1、老年人药理学特点与用药原则,省直中医院 周静,一、老年药动学特点二、老年药效学特点三、老年人用药原则,医药技术飞速发展 药物种类和数量 医师选择空间 正以惊人速度 给患者带来了福音 每年上市新药近千种 ADR 心血管药：196010余种 1987150多种,一、老年药动学特点,老年药动学 机体对药物的作用吸收、分布、代谢、排泄血浆药物浓度升降的时间过程和特征,在药动学一切领域中都有与年龄相关性改变影响血、组织中药物浓度大多数属于药动学方面的原因(A型76.2%) ADR的发生 少数属于药效学方面的原因(B型23.8%)了解老年药动学特点,大部分ADR药动学资料 同类药物中不同品种之间的重要区别
2、,(一) 吸 收（Absorption）,主动转运吸收低浓度高浓度，有载体、酶参与，耗能老年人酶、载体主动转运吸收Fe、Na、K、Ca、 CVitB1、B6、B12、 aa 被动转运吸收高浓度低浓度，不需酶和载体，不耗能,老年人单位面积吸收，但胃肠蠕动被动运转吸收无变化 大多数药物,膜两侧浓度差,口服,肌肉萎缩血流量 老年人 IM、IH吸收比成年人慢皮下脂肪,(二) 分布 (Distribution),分布药物随血液循环不断透过血管壁，运转到各器官组织的过程 1. 机体组成成分血药浓度肌肉、实质器官萎缩 水溶性药物Vd 起效快ADR体力活动脂肪组织脂溶性药物Vd激素 血药浓度暂时偏低起效慢 T
3、1/2蓄积中毒,细胞内液 、液体总量,2. 血浆蛋白,老年人白蛋白 蛋白结合率高药物结合型游离型作用 ADR减量使用,华法令 98.5% 吗啡 度冷丁 普萘洛尔 96% 普罗帕酮 乙胺碘呋酮 83.6% 维拉帕米 呋塞米 苯妥因钠 83.6% 安定 99% 地高辛 90% 水杨酸 84% 氯丙嗪 96% 奎尼丁 72% 消炎痛 97% 阿米替林 96% D860 99% 硫氮唑酮 90% 洋地黄毒甙 90%,老年人度冷丁与蛋白结合率 度冷丁与RBC35岁 75% 结合率成年人75岁35%游离型用量减半,多药合用与白蛋白竞争性结合某药游离型 ADR 可达龙 地高辛结合型 游离型血药浓度70%地高
4、辛中毒D860结合型 游离型低血糖,水杨酸,老年人 1酸性糖蛋白 结合型、游离型碱性药物药效早期1酸性糖蛋白 药效 AMI 同剂量的利多卡因 后期1酸性糖蛋白 药效,3. 1酸性糖蛋白,利多卡因 普萘洛尔,(三) 代 谢 (Metabolism),肝脏是药物代谢的主要器官,老年人对肝脏药物代谢的三大因素的影响,异烟肼 奥沙西泮 磺胺 劳拉西泮,肝A、门脉血流（25Y后每年0.51.5%， 65Y 40 50%，90Y70% ）肝摄取率 首过效应大的药物灭活血药浓度药效、ADR 肝细胞色素P450酶系（ 2040%）药物在肝脏氧化、还原、水解,茶碱、巴比妥、普萘洛尔 利多卡因、硝酸盐、钙抗剂 阿
5、普唑仑、三唑仑、曲唑酮,随增龄,利多卡因、普奈洛尔 拉贝洛尔、普罗帕酮 维拉帕米、硝本地平,(四) 排 泄 (Excretion),肾单位30Y 200万个, 以后, 50Y为100-170万个 随增龄 肾血流量40Y后每年1.5-1.9% ，65Y5060%GFR30Y后每年1%，80Y50% 肾小管分泌 30Y,每年0.5%老年人肾小球、 主要经肾排泄药物 药物肾小管功能 排泄,增龄性变化最明显的器官 肾脏大多数药物排泄的主要器官,T1/2,ADR,地戈辛、氨基甙类、水溶性阻滞剂、锂剂、磺脲类、万古霉素、 巴比妥、多数ACEI、别嘌呤醇、西咪替丁、雷尼替丁、乙胺丁醇、 心律平、慢心律、普鲁
6、卡因酰胺、-内酰胺类、利尿剂, 是否需调整剂量 依Ccr调整 间隔时间Ccr(ml/min)= 治疗指数 女性再乘0.85 经肾排泄量 Ccr(ml/min)= 治疗指数小而原型排泄的药物(前4类)减少用量或延长间隔时间 治疗指数大的药物(PNC、头孢)无需减量,但需监测肾功能 适当减量Ccr20ml/min PNC 1000万U/d PNC脑病 羧苄西林、头孢对尿路感染无效,女性 80岁 45kg 血Cr 1mg/dl血Cr正常，而Ccr已受中度肾功能不全肾毒性药物灾难性后果,老年人血肌酐正常并不代表肾功能正常,二、老年药效学特点,老年药效学药物对机体的作用实际上是指药物发挥疗效或产生不良反
7、应的影响 药效学增龄性改变目前了解较少 (一)内环境稳定性衰老的特征 对各种刺激的适应能力 单一器官系统调节功能 老年人 多器官系统调节的整合功能内环境稳定性,1. 直立性循环反应,成年人由卧、蹲位突然变直立位 地心引力血液郁积于下肢、腹腔V内 回心血量、CO一过性血压激活若干机制 HR、心收力、血管收缩 血压恢复正常,3045秒,老年人 血管增龄性改变、上述反射迟钝 不能迅速做出直立性循环反应 某些药物 直立性低血压,某些降压药、 继发性阻滞 剂、镇静剂、 抗震颤麻痹药,2. 体位调控,CNS不同水平的整合 锥体外系运动通路 静态反射 动态、短程的时相反射 保持肌肉收缩状态 暂时矫正运动 保
8、持直立、平衡位置,老年人纹状体D2受体 矫正运动频度、幅度 体位晃动 加重体位晃动的药物 跌倒,安定类、丙氟拉嗪、 安眠药,3. 体温调节,正常人自主N性、躯体性、内分泌性、行为 改变等多种反射、半反射正常体温 温度寒战、代谢、血管收缩、取暖添衣维持正常体温 老年人上述反射迟钝 低温症(35)某些药物,吩噻嗪类、安定类、 乙醇、三环类、 麻醉剂、巴比妥,4. 意识功能,意识（认知）功能对感觉的认识，与边缘系 统、胆碱能传递有关 老年人CNS退行性变 内环境稳定性 某些药物 精神症状,抗胆碱药、安眠药、 巴比妥、H2阻滞剂、 -阻滞剂、茶碱,5. 内脏肉肌功能,胃肠运动功能抗胆碱能药三环类 抗组
9、胺药前列腺肥大 尿潴留 尿道括约肌功能失常 尿失禁,(二) 受体和受体后改变,很多药物通过受体而起作用 老年人受体数量和/或亲合力细胞内受体后过程改变 酶活化、信号扩增障碍靶组织反应异常,1.对受体激动剂或阻滞剂反应迟钝 老年人受体数目及其亲合力 激动剂、阻滞剂 、心率作用减弱,2. 对阿托品心率作用减弱 老年人迷走N对心脏控制作用 阿托品 心率作用减弱,(三)老年人对药物的耐受性,衰老和疾病老年人对药物的耐受性胰岛素、葡萄糖低血糖、高血糖利福平、异烟肼肝损害利尿剂 低K多药合用 ADR,老年人对药物敏感性的改变,敏感性 小剂量、低血浓度可产生足够疗效常规量则产生过量、毒性作用 镇静剂 中枢镇
10、痛药 精神抑制药 抗凝剂 年轻人不足以产生治疗作用 茶碱12ug/ml 耳毒性药 老年人厌食、体重减轻 地高辛 敏感性 受体阻滞剂 受体激动剂 阿托品,三、老年人用药原则 老年人用药原则现况,明确的指征 尽量减少药物种类 避免使用老年人禁忌或慎用药物 不可滥用滋补药、抗衰老药 剂量偏小 剂量个体化 方案从简 剂型合适 药名、用法、用量应简明显目 观察药物反应 测血药浓度 病情好转及时停药 合理饮食,选药原则 剂量原则 使用原则,广泛推荐的原则,用不用药 用几种药 用多大量 何时用药 出现不适 用药多久,五种药物原则小剂量原则择时原则 暂停原则及时停药原则,Le Couteur(1998),受益
11、原则,老年人用药四大原则,蹇在金（2003）,五种药物原则 半量原则 小剂量原则 暂停原则 试验用药,老年人用药六大原则,（一）受 益 原 则 1、为什么要采用受益原则 （1）老年人ADR发生率高（27.3%）比成年人高3倍(15倍)年龄愈大，发生率愈高年龄本身不是独立危险因素，主要与老年人病情较重和使用多种药物有关,药物不良反应发生率（%）,年龄,（2）老年人ADR危害性大生活质量入院率（因ADR入院者占1530%，成年人仅占3%）住院时间延长约2倍费用表现形式特殊 漏诊误诊不是因为药物对他们的毒性太大 老年病五联症 高龄老年人多见而是因为他们经常使用多种药物ADR对老年人的危害有时大于疾病
12、本身安定 跌倒 股骨颈骨折 失眠（3）老年人ADR死亡率高老年人占ADR致死病例的一半,发生率高 老年人ADR 危害大死亡率高2、如何执行受益原则 （1）要有明确的适应证,老年人用药必须权衡利弊，遵守受益原则,（2）要求用药的受益/风险1,无危险因素 NVAF成年人,抗凝治疗并发出 血危险每年1.3% 不抗凝每年发生 脑卒中0.6%,不需抗凝治疗,无器质性心脏病老年人心律失常 死亡率 无血动学障碍尽可能不用或少用抗心律失常药,长期用抗心律失常药,只有药物治疗的好处风险的情况下 才可用药 有适应证而用药的受益/风险1者 不用药,2004年美国绝经后妇女HRT的受益/风险评估 40个医疗中心 16
13、000名妇女 安慰剂组治疗组雌激素 + 孕激素 5.2年 (信美力) (安宫黄体酮)髋骨骨折危险性 34%结肠癌危险性 37% 受益/风险1 乳腺癌危险性 26%心血管事件危险性 39% 106%中风危险性 41%HRT受到质疑 选择性雌激素受体调节剂(SERM)不含雌激素但具有雌激素样作用利维爱、雷诺昔芬,71%,MORE(More Outcome of Reloxifene Evaluation) 25个国家 180个医疗中心 7705名绝经后妇女 安慰剂组雷诺昔芬 60mg/d 2年 一年新发椎体骨折危险性 68% 3年内首次椎体骨折危险性 55% 3年内多处椎体骨折危险性 93% 受益
14、/风险1 3年内新发非椎体骨折危险性 47% 10年后新发乳腺癌的危险性 72雷诺昔芬一种与雌激素受体结合的非类固醇化合物骨骼 雌激素样激动作用 抑制骨吸收乳腺子宫 雌激素拮抗作用,AMI出院时危险评估,（3）选择疗效确切而毒副作用小的药物革兰氏阴性菌感染 三代头孢氨基糖甙类,经济负担 老年人多病共存 多药合用 依从性 药物相互作用,（二） 5种药物原则,2种药6% 5种药50% 8种药100%,并非所有药物的相互作用都能引起ADR，但这种潜在的危险性无疑是增加的。,平均6种 平均9.1种 多达25种 多达36种,老年人用药数目越多，ADR发生率越高用药数目， ADR,药物不良反应发生率（%）
15、,药物数目,1.为什么要采用五种药物原则,5种4% ADR 老年人用药不要5种5种27%,根据老年人ADR与用药数目的关系 五种药物原则,用药5种,是否都是必需 依从性 ADR,老年人多病共存 用药不能5种糖尿病高血压 药物冠心病钙化心瓣膜病单纯性肥胖胆石症前列腺增生,了解药物的局限性许多老年病没有相应的药物治疗ADR的危害大于疾病的本身 抓主要矛盾，选主要药物治疗凡是疗效不明显、耐受差、未按医嘱服用药 物，可考虑终止使用病情不稳定可适当放宽,但病情稳定后要遵 守5种药物原则 选一箭双雕的药物阻滞剂、钙抗剂 高血压+心绞痛阻滞剂 高血压+前列腺肥大 重视非药物治疗早期 非药物治疗有效而不用药基
16、础疗法中晚期 是药物达到预期疗效基础,非药物,2.怎样执行五种药物原则,（三） 小剂量原则,老年人药物剂量,成年人剂量松果体素4050岁 13mg/d 5165岁 3 4.5mg/d 65岁 4.5 6mg/d =成年人剂量Vit、微量元素、 消化酶类 成年人剂量其他所有药物,松果体素随增龄而减少,1、为什么要采取小剂量原则（1） 增龄性变化肝肾功能白蛋白脂肪组织,（2）A型ADR占大多数（80%） A型ADR呈剂量依赖性，具有预测性。只要从小剂量开始，密切观察，缓慢增量，多数ADR是可以避免的。因此，老年人用药要采用小剂量原则,ADR,（4）无规律可循儿童剂量 体重(Kg)年龄X2+8目前没
17、有同老年人年龄相关的规律可循，为了稳妥起见老年人只能采取小剂量原则,（3）个体差异大老年人 一组健康状况极不均一的群体低龄老年人高龄老年人衰老病损程度不同 老年人 平常用药多少不同 个体差异大对药物的反应不同,（有效剂量相差几10余倍）,成年人36h 地高辛T1/2老年人70h（20-129h）,2、如何确定老年人用药剂量（1）年龄与健康状况健康状况良好（接近于成年人）可用成年人用量 60-70岁 或酌情减量健康状况差 必须减量 70岁无论健康状况如何Freeman 50岁后每增长1岁，药物用量减少1%,（2）体重低体重老年人 必须减量,（3）治疗指数,三环类、阿片类、抗帕金森病药、非甾体类、
18、抗心律失常药、地高辛、华法林、茶碱、氨基甙类,治疗指数小（ADR高危药物） 老年人必须减量,青霉素、头孢霉素,一般不需减量 治疗指数大适当减量或用成年人剂量下限大剂量PNC（1000万U/d） 青霉素脑病较小剂量能达到治疗目的，无需用大剂量,Ccr20ml/min,（4）蛋白结合率低蛋白血症老年人用蛋白结合率高药物 必须减量,华法林、安定、地高辛、消炎痛,（5）肝肾功能 大多数药物都在肝脏代谢、肾脏排泄老年人必须减量肝脏代谢药物（ 利福平） 年龄、病史、肝胆情况 肾脏排泄药物（地高辛） Ccr,非紧急情况下老年人每天用地戈辛0.25mg，45天后 改为0.125mg/天或隔天维持治疗 个体差异
19、大(T1/2 70h，20129h) 老年人用地高辛 Ccr确定维持量更合理 主要经肾排,50ml/min0.25mg/d 25ml/min0.1875mg/d 10ml/min0.125mg/d 10ml/min0.0625mg/d,地戈辛维持量 Ccr,3.小剂量的侧重点有何不同 （1）首次负荷量药物（利多卡因、胺碘酮）为了确保药物及时起效，老年人首次可用成年人剂量的下限，小剂量主要体现在维持量上,（2）其他药物 大多数药物不需要使用首次负荷量，小剂量主要体现在开始用药阶段从小剂量（成年人用量的1/5-1/4)开始，逐渐增量，以获得最大疗效和最小副作用为准则，去摸索每一位老年人的最佳剂量,
20、老年收缩性心衰 ACEI每隔3-7天倍增一次 达到目标剂量或最大耐受量 终生使用,无禁忌证,能耐受,卡托普利3.1256.25mg tid 依那普利1.252.5mg qd 培哚普利12mg qd,（四） 择时原则,相同药物 给药时间不同相同剂量寻找最佳给药时间与探求最佳剂量具有同等重要性不同药物，最佳给药时间也不同在敏感时间给药，可适当减量 疗效好，ADR少择时原则根据时间生物学和时间药理学的原理，选择最合适的用药时间进行治疗，以提高疗效和减少毒副作用。,同一个体,疗效不同,1. 为什么要采用择时原则 (1)疾病昼夜节律的变化 夜间 变异型心绞痛、脑血栓、哮喘、胆绞痛、偏头痛清晨 晨僵、死亡
21、 上午 心绞痛、AMI、脑出血下午 骨关节病5：0012：00 细菌感染13：0022：00 病毒感染,发热,发病前用药 有利于控制病情,(2)药动学昼夜节律的变化铁剂在19:00吸收率最高中、晚餐后用药DHCH在上午肾脏排Na/K比值最高7:00用药10:00给药 血药浓度上升慢, 最大清除率低 疗效佳15:00给药 血药浓度上升快, 最大清除率高 疗效差早晨给药 T1/2长, 生物利用度大 疗效好晚上给药 T1/2短, 生物利用度小 疗效差6:00给药 尿排泄率高,肾毒性大18:00给药 尿排泄率低,肾毒性小14:00给药 眼内吸收多,进入循环少 疗效好, ADR少Bid QD(14:00
22、),地高辛,阿司匹林,噻吗洛尔,顺铂,(3)药效学昼夜节律的变化4:00对地高辛、西地兰敏感性最高，比其他时间用药高1020倍胰岛素的降糖作用上午下午，以4:00作用最强硝酸甘油和硫氮唑酮的扩冠作用上午下午度冷丁的镇痛作用6:0010:0018:0023:00庆大霉素、异帕米星14:00给药 ,肾药浓度高,肾毒性强 避开此时间给药白天(6:00)给药 毒性小夜间给药 毒性大阿糖胞苷 白血病敏感时间(22:00 23:00) 低剂量 疗效佳, 生存率 50%不敏感时间( 8:00 11:00) 大剂量,阿霉素,2.怎样择时 (1)依生物节律用药 肾上腺皮质激素分泌节律强的松 不干扰其分泌节律早上
23、顿服 疗效,ADR 血压昼夜节律二高 9:0010:00,16:0019:00 头昏头痛,脑出血一低 2:003:00 脑血栓多数降压药0.5h起效，Tmax2-3h为了使药物达峰时间与血压2个高峰同步化短效降压药Tid(早、中、晚) Bid（7:00,14:00）开博通中效降压药将Bid (早、晚) QD(7:00)或 Bid （7:00,14:00）尼群地平 7:00给药 14:00给药长效、Tmax短者（QD） 早晨给药乐息平、雅施达、钠催离长效、Tmax长者（QD） 晚睡前给药(QN)络活喜（612h） 赖诺普利（7h）（2）依药物生物节律用药,昼高夜低,疗效不佳,潜在危险期,（五）
24、暂停用药原则1 .为何推荐暂停用药原则（1）老年人ADR发生率高、危害大，在用药期间要随时警惕ADR的发生 （2）一旦发生ADR，暂停用药是最简单、最有效的处理措施 暂停原则现代老年病学中最有用的干预措 施之一,2 怎样执行暂停用药原则（1）出现不适要考虑ADR的可能ADR 停药老年人用药期间 不适病情进展 加药躯体认识 所用药物情感 不适与用药时间生化 有无感染，代谢改变,（2）及时停药，多数在数天3周内消失a 停用相关药物 b 多药合用难以确定何种药物所致者 病情稳定 停用全部药物 ADR消失 再制定治疗方案停可能性最大的药物病情不允许作用类似而不同种类的药物替代老年患者从投药医师那里受益
25、远不如从停药医师那里受益多对于服药的老年人出现不适，停药受益者 加药受益者少数入院老年人 停用原方案，病情明显改善希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”充分强调了ADR在临床中的重要性,（六）及时停药原则,1.为何要用及时停药原则 (1)老年人长期用药 ADR(2) 用药老年人 停药受益者加药受益者(3)老年病难以治愈 “衰其大半而止”大毒治病十去其六常毒治病十去其七小毒治病十去其八无毒治病十去其九谷菜果肉食养尽之无使过之伤其正,及时停药原则,2. 怎样及时停药用药时间长短病种、病情合理药物治疗 立即停药感染性疾病 疼痛病情控制 疗程结束时停药抑郁症 甲亢 癫痫 长期用药高血压 慢性心衰
26、糖尿病 帕金森病 甲低凡是疗效不确切、耐受性差、未按医嘱使用的药物都应及时停药。,及时停药,问题 原则 目的 用不用药 受益原则 用药对老年人有益 用几种药 五种药物原则 避免过多药物合用 用多大量 小剂量原则 老年人用药要减量 何时用药 择时原则 选择最合适的时间用药 出现不适 暂停用药原则 有无ADR 何时停药 及时停药原则 避免不必要的长期用药,药物双重性 目前尚无没有不良反应的药物 由于疾病多样性,患者差异性 目前尚无一种药物能治百病 既需要生产更多疗效好,毒性小的药物 百花齐放,优势互补临床上更需要医师在患者和药物之间发挥因人而异,各取所需的作用真正做到取药物之利,防药物之弊安全有效服务于老年患者,没有真正安全的药物， 只有“安全”的医师。 H.A. Kaminetzky,没有副作用的药物就不是药物 FDA,谢 谢！,
