1、靶向药物不良反应之 精读靶向药物所致肾毒性和高血压2009-06-08 09:17 稿源： 医师报中国医学科学院肿瘤医院 马建辉分子靶向药物进入肿瘤治疗领域已经有 10 年历史，针对抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体和表皮生长因子及其受体（EGFR）的靶向治疗，在肾癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等晚期肿瘤的治疗方面取得了令人可喜的进展。但这一新生事物也带来了新的问题，手足皮肤反应、心血管毒性等分子靶向治疗的毒副反应已经引起了大家关注，肾毒性也日渐被关注。尽管现有分子靶向治疗药物引起高血压的主要原因是末梢血管阻力增加，但许多肾损害的主要临床表现为蛋白尿和高血
2、压，蛋白尿的出现也与高血压有一定关系。发病机制 靶向 VEGF 和 EGFR 的药物致肾毒性和高血压机制较复杂人体正常肾组织中有不同程度 VEGF、VEGFR、EGF 及 EGFR 的表达，这些生长因子与受体结合引起的正常信号传导，对维持肾小球、肾小管的组织构造及功能发挥起着重要作用。但这些分子也可能成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害。VEGF 及 EGFR 的生理功能大量研究表明，VEGF 主要在肾小球的足细胞、近曲小管、远曲小管、集合管表达，以足细胞的表达最显著。足细胞是肾小球滤过屏障最重要的组成部分，可防止蛋白通过肾小球滤过至尿中。VEGF 可维持肾小球滤过屏
3、障的功能，防止血中的蛋白成分滤过至尿中。EGFR 在维护肾小管的完整性与促进体外培养的肾小球系膜细胞分裂中也发挥重要作用。靶向药物引起肾毒性的发病机制研究证实，VEGF 过表达或低表达可引起多种肾小球、肾小管病变，导致肾小球滤过膜通透性增高，使肾小球滤液中的蛋白质增多，超过肾小管重吸收能力和（或）导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，导致肾性蛋白尿。靶向治疗药物引起的高血压可导致肾小球内压增加，也可能是出现蛋白尿的原因之一。此外，联合用药方案中的某些药物也可加重靶向治疗药物的肾毒性。靶向药物引起高血压的发病机制研究显示，VEGF 抑制剂可降低组织和器官中
4、的微血管密度，VEGF 减少或对血管内皮造成的反应性下降，使维持末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血管阻力增加；或使血管内皮的 eNOS 活性下降造成 NO 合成减少，NO 和 PGI2 的缺乏造成外周血管阻力增加，从而导致血压升高。临床证据 靶向治疗药物所致肾毒性较少见 但高血压较多见大量的临床研究结果发现，应用靶向治疗药物的患者中仅有少数发生肾毒性，可能与这些生长因子及受体在肾小球、肾小管中表达存在明显的个体差异有关。而抗 VEGF/VEGFR 的靶向治疗药物引起的高血压相对较为多见。抗 EGFR 药物与肾毒性已有文献报道抗 EGFR 的靶向治疗药物可引起急性肾功能障碍。目前，用于临床
5、或、期临床试验的抗 EGFR 的靶向治疗药物分为抗 EGFR 单克隆抗体（西妥昔单抗、曲妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼）。西妥昔单抗西妥昔单抗是一种人-鼠嵌合单克隆抗体，特异性结合人类 EGFR 的细胞外区域。美国 FDA 批准该药单药或与伊立替康联合用于治疗难治性结肠癌，及在放疗基础上联合西妥昔单抗治疗进展性头颈部癌。Bonner 等报道 2%（13/633 例）的患者出现肾功能衰竭，但目前还没有关于服用该药所致高血压和蛋白尿的报道。曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种人重组单克隆抗体，选择性地作用于 Her-2 的细胞外部位。美国 FDA 批准曲妥珠单抗用于
6、治疗 Her-2 过度表达的转移性乳腺癌。目前，尚无该药物导致高血压和蛋白尿的相关报道。但在该药的说明书中提到了使用该药可能会导致肾功能衰竭、膜性肾病和 Ig-A 肾病。伊马替尼伊马替尼是小分子 TKI，在体内、外均可在细胞水平上抑制 Bcr-Abl、PDGF 受体、c-kit 受体的酪氨酸激酶信号传导，被批准用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML）和胃肠间质瘤（GIST）。目前，有数篇应用伊马替尼引起肾功能衰竭的个案报告：Druker 等报告 1 例 CML 患者伊马替尼治疗后出现肾功能衰竭；Pou 等报告 1 例 CML 患者在应用伊马替尼的第二个月出现急性肾衰，肾活检结果是急性肾小管坏死；A
7、l Aly 等报告 1 例患者在使用伊马替尼后出现血栓性血小板减少性紫癜，肾活检证实是血栓形成性微血管病；Foringer 等报告有 1 例前列腺癌患者在伊马替尼治疗后发生急性肾小管坏死，需要进行透析治疗。吉非替尼吉非替尼是一种 TKI，靶向结合 EGFR 细胞内结构域的 ATP 结合位点。美国 FDA批准用于晚期 NSCLC 的治疗。有 2 例应用吉非替尼引起肾功能损伤的病例报告：其中 1 例在用药 7 个月后临床表现为肾病综合征，肾穿刺活检病理检查和电子显微镜检查显示慢性间质性肾炎与微小病变肾病；另 1 例在治疗第 17 天由于变态性反应引起急性肾衰。厄洛替尼厄洛替尼属喹唑啉类化合物，是人
8、型表皮生长因子受体（Her-1/EGFR）TKI。美国 FDA 批准用于治疗晚期 NSCLC 及与吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌。目前，仅在与贝伐单抗联合应用的治疗方案中有高血压、蛋白尿以及肾功能不全的报道。抗 VEGF/VEGFR 靶向药物与肾毒性及高血压在各种使用 VEGF-A 抗体和受体 TKI 的研究中，高血压都是预期的主要毒副反应。在已发表的临床研究报道中，VEGF-A 抗体引起高血压和蛋白尿的发生率较高，而在应用 TKI 的临床研究中，TKI 比 VEGF-A 抗体似乎更易引起高血压。这可能与 VEGFR-2 在 VEGF 介导的调节心血管活性功能中的重要作用有关。但 TKI 治疗出现
9、蛋白尿的发生率较低。贝伐单抗贝伐单抗是一种重组人类单克隆 IgG1 抗体，通过抑制人类 VEGF 的生物学活性而起作用。美国 FDA 批准其联合 5-Fu 方案一线治疗转移性结直肠癌；联合干扰素 一线治疗晚期肾癌。Zhu 等对已发表的临床研究中贝伐单抗导致蛋白尿和高血压的风险进行 Meta 分析显示，在 7 项临床研究（1850 例）中，贝伐单抗明显增加蛋白尿和高血压风险。低剂量贝伐单抗蛋白尿发生率为 21%41%，高血压发生率为 2.7%32%；高剂量贝伐单抗蛋白尿发生率为 22%63%，高血压发生率为 17.6%36%；蛋白尿和高血压风险呈剂量依赖性。美国 FDA 在其官方网站上警告：贝伐
10、单抗可引起严重的血压升高和蛋白尿，此外，可引起胃肠道穿孔、影响伤口愈合、鼻衄，3.5 g/24 h 的患者要请肾脏专科医生会诊，适当考虑停药。对伴有高血压的肿瘤患者应在开始抗 VEGF/VEGFR 类药物治疗前合理应用抗高血压药物，控制好血压，对高血压控制不良的肿瘤患者，要非常慎重地选用抗VEGF/VEGFR 类药物。早期的血压管理对于保护肾脏功能非常重要。治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显（血压160/100 mmHg）和/或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。虽然目前没有特定的降压标准，也没有一个降压药物选择的标准，但由于索拉非尼和舒尼替尼主要在肝脏内通
11、过细胞色素氧化酶 CYP3A4 介导的氧化作用分解，因此有学者建议对于索拉非尼或舒尼替尼引起的高血压，避免应用抑制 CYP3A4 代谢通路的钙离子拮抗剂（如地尔硫 、维拉帕米、尼群地平等）治疗，以防止索拉非尼或舒尼替尼在患者体内蓄积，增加毒副反应发生率。由于抗 VEGF/VEGFR 靶向治疗药物是引起 NO 合成下降最终激活肾素血管紧张素醛固酮系统引起高血压，因此降压治疗最好选用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等）治疗；部分对 ACE 抑制剂过敏或不能耐受的患者，可应用血管紧张素受体拮抗剂（ARB，如氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等）治疗。ARB 除可降低血压外，对缓解蛋白尿也有益处。利尿剂的使用容易诱发肿瘤患者的脱水，所以在使用其他药物时要考虑到药物浓度的变化。增加 NO 浓度的亚硝酸制剂或磷酸二酯酶的使用，也可能是一个有效的措施。对应用降压药物后仍存在严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者，需请心内科医师指导治疗，并考虑永久停用 VEGF/VEGFR 靶向治疗药物。此外，医生还需掌握各种抗 VEGF/VEGFR 靶向治疗药物的半衰期，当停用半衰期较短的药物后，应及时停用抗高血压药物，以免导致低血压。在探索靶向治疗的联合用药方案时需慎重选用有肾毒性的药物，避免加重肾损伤。
