1、西洛他唑 Cilostazol,扩张周围动脉 的 抗血小板聚集药,磷酸二酯酶-3 ( PDE-3 ) 抑制剂,研发背景,1988年,日本大冢制药研发, 商品名: 培达 Pletal 1999年美国上市，FDA批准适应症： 改善慢性动脉闭塞症缺血性症状 近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和 支架再狭窄 2007年,安泰药业仿制成功上市,国产西洛他唑与进口西洛他唑 人体生物等效性研究,多项国内健康人体对比研究表明: 二者主要药动学参数和生物利用度上具有生物等效性 结论:二者药效是相同的,参考文献: J中国药学杂志,2005. 12 (40):926-928 J中国医院药学杂志,2005. 12
2、 (25) :1133-1136J中国临床药理学杂志,2004. 6 (20):426-429J中国临床药理学杂志, 2004. 5 (2O):363-365.,西洛他唑化学结构式,药代动力学,单次口服100mg，达峰时间: 3小时 口服生物利用度：90 % 消除半衰期（t1/2）：1113H，数日达血药稳态 血浆蛋白结合率: 95 98 % 肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关,Reference :The Physicians Desk Reference (PDR) 美国药典,作用机理: 抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP 含量 G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的信号转导系统,Refere
3、nce : JAnn Pharmacother，200135(1)：48-56JTsuchikane E，et al. Circulation，1999；100：21-26,5-cAMP,信号分子,受体,G 蛋 白,腺苷酸环化酶,ATPcAMP,激 酶,ProPro-p,生理功能调节,磷酸二酯酶- 3,血小板、血管平滑肌细胞,西洛他唑,西洛他唑药理效应,血小板,血管平滑肌,血管平滑肌细胞,抑制 血小板聚集,cAMP,扩张 周围动脉血管,抑制 血管平滑肌细胞增殖,代谢调节剂：放大激素作用信号功能 激素是信使分子，cAMP为“第二信使”,西洛他唑 临床应用进展,1、周围动脉闭塞症 PAD - 间歇
4、性跛行 2 、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄 3、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外 ),动脉粥样硬化：从头到脚的问题 Major manifestations of atherothrombosis,PAD：死亡率高,1. Criqui MH. Vasc Med 2001; 6 (suppl 1): 37. 2. McKenna M et al. Atherosclerosis 1991; 87: 11928. 3. Ries LAG et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 19731997. US: National Cancer Ins
5、titute; 2000. 4. American Diabetes Associations Scientific Sessions June 1999,肺癌,严重PAD,结肠直肠癌,霍奇金 淋巴瘤,乳腺癌,86%,44%,38%,18%,15%,各种疾病的5年死亡率（%）,严重者，5年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌,跟着指南走 Get With the Guideline,1、 跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识 2000年TASC 第一版 、2007年TASC II 第二版 2、 外周动脉疾病PAD诊疗指南2005年美国心脏病学会AHA /美国心脏学会ACC 3、 200
6、7年下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议4、 2008年美国胸科医师学会循证临床实践指南 PAD病人抗血栓治疗原则,跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识 TransAtlantic Inter-Society Consensus( TASC ) TASC 第一版 2000年,西洛它唑 间歇性跛行：一线治疗药物,欧洲、美洲血管外科、血管内科、心内科、放射科等相关 14个学会共同推出,建议15：间歇性跛行药物治疗 西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物 证据表明：服用3 - 6个月西洛它唑，改善病人跑步机运动的能力和生活质量,跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识 Trans
7、Atlantic Inter-Society Consensus( TASC ) TASC II 第二版 2007年,Journal of Vascular Surgery 2007;45:1S-67S, European Journal Vascular 33:S1-S75,美国心脏病学会AHA /美国心脏学会ACC 2005年外周动脉疾病PAD诊疗指南,有效改善PAD间歇性跛行, 增加步行距离 试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行 伴心衰，不能使用,Circulation，2006, 113(11):e463,强烈推荐: PAD间歇性跛行首选药物 西洛他唑 100 mg bid,西洛
8、他唑 临床应用进展,1、周围动脉闭塞性病 PAD - 间歇性跛行 2 、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄 3、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外 ),抗血小板作用,抑制由ADP，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集 比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力 Inhibits platelet aggregation induced by ADP, collagen, adrenaline, arachidonic acid and thrombin More potent in suppressing platelet aggregation than aspirin or t
9、iclopidine,Ann Pharmacother 2001; 35: 48-56 Drugs 37: 563-566,抗血小板聚集几个特点,100mg/天，对血小板聚集率的影响即可维持24小时 可逆性抑制血小板,停药48小时活性恢复 对出血时间影响最小，联合用药不增加出血 替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受 联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集,Reference : J. 中华医学杂志.2005，85（40）：2850-2851JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.J中国介入心脏病学杂志.2006.14 (3) .170-172,西洛他唑对不
10、稳定心绞痛血小板功能的影响 青岛大学医学院附属医院 张雪娟 王 桢 骆梅,中国老年病学杂志.2005,25(!):27-28,CS仍有较强抑制， AS基本消失 P0.05,CS组=26, 100 mgd口服；AS组=22,给予AS 300 mgd口服,ADP诱导血小板聚集率%,西洛他唑：合并DM患者防治RS 显著好于氯比格雷,2000年Park等发现：对合并DM患者RS率显著低于氯比格雷。 2005年Ahn Y与Lee SW 等报道：对DM患者DES后RS的防治疗效 Lee SW 等发现，较阿司匹林+氯比格雷，阿司匹林+氯比格雷+西洛他唑治疗6个月后，更好降低RS发生率、管腔丢失程度。,JAm
11、 JCardiol，2000，86：499503 lJCirculation，2005，112：28262832 JCirc J，2008 Jan，72(1)：3539 JJ Am Coll Cardiol，2008 Mar，51(12)：1181-1187,CREST研究：背景情况,美国佐治亚州Emory大学的John S. Douglas博士等参与 2004-10美国心脏病学会季会报告结果 Dougals说道：“这意味着使用cilostazol治疗 能够将再狭窄危险降低39.5% 评论为“奇迹般的变化”,John S. Douglas Jr, MD Emory University Hos
12、pital Atlanta, GA,循证医学： CREST研究 西洛他唑三联组, 降低再狭窄SR 39.5%,JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.,美国19家医院的705例病人 随机、对照,西洛他唑200mg/6m+氯吡格雷75mg/3m+阿司匹林100mg/6m,安慰剂/6m+氯吡格雷75mg/3m+阿司匹林100mg/6m,三联组,二联组,n=507, 6个月,再次血管造影,p=0.0038,p=0.0006,p=0.0035,p=0.0188,JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.,三联6个月治疗方
13、案：安全有效 西洛他唑 + 阿司匹林 + 氯吡格雷,糖尿病降低再狭窄更好，17% & 37%小血管病变（3mm），22% & 34%心梗和中风等主要不良事件无显著差异出血与再住院率基本相同,循证医学： CREST研究,西洛他唑 临床应用进展,1、周围动脉闭塞性病 PAD - 间歇性跛行 2 、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄 3、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外 ),西洛他唑cilostazol 在卒中二级预防中减轻颅内出血的作用,2007年6月ESC（欧洲卒中大会） 北大医院神经内科黄一宁教授报告了一项多中心随机双盲对照研究 研究显示,西洛他唑 - 减少缺血性卒中与阿司匹林作用相当- 能显
14、著降低严重颅内出血发生率,西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联合调查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中风后，：一项随机，双盲，试点研究,Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study.,Huang Y, et al.Lancet Neurol 20
15、08; 7: 494-9.,平均随访12-18月,ASA 100 mg qd.,n = 720,R,西洛他唑100 mg 2d,主要终点事件： 卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血),6个月内 缺血性卒中,n = 360,n = 360,入组和研究结束时头颅MBI检查除常规T1、T2、弥散加权成像(DWI)和T2液体衰减反转恢复序列(FLAIa)外，增加梯度成像(町)。,CASISP研究,CASISP研究结果显示: 阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组 (P=0.034),中华内科杂志. 2008,47(11):918,两组的危险比为0.62(P=0.185),CASISP研究
16、结果显示: 预防卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林,5%,2.67%,3.62%,2.33%;,6.41%,0,1%,2%,3%,4%,治疗180天时,治疗540天时,CA,ASA,卒中复发率(%),38.1%,使相对危险下降,6%,中华内科杂志. 2008,47(11):918,CASISP研究结果显示,与阿司匹林相比,西洛他唑可能更为安全有效, 有多个微出血点的患者应慎重选择阿司匹林治疗,这部分患者,可选用西洛他唑为阿司匹林补充或替代药物。 2008年2月中国药监局批准培达增加新适应症: - 预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外),Lancet Neurol. Published online
17、 May 5, 2008 Journal Watch Cardiology May 28, 2008 Lancet Neurol 2008 Jun; 7:494,不良反应 大范围临床研究显示发生率较少,最常见不良事件由血管扩张引起 - 头痛 - 心悸、心率加快 偶有皮疹等过敏反应 少数患者有消化道出血、血尿等症状,不 良反应 应用西洛他唑1647例患者 董智慧 符伟国 王玉琦 复旦大学附属中山医院血管外科,中国临床医学.2009,16(4):514-515,首先采用小剂量给药法： 50 mga服药，每隔2 d加量50 mg， 1 wk内即可达到200 mga的目标量 增加西洛他唑用药量同时，适
18、当增加 受体阻滞剂用量，以拮抗西洛他唑增加心率的副作用 该方法：80有副作用患者坚持服用了6 mo西洛他唑,经验,西洛他唑头痛、心悸等症状处理经验,西洛他唑适应症,1.本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。 2.预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外),禁忌症,出血性疾病患者，如血友病 活动性消化性溃疡、血尿、咯血等出血倾向者 严重心衰（心功能3级以下）病人 重症肝、肾功能障碍患者 ( 肌酐清除率 25mlmjn和透析患者中慎用),心血管病学进展.2009，30（3）：430-434,用法与用量,常规剂量：50-100mg，一日两次 餐前半小时和餐后2小时后服用适合时间（910Am 910Pm）,100mg / 粒,总结,磷酸二酯酶(PDE- )抑制剂 三大药理作用：抗血小板聚集扩张周围血管抑制血管平滑肌细胞增殖 PAD 、间歇性跛行，首选用药 三联抗血小板聚集方案：预防 PCI再狭窄 替代ASA、氯吡格雷不能耐受 安全性高，不良反应少，方便有效,PAD首选 西洛它唑 100mg Bid,You are as good as Your Arteries,谢谢 各位老师聆听 请批评指正,
