1、FDA警告信典型案例分析,目录 1.什么是FDA警告信 2.引发警告信的常见缺陷 3.警告信案例分析,FDA警告信典型案例分析,什么是FDA警告信？ 警告信是FDA针对企业严重违法行为的一个事先通知，目的是给企业一个机会，在启动强制措施前，企业自愿并立即采取相应的改进措施。 企业的改进措施包括停止发货、召回违规产品、改进内部程序与控制措施等。,FDA警告信典型案例分析,什么是FDA警告信？ 对企业违法行为进行警告不是法律赋予FDA的责任。警告信是非正式的，只有告戒性质。 根据违法的实际情况，在发警告信之后或同时，FDA可能采取强制措施，包括召回、没收、禁止使用、行政扣留、民事罚款、起诉等。,F
2、DA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 药品被污物、微生物、毒性化学物质、或一定数量的其他化学物质污染，或因发现有明确污染途径的潜在的污染（设施设备系统、生产系统）。,FDA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 没有展示原料药批次符合已建立的质量标准，如USP、 客户标准，而标签上曾声明符合某标准。（质量系统） 没有履行药物申请中的承诺，包括DMF文件。DMF文件中所有要求的文件应准确，并是现行的，如生产工艺过程、杂质档案，以及与原料药生产有关的其他标准与程序。（质量系统）,FDA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 售出的原料药产品不符合已建立的质量标准。（质量系统） 故意混批
3、以稀释或掩盖污物或其他有害的污染物，或混批以掩饰一个关键的质量缺陷，以便得到合格批次。（生产系统）,FDA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 未能从化学、微生物方面证明用于原料药最后工序的水和其他溶剂适用、而没有对产品质量有副面影响。（物料系统）,FDA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 关键工艺步骤缺乏充分验证，尤其是原料药的最后分离与纯化工艺，或有证据表明原料药工艺过程控制不充分。工艺控制不充分表现在：重复出现失败批，或出现最后收率大范围的波动。（质量系统、生产系统）,FDA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 对原料药工艺采用回顾性验证的方式进行验证，工艺发生了重大变更，
4、或没有杂质档案数据，或由于工艺的变数，重复出现批失败的情况。（质量系统、生产系统） 没有对每个原料药的工艺建立杂质档案。（试验室系统）,FDA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 没有展示返工产品（Reprocessed product）符合所有已建立的标准、规程和产品特性。（质量系统、试验室） 没有检测可能转入产品中的生产过程中使用的溶剂的残留。溶剂残留的测定方法要求有一定的灵敏度。（试验室系统）,FDA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 没有正式的工艺变更控制程序，以评估可能影响产品质量起始物料、设施、公用系统、设备、工艺过程和包装材料的变更。（所有系统）,FDA警告信典型案例分
5、析,引发警告信的常见缺陷 没有保存批记录和质量控制记录。（质量系统） 制定原料药的使用期限基于不完整的稳定性研究结果。或没有进行强化降解试验，对可能在贮存期间升高的降解产物进行分离、鉴别和安全性确认。（试验室系统）,FDA警告信典型案例分析,引发警告信的常见缺陷 检验方法不完善，或没有经过验证。或使用的对照品确认数据不充分、或对照品无法追踪。（试验室系统） 包装与贴签过程可能会导致标签错误的重大风险。（包装贴签系统）,FDA警告信典型案例分析,案例1,FDA警告信典型案例分析,案例1/缺陷1 缺陷描述：QC用于原料、成品和稳定性试验的分析仪器和设备没有建立书面校验规程。另外，委外校验的数据和结
6、果也没有QC/QA的检查、审核和批准。 检查发现：- 分析仪器设备没有根据一个规程定期校验；许多仪器没有校验标签；校验记录不完整，没有原始数据、色谱图、光谱图和计算过程。校验记录没有经过审核与批准。,FDA警告信典型案例分析,案例1/缺陷1 缺陷分析：2000.07.25 答复8月30日前建立仪器校验通用规程，10月31日前建立各仪器校验规程与标准。这些程序将规定校验频率，校验项目，校验范围，记录、报告、数据保存的与QA/QC审核的程序等。FDA要求提供这些书面程序，以便审核。,FDA警告信典型案例分析,案例1/缺陷2 缺陷描述：某一杂质内部工作标准品没有对照USP对照品正确地标定。 检查发现
7、：标定时使用的仪器没有根据其使用目的校验。 缺陷分析：答复时承诺在2000年12月31日前对仪器校验后，重新对工作标准品标定。FDA认为，该工厂年末前仍会用未标定的工作标准品检验。,FDA警告信典型案例分析,案例2,FDA警告信典型案例分析,案例2/缺陷1 缺陷描述：质量部门不能保证对物料正确检验，并报告检验结果。 检查发现：用一批原料Y584-090301的红外光谱代替另外二批原料Y584-090401,Y584-090701的原始记录，以支持放行。 缺陷分析：答复不充分，仅粗略地对记录进行了复核，没有综合性调查。,FDA警告信典型案例分析,案例2/缺陷2 缺陷描述：质量部门不能对红外光谱替
8、代使用进行有效控制。 检查发现：质量部门不能履行自己的职责，保证原料药按GMP要求控制，以满足事先确定的质量标准要求。 缺陷分析：答复中提到撤换相应检验人员和部门经理，没有一个全面的计划，确保检验数据的可靠性。,FDA警告信典型案例分析,案例2/缺陷2 缺陷描述：红外光谱的原始数据可以改动。 检查发现：没能充分控制日常检验中原始数据的任意改动。 缺陷分析：答复中仅提到购进并安装新的计算机服务器贮存与打印原始数据，但没有提供工厂如何保证数据的可靠性。,FDA警告信典型案例分析,案例3,FDA警告信典型案例分析,案例3/缺陷1 缺陷描述：不能确保GMP有关的记录真实准确，这些记录包括但不限于批生产
9、记录、过程控制记录和确认报告。,FDA警告信典型案例分析,案例3/缺陷1 检查发现：左旋咪唑批记录和确认报告中的数据不可靠。,FDA警告信典型案例分析,案例3/缺陷1 缺陷分析：答复中提到修订批生产记录管理程序、原始数据管理程序，解聘责任人员，重新对员工GMP培训。FDA认为答复中没有提及确认报告真实性如何保证。培训只有2006年4月1日的开始时间，没有提到什么时间完成。,FDA警告信典型案例分析,案例4,FDA警告信典型案例分析,案例4/缺陷1 缺陷描述：生产设施设备没有得以维护，以避免原料药受到污染。,FDA警告信典型案例分析,案例4/缺陷1 检查发现：设备口上方的天花板损坏，且没有清洁；
10、设备口附近的窗户敞开；油漆小滴流入设备口；设备上有油漆剥落碎片；加料管道中有一棕色残渣。,FDA警告信典型案例分析,案例4/缺陷1 缺陷分析：答复中提到2006年5月后没有生产，但管道中残留的棕色杂质有可能与工艺过程有关。如是这样，这些杂质很可能是产品生产时长时间累积起来的。从现场看，产品会受到潜在的污染。,FDA警告信典型案例分析,案例4/缺陷2 缺陷描述：质量管理部门没有全面监控和评估生产与试验室有关的控制。,FDA警告信典型案例分析,案例4/缺陷2 检查发现与分析：本次483发现的问题，在2003年检查后于10月7日出具的483中的缺陷重复发生，包括稳定性样品没有定期检验等。上次检查后的
11、承诺没有履行。,FDA警告信典型案例分析,案例5,FDA警告信典型案例分析,案例5/缺陷1 缺陷描述：没有对OOS结果进行调查，以确定需要采取的纠正与预防措施。,FDA警告信典型案例分析,案例5/缺陷1 检查发现：检查过程中最少发现7起OOS结果，该结果没有展开试验室以外的调查，以确认事件的起因。,FDA警告信典型案例分析,案例5/缺陷1 案例分析：任何OOS结果都应该根据规定的程序进行调查，并记录。调查程序应包括数据分析、调查范围的评估、问题原因、纠正与预防措施及结论。 OOS调查应联系到与失败或偏差有关的其他批批次。,FDA警告信典型案例分析,案例6,FDA警告信典型案例分析,案例6/缺陷
12、1 缺陷描述：没有全面深入调查无法解释的偏差和失败批次。,FDA警告信典型案例分析,案例6/缺陷1 检查发现与缺陷分析：一注射剂产品验证批生产收率超出正常控制范围，工厂调查后认为是由于灯检时发现单位体积中微粒含量较高引起。 FDA认为问题的根源没有找到，检查中发现后续的二个验证批次收率也出现了超标。微粒对产品质量的影响也没有全面地评估。,FDA警告信典型案例分析,案例7,FDA警告信典型案例分析,案例7/缺陷1 缺陷描述：工厂没有对关键偏差或不符合质量标准的失败批进行充分调查。,FDA警告信典型案例分析,案例7/缺陷1 检查发现：偏差调查后对36个批次产品进行了处置，处置依据是没有验证的检验方
13、法的检验结果。 缺陷分析：36个批次中24批根据调查结果得以放行，但没有评估为什么这些批次符合其适用目的。FDA要求提供测定方法与其原理，对制剂产品的影响和产品安全性有关信息等。,FDA警告信典型案例分析,案例8,FDA警告信典型案例分析,案例8/缺陷1 检查发现：有5个失败批次的倍他米松戊酸酯没有调查出根源，这些批次在稳定性试验时出现某杂质和总杂不合格，批间有大的波动。 缺陷分析：答复时提出因在美国的工厂停产，工艺有关的调查无法进行。FDA认为致少应采取将售出产品召回、缩短产品有效期等纠正措施。,FDA警告信典型案例分析,案例8/缺陷1 缺陷描述： OOS结果或无法解释的偏差没有及时调查和处
14、理。,FDA警告信典型案例分析,案例8/缺陷2 检查发现：在6个月时间内， 多个批号，如#,#的1%氢化可松乳膏被酵母菌污染，另外，2008年7月份又发现霉菌污染的一些批次。多个OOS事件没有及时调查，根源也没有找到。 缺陷分析：没有及时调查并找到根源。,FDA警告信典型案例分析,案例9,FDA警告信典型案例分析,案例9/缺陷1 缺陷描述：批生产记录没有包括每批产品生产与质量控制有关的全部信息。,FDA警告信典型案例分析,案例9/缺陷1 检查发现：不能保证每一操作步骤都有记录，缺乏操作指令，生产不能正确完成。 缺陷分析：确保每一生产步骤根据批记录中的操作指令完成生产，并做好记录，对产品质量是非常重要的。2002年5月FDA对该厂检查时，在483中提出了同样的问题，工厂答复时也做出了改进和培训员工的承诺，但没有履行。FDA认为有必要再行检查，以对整改情况进行评估。,49,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION !谢谢大家！,
