1、辅助生育技术的新进展,New Advance of Assisted Reproductive Technique北京大学第三医院妇产科 乔杰Qiao Jie, Dept. of OB/GYNThird Hospital Peking University,不孕症的临床中3个显著变化,首先是体外授精和其它辅助生育技术的引入 媒体对于辅助生育技术的关注，使公众的认识 结婚和生育的年龄后移，35岁以上不孕症,精子穿过透明带 受精开始 卵原核与精原核的融合 受精结束新生命开始,不孕症的病因的评估,男方因素约占35% 女方因素约占45%: 输卵管因素40%排卵因素约占40%不明原因约占10%不常见因素
2、10% 不明原因性不孕20%,不孕症的病因的评估,WHO1992年8500不孕患者的统计： 男方因素约占8% 女方因素约占37%: 输卵管堵塞11%，盆腔粘连12，其它输卵管因素11，排卵因素约占25%，高泌乳素占7%，内膜异位15% 男女双方因素：35 不明原因性不孕5% 15在研究过程中妊娠,Primary clinical diagnoses in infertile couples,Collins JA. Unexplained infertility. 1995, P250,不孕症病因治疗,女方 一般治疗：对因治疗，心理治疗 排卵障碍：药物诱导 + B超监测 输卵管因素：输卵管药物注
3、射、输卵管成型术(管径20mm预后不好) 宫颈粘液因素：雌激素，宫腔内 人工授精（IUI）,排卵障碍不孕症的治疗,降低体重BMI27kg/m2, 不孕率较BMI正常者高 3 倍17kg/m2, 不孕率较BMI正常者高 1.6 倍每天1000-1500 calories, 6个月,体重下降10kg,45%LH下降, 35%T下降, 约40%妊娠率,排卵障碍不孕症的治疗,药物促排卵Clomiphene Citrate (CC)1956年合成,1961用于促排卵,1967FDA认证排卵率：7080, 妊娠率：304050mg, QD, 月经第 5-9 天，疗程36 个月剂量增加与激素水平无关，仅与病
4、人体重有关注意过度刺激综合征,排卵障碍不孕症的治疗,药物促排卵 CC50mg/d,50%有效,100mg/d,另外25%有效 最高可达250mg/d,少用 可加用HCG,dexamethasone(高雄),甲状腺激素(甲低) 失败原因：卵子质量，子宫内膜因素，宫颈因素,排卵障碍不孕症的治疗,药物促排卵 无排卵三种类型: 1.低内源性雌激素,低促性腺激素 2.有内源性雌激素,高或正常促性腺激素 3.低内源性雌激素,高促性腺激素 CC对2型有效,半衰期5天 CC50mg/d,50%有效,100mg/d,另外25%有效 停药5-12排卵,排卵障碍不孕症的治疗,药物促排卵 Gonadotrophin
5、促性腺激素 hMG (Pergonal, Humegon, 国产 hMG) FSH (Metrodin, Pure-FSH, recombinent-FSH) 一支，QD， 月经第3-5天，疗程36 个月 B 超监测，有条件者可测血 E2、LH、尿 LH 排卵率高，妊娠率高，流产率高，多胎率高，OHSS 率高。,排卵障碍不孕症的治疗,药物促排卵 Gonadotrophin 促性腺激素 hMG (Pergonal, Humegon, 国产 hMG) FSH (Metrodin, Pure-FSH, recombinent-FSH) 用于:低内源性雌激素,低促性腺激素PCOS CC治疗失败不明原因
6、不孕内膜异位早期IVF,排卵障碍不孕症的治疗,药物促排卵CC+HCGPCOS: low-dose FSH 高妊娠率,低多胎率(40% versus 20%)Growth Hormone 24 IU/d减少HMG用量, 妊娠率无明显改变poor response可加用,排卵障碍不孕症的治疗,药物促排卵 促性腺激素释放激素降调节 GnRH-a: 长效3.75mg, im, 每月一次 , 3-6 个月短效 200g, ih, QD, 2-4 周150g, 喷鼻 , 4id, 2-4 周妊娠率同 HMG, OHSS 率低 , 流产率低。,LH与流产 (Regan et al 1990),LH10 n
7、147 46 娠妊率 88% 67% 流产率 12% 65%,流产的预防 1. 降调节 2. 应用 HCG: B超监测卵泡直径达 18mm时, 给予HCG5000-10000IU , 约 36-38 小时后排卵, 排卵后每 2 天 HCG1000-2000IU。,-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1,不孕症病因治疗,新进展：体外授精与胚胎移植 in vitro fertilization and embryo transfer IVF-ET,1988,1992,1995,1997 - 1998,1998 - 2000,IVF-ETGIFT,赠卵试管婴儿 （Oocyte Donation）
8、,冷冻胚胎试管婴儿 （Embryo Cryopreservation）,单精子卵细胞浆内注射（ICSI）,着床前遗传学 诊断（PGD）,中国大陆 北医三院,辅助生育技术的发展,北医三院的 “第一例”,第一例试管婴儿诞生在1988年3月10日 第一例赠卵试管婴儿诞生在1992年6月 第一例解冻试管婴儿诞生在1995年7月6日 第一例ICSI试管婴儿诞生在1999年7月9日 第一例TESA试管婴儿诞生在2000年12月15日 第一例PGD试管婴儿诞生在2001年12月7日,体外受精胚胎移植的适应症,输卵管梗阻子宫内膜异位排卵障碍原因不明男方因素,常规体外受精胚胎移植的步骤：,卵泡刺激 取卵 体外授
9、精 胚胎培养 胚胎移植 体内培养 生产,常规体外受精胚胎移植的步骤：,卵泡刺激：CC,FSH,HMG,GnRH-agonist,antagonist,OCP用药策略：agonistno agonistantagonist降调目的：抑制早熟的内源性LH峰早熟LH峰的危害：卵子质量下降，受精率妊娠率,新进展,在常规体外受精/胚胎移植（IVF/ET）基础上发展了： 植入前胚胎遗传学诊断（PGD） 单精子卵浆内注射助孕（ICSI） 睾丸、附睾采集精子卵浆内注射助孕（TESA，PESA） 冷冻胚胎移植 囊胚培养 辅助孵化 不成熟卵体外培养成熟 胚胎干细胞培养 组织器官工程研究,新进展,常规体外受精/胚胎
10、移植（IVF/ET）的步骤： 卵泡刺激 取卵 体外授精 胚胎培养 胚胎移植 体内培养 生产,新进展,常规体外受精/胚胎移植（IVF/ET）的步骤：卵泡刺激：CC,FSH,HMG,GnRH-agonist,antagonist,OCP用药策略：agonistno agonistantagonist降调目的：抑制早熟的内源性LH峰早熟LH峰的危害：卵子质量下降，受精率妊娠率,新进展,取卵,新进展,常规体外受精/胚胎移植（IVF/ET）的步骤： 卵泡刺激 取卵 体外授精,新进展,常规体外受精/胚胎移植（IVF/ET）的步骤： 卵泡刺激 取卵 体外授精 胚胎培养 胚胎移植 体内培养 生产,子宫内膜容受
11、性与胚胎着床,自然周期胚胎种植率：30%，30%种植期囊胚形态不正常，30%胚胎与子宫内膜对话缺陷。 辅助生育技术中：超排周期单个胚胎种植率12%临床种植率30%激素替代准备内膜所准备的内膜单个胚胎种植率12%临床种植率30%,子宫内膜容受性与胚胎着床,胚胎与子宫内膜对话与相互识别：种植窗20-24天类固醇激素，细胞因子，生长因子，黏附因子，侵入性蛋白酶等 子宫内膜容受性的评估：Noyer评分B超厚度/形态6mm 三线征 A-C 彩色多普勒PI高提示子宫内膜容受性差：外源E2有益 免疫组化指标：整合素 3，4，1,Hum Reprod 2003 Feb;18(2):364-9,Figure 1
12、. Immunostaining for various antigens in the endometrium. (A) Glandular staining of the 1 subunit. (B) Staining for the 4 integrin showing the contrast between the luminal (arrowheads) and glandular epithelium. (C) Glandular staining of the 1 integrin subunit. (D) Glandular staining for the v3 integ
13、rin. (E) Negative v3 staining in patient with endometriosis. (F) Immunoglobulin G (IgG) control.,中国大陆辅助生育技术发展前景 （以北医三院生殖医学中心为例）,收治容量扩增 1000-2000周期年 技术全面发展 辅助生育（成功率、 治疗方法多样） 遗传学诊断 内分泌疾病治疗 临床与基础研究相结合 高素质的工作人员从事辅助生育工作,中国大陆辅助生育技术发展前景,中国大陆收治容量： 10000-20000周期年将为广大不孕症患者带去家庭的幸福,存在问题？伦理道德辅助生育技术的安全性手术合并症,辅助生育技术的合并症,与 IVF 手术相关：出血、感染、膀胱损伤 与妊娠相关：流产、宫外孕、宫内合并宫 外孕、多胎妊娠 与大量应用促卵药有关：OHSS、附件扭转 过敏,高危因素：年轻、身体弱小、PCOS， 成熟卵泡多 预防：高危患者减少药量卵泡过多者停注HCG取卵后冻存胚胎 自然周期移植白蛋白静滴 治疗：补液、白蛋白 注意体重、腹围，24小时出入量 肝肾功能,卵巢过度刺激综合征（Ovarian Hypertimulation Syndrome OHSS),
