESBL 都 是 来 自 TEM和 SHV 型 ,仍 有 一 些 不明 原 因 的 ESBL 家 族 。 另 外 还 有 新 的 分 型 (包 括 -

16、内 酰 胺酶 )在 不 断 被 发 现 。 见 表 211 ,12 。表 2 Key dates showing emergence of - lactamasesYear Enzyme Organnism Place1944 Penieillinase S. aureus -1963 TEM - 1 E. coli Athens1974 SHV - 1 E. coli Switzerland1978 OXA - 10 P. aerugmosa -1982 SME - 1 S. marcescens London1984 IMI - 1 E. cloacaeCalifornia1988 Met

17、allo - lactamase P. aerugmosa Japan1989 Inhibitor - resistant peni2cillinase E. coli , K. pneu2moniae Fmnce ,Spain ,Greece1990 NMc A E. cloacae Paris1991 OXA - 11 ,0XA - 14 P. aerugmosa Turkey1991 PER - 1 P. aerugmosa , S.typhimurium Turkey1992 MEN - 1 E. coli , K. pneu2moniae France1994 TOHO - 1 E.

18、 coli Japan1996 PER - 2 E. coli , K. pneu2momae ,S. typhimurium ,P. mirabilis Germany1997 VEB - 1 E. coli Germany3 ESBLs 耐 药 机 制革 兰 阴 性 细 菌 对 内 酰 胺 类 耐 药 的 最 主 要 机 制 是 产 生 - 内 酰 胺 酶 ,包 括 青 霉 素 酶 、 超 广 谱 内 酰 胺 酶 ( ESBLs) 、 头孢 菌 素 酶 (Amp C) 、 对 酶 抑 制 剂 耐 蓟 的 酶 (1RTs) 、 金 属 酶 和 非金 属 酶 的 碳 青 霉 烯 酶 。 其 中

19、 ESBLs 和 AmpC已 经 引 起 临 床 广泛 关 注 。 ESBLs 主 要 由 质 粒 介 导 作 用 ,底 物 包 括 青 霉 素 类 、 头孢 菌 素 类 、 氨 曲 南 等 ,可 分 为 TEM、 SHV、 CTX - M、 OXA 等 类型 ,主 要 存 在 于 大 肠 埃 希 菌 和 克 雷 伯 菌 属 中 13 。 而 Amp C由 染 色 体 或 质 粒 编 码 ,不 被 酶 抑 制 剂 抑 制 ,主 要 见 于 肠 杆 菌属 、 铜 绿 假 单 胞 菌 等 细 菌 中 。 产 ESBLs 的 菌 株 虽 然 对 第 三 代头 孢 菌 素 、 单 酰 环 类 抗 生

20、素 耐 药 ,但 对 头 霉 菌 素 类 、 酶 抑 制 剂复 合 药 物 大 多 敏 感 ;而 高 产 Amp C酶 的 菌 株 对 上 述 药 物 均 耐药 。 近 年 研 究 显 示 ,Amp C酶 也 可 由 质 粒 介 导 14 。 Amp C 与ESBLs同 位 于 一 个 质 粒 时 ,被 称 为 超 超 广 谱 内 酰 胺 酶 ( ES2BLs) ,这 种 情 况 预 示 着 更 加 广 泛 传 播 、 更 加 难 治 疗 和 多 重 耐药 。 携 带 这 种 质 粒 的 菌 株 将 对 所 有 内 酰 胺 类 都 耐 药 ,但 碳氢 酶 烯 类 仍 然 有 效 。细 菌 内

21、酰 胺 酶 耐 药 基 因 突 变 可 引 起 广 泛 耐 药 ,按 突 变的 位 置 不 同 可 分 为 两 类 5 。 一 类 是 发 生 在 结 构 基 因 上 的 突变 ,其 结 果 是 导 致 新 酶 的 产 生 ,如 近 年 来 发 展 迅 速 的 质 粒 介导 的 TEX和 SHV 型 超 广 谱 内 酰 胺 酶 ,通 过 结 构 基 因 上 单 点或 多 点 突 变 衍 生 大 量 新 型 超 广 谱 酶 。 第 二 类 突 变 是 发 生 在结 构 基 因 以 外 的 区 域 ,多 数 为 启 动 基 因 或 调 节 基 因 ,后 者 的该 变 往 往 造 成 结 构 基 因

22、 的 过 度 表 达 ,使 产 酶 量 增 加 而 导 致 耐药 。 这 些 突 变 的 酶 主 要 有 两 方 面 的 影 响 : (1) 扩 大 了 催 化 腔的 空 间 ,使 具 有 较 大 侧 链 取 代 基 的 三 代 头 孢 菌 素 能 够 进 入 而被 水 解 ; (2) 高 了 对 第 三 代 头 孢 菌 素 的 亲 和 力 如 Glul04 Lys和 Glu240 Lys 突 变 后 ,Lys 的 侧 链 末 端 同 头 孢 他 啶 或 氨 曲 南侧 链 羧 基 基 团 通 过 静 电 吸 引 ,促 使 这 两 种 抗 生 素 进 入 催 化腔 ,而 头 孢 噻 肟 无 羧

23、基 ,所 以 这 两 点 突 变 增 强 了 对 头 孢 他 啶和 氨 曲 南 的 水 解 15 。细 菌 对 抗 生 素 耐 药 机 制 可 分 为 以 下 几 点 :细 胞 膜 通 透 性的 改 变 ,使 抗 生 素 不 能 或 很 少 投 入 细 菌 体 内 到 达 作 用 靶 位 灭活 酶 或 钝 化 酶 的 产 生 ,如 - 内 酰 胺 酶 使 抗 生 素 的 作 用 下 降 ;与 抗 生 素 结 合 靶 位 (亲 和 力 ) 的 改 变 ,使 抗 生 素 的 作 用 下 降 ;其 他 ,如 主 动 外 排 系 统 等 。 对 于 ESBL 的 近 年 来 研 究 发 现 ,其多 种

24、 耐 药 性 的 产 生 与 其 质 粒 编 码 的 ESBLs 有 直 接 关 系 。 随着 第 三 代 头 孢 菌 的 广 泛 使 用 ,产 ESBLs 菌 增 加 很 快 。 世 界 各国 地 区 都 有 ESBLs 流 行 的 报 道 。 因 此 ,国 内 外 专 家 一 致 认 为广 谱 头 孢 菌 素 类 尤 其 是 第 三 头 孢 菌 素 的 广 泛 使 用 产 生 的 选择 性 压 力 是 导 致 ESBLs 革 兰 阴 性 杆 菌 增 加 的 主 要 原 因 16 ,由于 ESBLs 是 质 粒 编 码 的 ,能 通 过 接 合 ,转 化 和 转 导 形 式 ,使 耐药 基

25、因 在 菌 间 扩 散 ,使 敏 感 菌 变 成 耐 药 菌 (同 种 苗 间 进 行 或不 同 种 菌 间 进 行 ) ,且 产 生 ESBLs 菌 耐 药 谱 广 ,表 现 为 多 重 耐药 。4 AmpC的 研 究 进 展AmpC酶 和 ESBLs 日 前 已 成 为 介 导 革 兰 阴 性 细 卤 对 新 型广 谱 - 内 酰 胺 类 抗 生 素 耐 药 的 两 大 类 主 要 - 内 酰 胺 酶 。ESBLs主 要 由 质 粒 介 导 ,而 AmpC 最 初 被 认 为 是 仅 由 染 色 体介 导 ,但 近 几 年 临 床 上 不 断 分 离 到 产 质 粒 介 导 AmpC 酶

26、的 耐药 株 18 。 由 于 编 码 这 两 种 酶 的 耐 药 质 粒 可 在 不 同 的 菌 属 细18医 学 检 验 与 临 床 2008 年 第 19 卷 第 2 期 Medical Laboratory Science and Clinics ,2008 ,Vol19 ,No. 2 菌 之 间 水 平 传 播 导 致 医 院 内 感 染 的 爆 发 ,因 此 检 测 这 些 产 酶株 的 耐 药 性 及 流 行 状 况 成 为 医 学 界 研 究 的 热 点 之 一 。 无 论是 单 产 AmpC酶 还 是 单 产 ESBLs 的 菌 株 对 三 代 头 孢 菌 素 、 单环 -

27、内 酰 胺 类 均 高 度 耐 药 ,前 者 还 对 头 霉 素 类 耐 药 ,后 者 多敏 感 。 如 果 同 时 产 生 这 两 类 酶 ,将 使 细 菌 的 耐 药 表 型 变 得 更为 复 杂 。另 外 ,近 年 来 由 AmpC 型 内 酰 胺 酶 引 起 的 细 菌 耐 蓟 日益 增 多 ,Ampc 型 - 内 酰 胺 酶 属 Bush - J - M1 群 ,是 不 被 克拉 维 酸 抑 制 的 “ 丝 氨 酸 ” 头 孢 菌 素 酶 ,具 有 被 内 酰 胺 类 抗 生素 诱 导 合 成 的 特 性 . 主 要 存 在 与 肠 杆 菌 、 柠 檬 酸 杆 菌 、 粘 质 沙雷

28、氏 菌 、 铜 绿 假 单 胞 菌 、 大 肠 埃 希 菌 等 菌 属 中 25 。 以 往 认 为编 码 Ampc 酶 的 基 因 只 位 于 染 色 体 上 ,但 最 近 研 究 发 现 ,编 码Ampc 酶 的 基 因 有 随 质 粒 转 移 的 迹 象 。 这 将 意 味 着 产 Ampc酶 的 革 兰 阴 性 杆 菌 引 起 的 感 染 随 时 可 能 在 全 球 范 同 内 暴 发流 行 。 目 前 ,国 内 外 对 Ampe 酶 诱 导 调 节 的 机 制 及 如 何 治 疗临 床 上 由 产 酶 的 革 兰 阴 性 杆 菌 引 起 的 感 染 均 亟 待 进 一 步 研究 19

29、 。 因 此 ,同 时 产 Ampc 和 ESBL 的 菌 株 的 感 染 问 题 ,将 是医 院 所 要 面 对 的 重 大 难 题 之 一 。5 ESBL 的 检 测 方 法到 目 前 为 止 ,针 对 ESBL 已 经 建 立 了 多 种 检 测 方 法 。(1)药 敏 推 测 法 :常 用 的 方 法 为 纸 片 扩 散 法 利 肉 汤 稀 释法 ,前 者 根 据 抑 菌 环 的 大 小 ,后 者 根 据 MIC 的 值 来 推 测 。 此法 简 单 ,易 行 ,但 准 确 性 差 ,易 导 致 假 阴 性 ,因 此 只 能 作 为 ES2BL 的 筛 选 实 验 。(2)表 型 确

30、证 实 验 :对 1999 年 版 美 国 临 床 标 准 委 员 会(NCCLS)对 药 敏 推 测 法 筛 选 获 得 的 ESBL 可 疑 菌 需 做 ESBL的 确 证 实 验 ,具 体 方 法 仍 以 纸 片 扩 散 法 或 肉 汤 稀 释 法 20 。此 法 简 单 、 客 观 、 正 确 ,但 操 作 仍 十 分 烦 琐 ,而 且 克 拉 维 酸 不稳 定 。(3) E - test 法 :所 用 E - test 试 纸 条 是 AB Biodisk 产 品 。此 试 纸 条 一 端 含 有 稳 定 浓 度 剃 度 的 头 孢 他 啶 (MIC: 0. 5 -32mg/ L)

31、,另 一 端 含 有 一 定 浓 度 剃 度 的 头 孢 他 啶 和 固 定 浓 度的 克 拉 维 酸 (MIC:0 125 8mg/ L) 。 分 别 读 头 孢 他 啶 (CTZ) 端和 头 孢 他 啶 / 克 拉 维 酸 (CT2L) 端 的 MIC 值 ,以 CTZ/ CTZL =4 为 判 断 ESBL 阳 性 的 标 准 研 究 已 经 证 明 法 对 TEM - 型 ESBL的 检 测 非 常 有 效 ,而 检 测 SHV - 型 ESBL 则 不 是 很 满 意 21 ,22 。(4)自 动 化 仪 器 法 :采 用 VITEK - AMS( GNS - NT卡 ) ,此卡 有

32、 4 个 孔 用 于 测 定 ESBL ,即 头 孢 噻 肟 (0. 5gg/ mL)头 孢 噻 肟+克 拉 维 酸 (4ug/ mL) ,头 孢 他 啶 (0. 5ug/ mL) ,头 孢 他 啶 + 克拉 维 酸 (4ug/ mL) 。 当 生 长 孔 达 阈 值 后 ,即 开 始 分 析 这 些 孔 的生 长 情 况 变 化 。 如 头 孢 噻 肟 + 克 拉 维 酸 孔 比 头 孢 噻 肟 孔 生长 浊 度 减 少 50 %或 以 上 ,头 孢 他 啶 + 克 拉 维 酸 孔 比 头 孢 他 啶孔 生 长 浊 度 减 少 50 %或 以 上 ,即 提 示 ESDL 存 在 23 。(5

33、)此 外 ,还 有 等 电 聚 焦 、 脉 冲 场 凝 胶 电 泳 、 PCR、 核 苷 酸序 列 分 析 、 三 维 实 验 24 、 DNA 探 针 等 方 法 。5 小 结ESBL 所 引 起 的 革 兰 阴 性 杆 菌 的 耐 药 问 题 ,已 经 成 为 临床 抗 感 染 治 疗 成 败 的 关 键 。 ESBL 的 分 型 及 耐 药 机 制 等 虽 然已 经 逐 步 被 揭 示 ,但 尚 未 完 全 阐 明 ,有 待 进 一 步 研 究 。 寻 求和 开 发 新 型 的 抗 生 素 和 酶 抑 制 剂 来 控 制 革 兰 阴 性 耐 药 菌 是临 床 抗 感 染 治 疗 亟 待

34、解 决 的 问 题 。参 考 文 献1 徐 修 礼 . 细 菌 对 抗 菌 药 物 的 耐 药 机 制 的 研 究 进 展 J . 国 外 医 学 临床 生 物 化 学 与 拉 验 学 分 册 ,2002. 23 (2) :83 - 84.2 Toshi Nada ,A Smll Outbreak Of Third Generation Cephem - ResistantCitmbecter freundii Infection on a Surgical Ward. Jpn J J . Infect. Dis ,57 ,20043 沈 继 录 . 超 广 谱 - 内 酰 胺 酶 研 究 进

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