1、盐 酸 度 洛 西 汀 肠 溶 胶 囊 项 目 立 项 论 证 意 见 稿1.简 介盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride/Cymbaha，以下简称为度洛西汀 )是美国礼来 Eli Lilly 公司开发的一个 5 一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。5 一羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对 5 一羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的 5
2、 一羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。度洛西汀为口服肠溶胶囊制剂，2004 年 8 月首次在美国获得批准后，现已在 70 余个国家上市。度洛西汀 2006 年的全球销售额即超过13 亿美元，2007 年和 2008 年的销售额又分别大幅增至 2l 亿和 27 亿美元，是近年世界范围内销售额增长最快的药物之一。化学名称:盐酸度洛西汀;(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐 Duloxetine hydrochloride;N-Methyl-gama-(1-naphthalenyloxy)
3、-2-thiophenepropanamine分子式： C18H19NOS.HCl;C18H20ClNOS 分子量： 333.88结构式：CAS：136434-34-9【用途】对于抑郁症、糖尿病性周围神经病引起疼痛以及紧张性尿失禁有疗效。2.原 料 药 来 源 国家局已批 2 家企业生产，0 家进口原料药。如下：1.盐酸度洛西汀 (国药准字 H20061262 上海万代制药有限公司 86900777000046)2.盐酸度洛西汀 (国药准字 H20130055 江苏恩华药业股份有限公司 86901435000170)3.国 内 上 市 批 准 情 况国内盐酸度洛西汀主要为肠溶片和肠溶胶囊。片剂
4、是国内生产，胶囊是国内进口的。具体信息如下：3.1 肠溶片1.盐酸度洛西汀肠溶片 (国药准字 H20130056 江苏恩华药业股份有限公司 86901435000187)，规格：20mg(按度洛西汀计)3.2 肠溶胶囊（进口）1. 盐酸度洛西汀肠溶胶囊 (H20110317 H20110318 H20110319 H20110320 Eli Lilly and Company 86978396000143 86978396000136 86978396000129 86978396000112)，规格：30mg7 粒/板/盒,14 粒2 板/盒；30mg14 粒/盒；60mg7 粒/板/盒,1
5、4 粒2 板/盒；60mg14 粒/盒。4.FDA 批 准 情 况FDA 批准的肠溶胶囊和缓释胶囊两种。4.1 肠溶胶囊1. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 021427 ELI LILLY AND CO)2004/08/03，规格： 20mg；30mg；60mg；2. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 021733 022148 022516 LILLY)，规格： 20mg；30mg；60mg；3. Du
6、loxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 090694 LUPIN LTD)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；40mg；60mg；4. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 090723 DR REDDYS LABORATORIES LTD)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；5. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets
7、 ;oral (申请号 090728 090739 ZYDUS PHARMACEUTICALS USA INC)2014/01/08，规格：20mg;30mg;60mg;6. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 090745 SUN PHARMA GLOBAL FZE)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；7. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 090774 TORRENT PHARMAC
8、EUTICALS LTD)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；8. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 090776 ACTAVIS ELIZABETH LLC)2013/12/17，规格： 20mg；30mg；60mg；9. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 090778 AUROBINDO PHARMA LTD)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；10. Du
9、loxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 090783 TEVA PHARMACEUTICALS USA)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；11. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 202045 APOTEX INC)2014/06/11，规格： 20mg；30mg；60mg；12. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;or
10、al (申请号 202949 ALEMBIC PHARMACEUTICALS LTD)2014/06/09，规格： 20mg；30mg；60mg；13. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号 203088 BRECKENRIDGE PHARMACEUTICAL INC)2014/06/11，规格： 20mg；30mg；60mg；4.2 缓释胶囊1. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed release;oral (申请号 090669 IMPAX LABS IN
11、C)，规格： 20mg；30mg；60mg；2. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed release;oral (申请号 090773 WOCKHARDT)，规格： 20mg；30mg；60mg；3. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed release;oral (申请号 090775 SANDOZ)，规格： 20mg；30mg；60mg；5.国 内 盐 酸 度 洛 西 汀 注 册 情 况国内主要为原料药和肠溶片及肠溶胶囊的申报，注册厂家较多。注册类别 注册情况原料药 7 家肠溶片 2 家肠溶胶囊 6
12、家原料药（进口） 2 家肠溶胶囊（进口） 3 家6.盐 酸 度 洛 西 汀 质 量 标 准盐酸度洛西汀盐酸度洛西汀肠溶片盐酸度洛西汀肠溶胶囊7.知 识 产 权 情 况经过查询到相关制剂专利如下表：序号 申请号 专利名称1 2014101049053 一种盐酸度洛西汀软胶囊加工方法2 2013105697845 全氟醋酸在盐酸度洛西汀中的检测方法3 2013106924545一种盐酸度洛西汀药物组合物及肠溶缓释制剂和制备方法4 2012103091662 一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法5 2012102612234 一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法6 2013104939118 一种盐酸度
13、洛西汀的制备方法7 2012102204841 一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂8 2013104939832 一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法9 2012100977690一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺10 2013101076709 一种盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备的方法11 2011104379028 一种盐酸度洛西汀的制备方法12 2013100658505 一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法13 201110220256X 一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊及其制备方法14 2009102163394 盐酸度洛西汀的合成工艺15 200780023170X 晶体盐酸度洛西汀1
14、6 2007800231714 晶体盐酸度洛西汀17 2007800253003 盐酸度洛西汀的多晶型18 2007101560871 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法19 US6596756 专利 1 treatment of fibromyalgia 成年纤维肌痛的治疗 2023 年20 US5023269 专利 2 aryloxy substituted propanamines 3 - 芳氧基-3 - 取代的丙胺 2011年过期21 US5508276 专利 3 制剂专利 Duloxetine enteric pellets2016 年 4 月过期盐酸度洛西汀在国内已经上市，虽然有很多
15、合成和制剂的专利，但在美国的制剂专利 2016 年 4 月过期，我们可以避开国内专利方面问题，故专利方面问题不大。8.生 产 可 行 性目前，我们是按 6 类药申报胶囊方面考虑，难点就是肠溶性的胶囊。而且胶囊国内仿制的较多，市场风险会增加，工艺技术方面还需进一步调研。9. 医 保 相 关度洛西汀相关制剂属于是乙类医保品种。9.1 医保目录628 度洛西汀 口服常释剂型 乙类 国家13.3.8 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂667 度洛西汀 口服常释剂型 乙类 北京市13 治疗精神障碍药 13.3抗抑郁药费用需由个人部分负担。953 度洛西汀 口服常释剂型 乙类 上海市13 治疗精神障碍药物13
16、.3 抗抑郁药物 13.3.8选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂10.国 内 盐 酸 度 洛 西 汀 的 最 高 零 售 价 格药品名称 剂型/规格/单位 市场价格 生产厂家 每单位价格 来源盐酸度洛西汀肠溶片肠溶片 20mg*20 粒/盒 93.70上海中西制药有限公司4.685 元/mg（粒）浙价医201328 号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊 60mg（7 粒）/盒 250.90美国礼来公司Eli Lilly and Company4.1817 元/mg 35.84 元/粒浙价医201328 号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊 30mg（7 粒）/ 盒 81.40美国礼来公司Eli Lilly a
17、nd Company2.713 元/mg 11.63 元/粒浙价医201328 号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊 20mg20粒 / 盒 94.8上海中西制药有限公司4.74 元/mg（粒） 政府定价口服制剂国内生产的每粒最高 4.685-4.740 元，而盐酸度洛西汀原料药查询有报价 1kg99%3500/5000 元，即每 20mg 原料药成本为 0.07/0.1 元，按原料药成本计，本项目口服制剂价值增加 46.85 倍到 67.71 倍。由此可见，此项目利润有限。11.市 场 情 况药物作用机制、疗效和安全性2004 年 8 月和 12 月，美国和欧盟分别批准度洛西汀治疗成人严重抑郁症。
18、这是度洛西汀正式获准临床应用的第一个适应证。两项总计包括 512 例受试者的随机、双盲、安慰剂对照关键研究心 j1 显示，度洛西汀一日 1 次 60 nag 治疗9 wk 能较安慰剂显著降低17 项目汉密尔顿抑郁评级量表 (tlDRS 一 17)总得分，且用药 1 wk 后即显著改善抑郁症状。另一项对 478 例中国、韩国等国严重抑郁症患者进行的研究证实，度洛西汀一日 1 次 60 mg 疗减轻抑郁症状的疗效至少类于目前最常用的选择性 5 一羟色胺再摄取抑制荆之一帕罗西汀(paroxetine/Paxii)20 mg/d，同时副反应更少(小)，且不会引起患者体重增加和性功能障碍。除此之外，度洛
19、西汀治疗也能显著改善抑郁症患者的躯体症状，包括失眠、迟缓、疼痛和头痛等，而这通常是使用 5 一羟色胺再摄取抑制剂治疗不能获得的疗效。度洛西汀有望替代 5 一羟色胺再摄取抑制剂成为用于严重抑郁症治疗的一线选择。完全缓解(症状消失) 是抑郁症急性治疗的目标。一 254 项对 6 项安慰剂或5 一羟色胺再摄取抑制剂对照研究的合并分析发现，度洛西汀、5 一羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂治疗的缓解率分别为 43%、38%和 28%，度洛西汀和 5 一羟色胺再摄取抑制剂的疗效均显著优于安慰荆。对更为严重的抑郁症患者(HDRS一 17 得分19 分)亚组进行评价，度洛西汀、5 一羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂三组的
20、缓解率分别是 38%、29%和 18%，度洛西汀的疗效显著优于 5 一羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂。即：患者的抑郁症状愈严重，度洛西汀的治疗效果愈显著。度洛西汀也已于 2007 年 l 1 月在美国获准用作成人严重抑郁症患者的维持疗法。抑郁症发作治疗成功后的症状复发是一严重的临床问题，故美国精神病学学会已推荐维持抗抑郁疗法以降低患者的复发风险。在一项双盲、安慰剂对照研究中，533 例严重抑郁症受试者经接受度洛西汀一日 1 次 60 mg 治疗 12 wk 后，278 例符合进入维持疗法期标准的患者再随机继续服用同剂量的度洛西汀或安慰剂治疗 6 个月。结果显示，度洛西汀组患者至抑郁症再次发作的时间
21、较接受安慰剂者显著更长，同时复发率也更低。研究中抑郁症急性治疗期观察到的度洛西汀的最常见副反应是恶心，21%的患者因此退出了研究。但在维持治疗期，度洛西汀和安慰剂两组报告的副反应没有显著差异。度洛西汀治疗的最常见副反应包括恶心、口干、嗜睡和便秘等。度洛西汀治疗者也可能发生直立性头晕和晕厥不良反应MDD 急性期治疗的安慰剂对照研究中，接受度洛西汀治疗的患者中，发生率2% 以及高于安慰剂组的不良反应。其中最常见的不良反应（发生率5%，且至少是安慰剂组发生率的两倍）包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多。 度洛西汀-治疗抑郁症长期疗效和安全性：若干项研究评估了度洛西汀治疗抑郁症长达 1
22、.5 年的疗效和安全性。一项长期研究评估了度洛西汀预防抑郁症（MDD）患者复发的疗效和安全性。在 52周双盲维持治疗期间，与安慰剂相比，度洛西汀治疗患者的抑郁复发前稳定时间显著较长(p.001) ，复发率显著较低 (14.4% vs 33.1%; p.001)。在维持期，度洛西汀和安慰剂组的治疗中出现的不良事件（TEAEs ） 、因不良事件导致的停药、脉搏、血压、体重和性功能相比无显著差异。在一项预防复燃研究中，经过 6个月的双盲巩固治疗，度洛西汀组患者的复燃前稳定时间较安慰剂组显著延长(p=.004)，且复燃率显著低于安慰剂组(17.4% vs 28.5%; p.05)。两组的不良事件发生率
23、相似。其他的一些双盲和开放研究业已证实度洛西汀治疗抑郁症患者的长期疗效和安全性。 国际市场情况盐酸度洛西汀的原研企业为 EliLilly(礼来)，2004 年 FDA 批准在美国上市，目前已进入 70 多个国家进行销售。上市以来，销售增长迅猛，其 2012 年的全球销售额达到 49.94 亿美元。药物专利将于 2016 年到期，创新仿制药物通过低价销售的模式，势必对原研药的市场规模形成替代和冲击。国内市场情况在国内，盐酸度洛西汀属于医保用药，制剂的生产企业主要有两家：礼来和上海中西制药，整个药物市场仍处于拓展阶段。礼来的盐酸度洛西汀肠溶胶囊(欣百达)于 2007 年在中国上市，占据着 80%以
24、上的市场份额，上海中西制药的肠溶片(奥思平)占据着 15%左右的市场份额。除了剂型不同，中西制药的奥思平的市场价格约为欣百达的 1/3 左右(同等份额).恩华药业的盐酸度洛西汀剂型与中西制药的相同，因此产品属性接近，但市场推广能力和销售渠道要优于中西制药。盐酸度洛西汀作为重磅药物，引起多家企业的仿制研究，恩华药业后续潜在的竞争对手包括天津药物研究所、华海药业和扬子江药业等。因此，尽管占得先机，公司的产品未来也面临着比较激烈的市场竞争环境。12.小 结综上所述，度洛西汀自 2004 年在美国首次上市后，至今已在欧美等国获准治疗严重抑郁症、广泛性焦虑症、妇女应激性尿失禁症以及缓解糖尿病外周神经病性疼痛和纤维肌痛这 5 种神经病学相关疾病。由于度洛西汀安全和耐受性好，加之疗效确切且显效快，用药方案又简便，副反应少(小)，故得到临床的迅速和广泛接受，2012 年的全球销售额已达 49.94 亿美元。度洛西汀在进行多项用于治疗各种慢性疼痛，包括骨关节炎相关疼痛和慢性腰痛等的研究，未来临床用途可望得到进一步的扩展。但目前国内注册的厂家很多，国内生产的产品市场价格偏低，故生产上有较大的风险，市场方面，目前看来前景可观，但还需要做更加详细专业的市场分析报告，做最后的决定！总体看来，建议不立此项！
