五酯胶囊与他克莫司的相互作用研究.pdf

1、 中国现代应用药学 2016年 4月第 33卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 April, Vol.33 No.4 399 提示疏肝调脂方能够改善高脂血症引起的微循环 障碍。 中医将高脂血症归属于血瘀、痰浊等范畴。 病机为脾、肝、肾功能失调，津液输布、运化失 司，不能分清泌浊，痰浊膏脂瘀积而成，与肝、 脾两脏关系密切。患者多见肝郁脾虚症状，故治 以疏肝健脾、化痰利浊之法 10 。疏肝健脾调脂方 是由决明子为君药组成的复方。决明子具有清肝 明目，利水通便作用，方中臣药具有理气健脾， 燥湿化痰作用。 素问至真要大论中说： “谨 守病机，各司其属，有者求之，无者求

2、之而 致和平。 ”疏肝调脂方中君药臣药配合，起到疏肝 健脾、利湿化浊的作用，标本兼治，有较好的调 血脂、改善动脉粥样硬化、肝肾功能损伤、微循 环障碍的作用。 REFERENCES 1 YU F R, LI S P, ZHANG D L, et al. Experimental study on effects of composite Cassia tora extracts regulating the blood lipid J. Chin J Clin Pharmacol(中国临床药理学杂志), 2004, 20(2): 108. 2 LIU B, GONG H X, XIAO X F,

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8、武警总队医院药剂科，上海 201103；2.上海长征医院药剂科，上海 200041；3.武警海南 总队医院医务处，海口 570203) 摘要：目的 通过研究五酯胶囊(Wuzhi Capsule ，WZC)与他克莫司(tacrolimus ，TAC) 在健康人体内的相互作用，初步探 讨两药合用的剂量比， 为 WZC 成为 TAC 节约剂及临床合理使用两药提供理论依据。 方法 8 名健康志愿者口服给药 2 mg TAC ， 研究单次给药 WZC 后对体内 TAC 血药浓度的影响； 将 40 名健康志愿者随机分为 5 组， 口服给药 2 mg TAC 5 min 后， 分别给予 0 ，1 ，2 ，6

9、 ，7 粒 WZC， 于给药前、 不同时间点静脉采血， 置于抗凝管中， 分析测定。结果 本方法测得 合用不同剂量五脂胶囊后 TAC 体内主要药动学参数，T max =(3.1251.356)h ， C max =(43.53910.656)ngmL 1 ， AUC 0 t =(459.3114.2)nghmL 1 ，C 12 h 与 C 24 h 维持在 510 ngmL 1 ，CL/F 从 51.67%降至 27%。结论 W ZC 能够使 血液中 TAC 的浓度显著升高，并且 WZC 还可以同时降低 TAC 维持有效血药浓度的剂量，从而大大缩小器官移植患者 TAC 的使用剂量，达到缩减移植患

10、者医疗费用的经济效益。 关键词：五酯胶囊；他克莫司；药动学 中图分类号：R 969 .2 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2016)04-0399-05 DOI: 10.13748/ki.issn1007-7693.2016.04.003 基金项目：国家自然科学基金项目(81303113)；上海市科学技术委员会科研计划项目(12401906300) 作者简介： 米丽， 女， 硕士， 主管药师 Tel: (021)51724379 E-mail: sh_ * 通信作者： 位华， 女， 博士， 主管药师 T e l : (021)51724379 E-mail: 陈万生，男，博士，

11、主任药师，博导 Tel: (021)81886181 E-mail: 400 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 April, V ol.33 No.4中国现代应用药学 2016年 4月第 33卷第 4 期Interaction of Wuzhi Capsule and Tacrolimus MI Li 1 , WEI Hua 2* , CHEN Wansheng 2* , LI Jingchao 3 (1.Department of Pharmacy, Shanghai General Hospital of Army Police, Shanghai 201103,

12、China; 2.Department of Pharmacy, Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200041, China; 3.Department of Medical, Hainan General Hospital of Army Police, Haikou 570203, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To access the ratio of WAC and TAC in the combination therapy by evaluating the interaction between the tw

13、o drugs in healthy volunteers in order to provide the basis for clinical rational drug combination therapy. METHODS The influence of single dose WZC on the TAC blood concentration will be evaluated on 8 healthy volunteers. They will be given WZC after being orally administrated TAC, and the blood co

14、ncentration of TAC will be evaluated. Then the influence of multiple doses of WZC on TAC blood concentration will be studied on 40 healthy volunteers, which were divided into 5 groups randomly. Different doses of WZC will be administrated 5 min later than the TAC. And the blood concentration of TAC

15、will be evaluated before and at different time points after the WZC administration. RESULTS The pharmacokinetic parameters of TAC in healthy volunteers after co-administrated different doses of WZC were obtained, T max =(3.1251.356)h, C max =(43.53910.656)ngmL 1 , AUC 0 t =(459.3114.2)nghmL 1 , C 12

16、 hor C 24 hwas maintained at 5 10 ngmL 1 , CL/F ration has fallen from 51.67% to 27%. CONCLUSION The blood concentration of TAC increased when being co-administrated with WZC. The TAC dose for the organ transplant patient could also be decreased when WZC were used together. Therefore, by combined wi

17、th WZC, the economic benefit could be achieved via reducing the medical expenses of TAC for the organ transplant patient. KEY WORDS: Wuzhi Capsule; tacrolimus; pharmacokinetics; herb-drug interaction; Healthy volunteers; HPLC; LC-MS/MS 他克莫司(tacrolimus， TAC)是一种新型的大环 内酯类抗生素，目前在临床上作为一种较新的钙 调磷酸酶抑制剂。在国外，

18、有治疗指南将其列为 器官移植患者术后免疫治疗的首选制剂 1 。FK506 因为免疫抑制作用强力，效果明确，不良反应较 小，同时治疗结果令人满意，目前首选作为器官 移植的治疗用药，在临床应用中有取代前一代免 疫抑制剂 CsA 的趋势。有报道称 2 ，TAC 药物分 子通过与细胞性蛋白质相结合，形成细胞性蛋白- 他克莫司复合物，产生受体效应抑制 T 细胞的信 息传导路径，从而防止淋巴因子基因的转录。体内 试验也可以见到类似作用，并且对于肝脏及肾脏移 植的排异反应效果更加明显 3 。 南五味子属于木兰科五味子干燥成熟的果 实，有益智，补肾宁心，补气，生津的作用。木 脂素类化合物是南五味子中的重要有效

19、成分，其 生物活性强，降低血清谷丙转氨酶保护肝脏的疗 效肯定 4 。五酯胶囊 (Wuzhi Capsule， WZC)是南五 味子的脂溶性活性部位，经过乙醇提取，现作为 移植患者保肝、降酶的常用辅助药，临床使用广 泛 5 。 接受器官移植手术的患者，基本全部需要终 身使用免疫抑制剂，免疫抑制剂本身治疗窗狭窄， 个体差异大，在多种药物的联合应用中，存在药 物相互作用或不良反应。血药浓度低于治疗窗则 易发生排斥反应，过高则发生器官毒性的可能性 升高。因此，准确测定免疫抑制剂血药浓度变化、 维持合理的治疗窗浓度并尝试进行个体化给药能 使患者处于最佳的药物应用状态，与患者的远期 生存率密切相关 6 。

20、 在临床治疗过程中对肝移植等器官移植后患 者的血药浓度进行监测， 发现 WZC能够使移植患 者血液中 TAC 的浓度显著升高，并且 WZC 还可 以同时降低 TAC 维持有效血药浓度的剂量，从而 大大缩小器官移植患者 TAC 的使用剂量，达到缩 减移植患者医疗费用的作用 7 。 1 材料 1.1 药品与仪器 WZC(四川禾正制药有限责任公司，规格： 11.25 mg，批号：070601)；TAC(Fujisawa Ireland Ltd.，规格：1 mg，批号：120904 注册证号： H20020376)；乙腈色谱纯，其它试剂均为分析纯。 G6410A 型串连质谱检测(美国 Agilent)

21、； TDL-5型高速离心机(上海安亭科学仪器厂)。 1.2 受试者 1840岁男性 40名，身高 155180 cm，体质 指数区间为 2025；血常规显示正常或基本正常， 丙氨酸氨基转移酶(ALT)、 肌酐(CREA)在正常检测 参考值范围，无心、肝、肾等异常病史，签署知 情同意书，报医院伦理委员会批准。 2 方法 2.1 对照品溶液的配制 精密量取 TAC对照品 200 L， 用乙腈-水(90 10)混合溶液逐级稀释， 得到浓度分别为 1.0， 2.50， 中国现代应用药学 2016年 4月第 33卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 April, Vol.

22、33 No.4 401 5.00， 10.0， 25.0， 50.0， 100.0， 250.0， 500 ngmL 1 的 TAC 对照品溶液，摇匀，置于 4 恒温冰箱冷 藏保存。 2.2 给药方案 40 名健康志愿者分为 5 组，分别为对照组和 1，2，6，8 粒 WZC 组，每组 8 人，分别灌胃给 予 0，1，2，6，8 粒 WZC，5 min 后给予 TAC 2 mgkg 1 。分别在给予 TAC 前、 给药后 0.25， 0.5， 0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，36，48 h 肘窝内侧静脉取血 0.3 mL，置肝素抗凝管中，取 约 0.15 mL全血，3 0

23、00 rmin 1 离心 5 min，保存 于 20 ，分离的血浆用于 WZC 含量测定，其余用 于 TAC 含量分析 8 。 2.3 全血样品前预处理 取健康志愿者全血 100 L，置具塞离心管中， 漩涡震荡约 20 s；加含内标物利托那韦的甲醇 300 L， 漩涡震荡 2 min， 混合均匀； 12 000 rmin 1 离心 10 min，取上层有机相 100 L，静置 30 s， 加入液-质联用设备，分析检测。 2.4 色谱条件 安捷伦 Zorbax SB C 18 色谱柱(100 mm 2.1 mm，3.5 m)；流动相为乙腈(A)-0.1%甲酸水 (B)，梯度洗脱： 0 min，

24、60%A； 0.50 min， 100%A； 4.50 min，100%A；7.00 min，60%A；7.50 min， 60%A；7.60 min，60%A。流速为 0.3 mLmin 1 ， 运行时间为 8.0 min，柱温为 35 。 2.5 质谱条件 ESI + 离子源，毛细管电压为 4 000 V，氮气雾 化， 雾化压力为 40 psi， 氮气去溶剂， 温度为 350 ， 流速为 10 Lmin 1 ，高纯氮气作为碰撞气，压力为 0.1 MPa， 质谱的半峰宽均为 0.6 amu。 TAC的 MRM 条件为 826616，传输能量为 250 V，碰撞能量 为 46 eV；利托那韦的

25、 MRM 条件为 721296，传 输能量为 165 V，碰撞能量为 16 eV。 2.6 方法学验证 按生物样品测定的要求，考察该方法的专属 性、基质效应、线性、精密度、准确度、提取回 收率、稳定性 8 。 2.7 数据处理与分析 药动学数据采用 DAS2.0 药动学软件进行拟 合，参数估计调用非房室模型，运用统计矩法进 行运算。使用 MassHunter 软件控制系统进行数据 处理。 3 结果 测定健康志愿者口服 TAC(2 mg)及 WZC(1 粒)+TAC(2 mg)后不同时间点的全血 TAC 浓度， 表 1 为单独服用 TAC 后不同时间点的全血浓度值； 表 2为合并用药后不同时间点

26、 TAC的全血浓度值； 根据统计矩方法计算体内各成分的药动学参数， 结果见表 3，各成分平均血药浓度-时间曲线见图 1。 测定了 40名健康志愿者口服 TAC(2 mg)及 1， 2，6， 8 粒 WZC 后的全血的 TAC 浓度，不同时间 点口服合用不同剂量 WZC 后，每组志愿者体内 TAC 的药动学参数见表 4。 单次合用 WZC后 TAC 体内主要药动学参数达峰时间、峰浓度、药-时曲 线下面积均有明显程度的增加，药物半衰期缩短， t 1/2 减少百分率为 54.5%。进一步证实了 WZC 对 TAC 体内药动学的影响。 表 1 单独给药他克莫司后人全血中不同时间的血药浓度(n=8) T

27、ab. 1 Whole blood concentrations of tacrolimus at different time after intragastric administration(n=8) 时间/h 血药浓度/ngmL 1s x 1 2 3 4 5 6 7 8 0.25 1.47 1.28 1.81 1.16 0.60 0.90 1.57 2.18 1.370.50 0.5 5.47 5.50 9.11 6.19 4.27 4.78 5.41 10.71 6.432.26 0.75 8.31 10.73 14.56 11.23 7.94 5.56 8.60 16.78 10.

28、473.70 1 11.56 13.93 19.55 20.41 9.65 6.17 8.83 18.57 13.585.40 1.5 13.44 16.30 27.69 17.66 10.54 6.67 8.52 14.64 14.436.56 2 12.55 18.39 30.85 18.68 8.00 9.03 6.77 10.52 14.358.03 3 7.53 16.92 22.78 15.66 5.04 5.76 6.54 6.06 10.796.70 4 5.18 11.87 16.58 11.37 4.06 3.65 6.35 4.46 7.944.75 6 3.21 6.1

29、7 12.25 8.14 2.55 1.85 3.43 3.97 5.203.51 8 2.31 3.77 7.87 4.74 1.87 1.12 3.34 1.99 3.382.16 12 1.34 3.00 5.46 2.95 1.19 1.10 2.12 1.88 2.381.45 24 0.93 1.99 3.79 2.53 0.85 0.79 1.17 1.14 1.651.06 36 0.83 1.87 3.58 1.81 0.77 0.56 0.81 1.04 1.411.00 48 0.73 1.24 3.29 1.32 0.70 0.55 0.68 0.96 1.190.90

30、 402 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 April, V ol.33 No.4中国现代应用药学 2016年 4月第 33卷第 4 期表 2 灌胃给予五酯胶囊(1粒)后合用他克莫司(2 mg)人全血中不同时间点的血药浓度(n=8) Tab. 2 Whole blood concentrations of tacrolimus after intragastric co-administration of WZC (1 capsule) and tacrolimus (2 mg)(n=8) 时间/h 血药浓度/ngmL 1s x 1 2 3 4 5 6 7 8 0.25

31、1.11 2.35 2.05 2.62 2.13 2.00 2.06 0.62 1.870.66 0.5 6.46 9.05 17.43 20.07 11.38 11.42 11.48 4.14 11.435.27 0.75 12.91 12.35 28.10 30.23 22.24 20.72 32.98 10.00 21.198.80 1 21.03 15.83 29.66 42.10 29.12 31.51 48.49 15.13 29.1111.88 1.5 38.77 19.85 31.76 35.15 29.92 34.23 38.36 22.34 31.307.00 2 35.0

32、9 17.97 26.22 27.10 33.28 24.98 30.56 26.75 27.745.34 3 18.48 14.51 17.73 17.13 31.82 17.39 19.38 33.75 21.287.26 4 12.92 10.71 10.29 14.63 22.34 13.34 13.01 32.36 16.207.52 6 7.76 6.39 6.13 6.71 11.09 7.77 7.93 17.52 8.913.81 8 4.19 4.76 5.69 3.79 6.84 4.99 5.10 10.32 5.712.08 12 3.92 3.04 2.93 3.1

33、2 4.94 2.69 2.98 5.75 3.671.11 24 3.60 1.63 2.00 2.35 4.06 2.31 2.72 4.15 2.850.96 36 2.98 1.58 1.62 1.92 2.49 1.71 1.37 2.75 2.060.60 48 2.49 1.22 1.41 1.70 2.00 1.53 1.13 2.16 1.710.48 表 3 单次合用五酯胶囊后他克莫司的药代动力学参数 (n=6) Tab. 3 Pharmacokinetic parameters of tacrolimus before (after) co-administration

34、of WZC (150 mgkg 1 ) and TAC (1.20 mgkg 1 ) to rats(n=6) 参数 数值 给药前 给药后 T max /h 1.50.463 1.6250.641 C max /ngmL 116.267.446 35.288.377 t 1/2 /h 51.11837.383 33.09 11.30 AUC 0 t /nghmL 1133.7079.20 235.055.44 AUC 0 /nghmL 1247.32221.19 316.3872.94 AUMC 0 t /ngh 2 mL 11 917.151 280.84 3 039.58859.38 M

35、RT/h 13.9870.811 12.861.25 图 1 单次合用五酯胶囊后人体全血中他克莫司的平均血 药浓度-时间曲线 Fig. 1 Mean whole blood concentration-time profiles of tacrolimus before(after) co-administration of WZC(1 capsule) and tacrolimus(2 mg) 表 4 合用不同剂量 WZC志愿者体内 TAC 的药动学参数(n=8) Tab. 4 Whole blood concentration of tacrolimus after intragastri

36、c administrationto hunman at a dose of 2 mgkg 1 (n=8) 组 别 AUC 0 t /nghmL 1T max /h C max /ngmL 1C 12 h /ngmL 1 C 24 h /ngmL 1 C 48 h /ngmL 1CL/F/Lh 1CL/F ratio/% 对照组 133.779.19 1.5000.463 16.2607.446 2.3791.477 1.6481.059 1.1850.896 12.8407.139 100.00 1 粒 WZC 235.055.44 1.6250.641 35.2808.377 2)3.67

37、11.112 2.8520.962 1.7070.478 6.6361.596 2)51.67 2 粒 WZC 333.689.93 1)1.6250.354 43.53910.656 2)5.8401.950 1) 4.6101.402 2.6620.930 1)5.0841.452 2)39.59 6 粒 WZC 373.1199.2 2)2.5631.522 1)38.34016.46 2)7.5564.885 2)5.2753.486 2)2.8811.917 1)5.4772.074 2)42.66 8 粒 WZC 459.3114.2 2)3.1251.356 1)37.1908.

38、68 2)9.1992.983 2)6.3682.014 2)3.8311.224 2)3.4791.495 2)27.09 注：与对照组比较， 1) P0.05， 2) P0.001。 Note: Compared with control group, 1) P0.05, 2) P0.001. 中国现代应用药学 2016年 4月第 33卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 April, Vol.33 No.4 403 4 讨论 通过以上实验得出，TAC 达峰时间(T max )随 WZC 剂量的递增逐渐延迟，即从 1.500 h 延长至 3.125 h；对于

39、 TAC 口服清除率的比率(CL/F)，当 同时服用 1 粒 WZC 时，降至 51.67%，当服用 8 粒时，降至 27.09%。实验发现，TAC 的 C max 及 AUC 随 WZC剂量的增加逐渐增大： 当 WZC 剂量 增加至 6粒时， TAC的药时曲线下面积上升到 373， 同时服用 1 粒 WZC 时，TAC 的 C max 值就显著提 高到 35.28 ngmL 1 ，服用 WZC 2粒时，C max 上升 为最大值 43.539， 直到同时服用 WZC 6粒时， TAC 的 C max 值有所降低并出现了个平台期，且 C 12 h 、 C 24 h 维持在 510 ngmL 1

40、 。从以上论述中可以得 出，WZC 能够明显升高健康志愿者体内处于稳定 的 TAC 的血药浓度， 并随 WZC 剂量的增加， TAC 的血药浓度会升高。当口服 2 mg TAC，同时服用 WZC 6 粒时，TAC 的 C 12 h 谷浓度上升至 7.556 ngmL 1 ，C 12 h 仍能维持5 ngmL 1 ，所以将 其作为推荐组合剂量。以上结论为临床上经济有 效的使用 WZC 及 TAC 联合治疗方案提供了很有 价值的参考。 REFERENCES 1 VICARI-CHRISTENSEN M, REPPER S, BASILE S, et al. Tacrolimus: review o

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45、. 五酯胶囊的药代动力学及他克莫司相互作用的研究 D. 上海: 第二军医大学, 2015. 收稿日期：2015-06-30 HPLC同时测定银菊浸膏中绿原酸、木犀草苷、3, 5-O-二咖啡酰基奎 宁酸含量 邓梦娇 1 ， 俞静静 2 ， 王昕妍 1 ，吕 圭 源 2* ，陈 素 红 3,1* (1.温州医科大学，浙江 温州 325035；2.浙江中医药大学，杭州 310053； 3.浙江工业大学，杭州 310014) 摘要：目的 建立同时测定银菊浸膏中绿原酸、木犀草苷、3, 5-O-二咖啡酰基奎宁酸含量的高效液相色谱法，优选最佳 提取溶剂。方法 色谱条件：Ultimate PLUS C 18

46、色谱柱(4.6 mm250 mm ，5 m)，以乙腈(A)-0.1%磷酸水溶液(B)为流动 相梯度洗脱， 流速 1.0 mLmin 1 ，柱 温 40 ，波 长 348 nm， 比较不同提取溶剂对浸膏中 3 种成分的影响。结果 绿原酸、 木犀草苷、3, 5-O-二咖啡酰基奎宁酸分别在 0.0771.920，0.0823.288 ，0.1415.624 g 内线性关系良好，平均加样回收 率为 100.8%(RSD=2.3%) ，101.5%(RSD=0.7%)，97.6%(RSD=0.6%) ；银菊浸膏乙醇提取显著优于水提取，且 40%乙醇提 取最佳。结论 该法简便、准确，可用于银菊浸膏提取工艺优选与质量控制。 基金项目： “重大新药创制”国家科技重大专项(2011ZX09101-002-07)；国家自然科学基金资助项目(81274123)；浙江省卫生高层次创新人才 培养工程项目(浙卫发2010190 号)；浙江省重点实验室项目(2012E10002) 作者简介：邓梦娇，女，硕士生 Tel: (0571)86613602 E-mail: * 通信作者：陈素红，女，博士，研究员， 博导 Tel: (0571)86613601 E-mail: 吕圭源，男，教授，博导 Tel: (0571)86613601 E-mail: