1、抗生素选用及应用,曹 力 南昌大学第四附属医院,抗生素的发展简史,1929年 弗来明(Alexander Fleming)发现青霉素 1935年 第一个磺胺药应用于临床 1940年 弗劳雷(Florey and chain)分离提纯青霉素成功,抗生素的发展简史,50年代:链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素 60年代:1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素核6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功,抗生素的发展简史,70年代:头孢菌素迅速发展,半合成青霉素推出酰脲类青霉素 80年代:第三代头孢菌素类、单环类、-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛
2、起 90年代至今:针对细菌耐药性开发新品种,主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药、第四代头孢菌素类,抗生素概论,抗生素系指由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的类物质。,抗生素概论,-内酰胺类:分子中含有-内酰胺环的抗生素 氨基苷类 四环素类,抗生素概论,大环内酯类 林可霉素类 多肽类 合成抗菌药物 抗真菌抗生素 氯霉素类,抗生素的问题及现状,2005年我国每年有8万人死于滥用抗生素 抗菌药物的研制速度(2030年)远远赶不上耐药菌株的产生速度(12年),抗生素的问题及现状,假若人们继续滥用抗菌药物,新出现的对一切药物产生抵抗力的“超级细菌”,可能把人类带回旧时代
3、,抗生素的问题及现状,我国是抗菌药物滥用严重的国家之一 保险药 安慰剂 病毒性上呼吸道感染 手术预防用药过度 长时间使用(广谱)昂贵或新抗菌药物 不适当的联用,抗生素的问题及现状,抗生素的问题及现状,抗生素的问题及现状,抗生素的问题及现状,抗生素的问题及现状,ADR组织报道,在药品不良反应报告中近60%是由抗生素引起的我国聋哑儿童中的2/3病例是由不合理应用抗生素引起,抗生素的问题及现状,我省根据药敏选择药物内科 10% 外科 0%,抗生素的问题及现状,在给病人抗菌药物经验治疗前,应力争采集标本进行病原学检查及药敏试验,以期获得用药的科学依据。一旦获得药敏试验结果,应及时有针对性地调整用药方案
4、,抗生素的问题及现状,德国 美国 澳大利亚,合理用药,患者所用药物适合其临床需要,所用剂量及疗程符合患者个体情况,所耗经费对患者和社会均属最低” (WHO,Nairobe 1985). Correct drug Appropriate patient Correct application Less side effects Best cost/efficacy,抗菌药物,细 菌,人 体,RESISTANCE,BACTERICIDE,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACOKINETICS,药师,临床微生物,医师,开展细菌耐药监测工作的背景,抗生素为我国
5、临床应用最为广泛的一类药物,存在不合理用药 抗生素不合理应用将带来严重后果 合理使用抗生素是涉及多领域的系统工程,包括管理、学术、公众教育等 细菌耐药监测结果是抗生素合理应用的基础,重要的依据 我国细菌耐药监测还相当缺乏与落后 我国即将颁布抗生素临床应用原则,细菌耐药监测的意义,指导临床合理使用抗生素、避免细菌耐药产生与流行,减少不良反应; 指导临床实施恰当的感染控制措施; 为抗生素应用管理政策提供基础数据; 为国家药物政策(抗生素)政策制定提供依据; 调整抗生素生产与供应状况; 引导新型抗生素的研究与开发。 深入研究细菌耐药的基础,抗菌药物临床应用指导原则,二、病原微生物检测各级医院应重视病
6、原微生物检测工作,切实提高病原学诊断水平,逐步建立正确的病原微生物培养、分离、鉴定技术和规范的细菌药物敏感试验条件与方法,并及时报告细菌药敏试验结果,作为临床医师正确选用抗菌药物的依据。三级医院必须建立符合标准的临床微生物实验室,配备相应设备及专业技术人员,开展病原微生物培养、分离、鉴定及细菌药敏试验工作;并建立室内质量控制标准,接受室间质量评价检查。二级医院应创造和逐步完善条件,在具备相应的专业技术人员及设备后,也应建立临床微生物实验室,正确开展病原微生物的培养、分离、鉴定和规范的细菌药物敏感试验。目前不具备条件的,可成立地区微生物中心实验室或依托邻近医院的微生物实验室开展临床病原检测工作。
7、,提纲,成立监测网的背景; 第一年度监测结果; 我国细菌耐药趋势;,卫生部监测网络构成,抗生素 应用监测,医生 用药监测,Mohnarin 细菌耐药监测,1 中心实验室 2 专家委员会 3 中心网单位 4 基础网单位 5 备选单位,1,2,3,4,5,情况简介监测目的,建立覆盖全国、具有国际水 平的大型细菌耐药监测网络,掌握我国细菌耐药流行情况,建立相关国际领域交流合作 平台,为我国抗生素的合理使用提供科学指导与政策依据。,工作计划,定期发布卫生部全国耐药监测公报,建立卫生部全国细菌耐药监测网站,建立细菌耐药的预警机制,耐药监测网情况介绍,卫生部医政司,北京大学临床 药理研究所, Mohnar
8、in中心,基础网参研单位,东北,华北,西北,西南,华中,华东,全国 128家部属部管级医院参加监测。,基础网监测时间,06年 6月1日 开始,2006年 10月 中期培训,2007年5月 31日 监测结束,第一年度监测时间为1年整,2007年8月 分析资料、 总结及上报,提纲,成立监测网的背景; 第一年度监测结果; 我国细菌耐药趋势,各地区收集细菌情况,省市收集细菌情况,细菌量最多:北京市上海市新疆自治区浙江省江苏省,结果分析,共分离菌株108137株,包括革兰阳性菌33278株,占30.8%,革兰阴性菌74859株,占69.2 %,G,G-,结果分析,细菌来源,结果分析(葡萄球菌属),金葡、
9、表葡和溶葡菌对不同药物的耐药率(R),结果分析(MRSA),我国不同地区MRSA比较,结果分析(MRSA),我国不同省市区MRSA发生率比较,结果分析(链球菌属),肺炎链球菌和化脓链球菌对不同药物的敏感率(S),结果分析(PRSRPISP),1-10 %10-25%25-50%50-70%细菌株数10未上报数据,不同省市青霉素不敏感的肺炎链球菌发生率分布图,结果分析(红霉素耐药肺球),1-10 %10-25%25-50%50-70%70%细菌株数10未上报数据,不同省市红霉素耐药的肺炎链球菌发生率分布图,结果分析(肠球菌),粪肠球菌和屎肠球菌对不同药物的耐药率(R),结果分析(嗜血杆菌),流感
10、和付流感嗜血杆菌对不同药物的敏感率(S),结果分析(流感嗜血杆菌),1-10 %10-25%25-50%50-70%细菌株数10未上报数据,不同省市氨苄西林不敏感的流感嗜血杆菌发生率分布图,结果分析(大肠和克肺),大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对不同药物的耐药率(R),结果分析(ESBL),我国不同地区大肠和克肺的ESBL发生率,结果分析(ESBL),不同省市ESBL+的大肠埃希菌发生率分布图,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,结果分析(喹诺酮耐药的大肠),不同省市左氧耐药的大肠埃希菌发生率分布图,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,结果
11、分析,阴沟、产气、弗枸对不同药物的耐药率(R),结果分析,沙门、志贺、沙雷、奇变对不同药物的耐药率(R),结果分析(铜绿和鲍氏不动杆菌),铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌对不同药物的耐药率(R),结果分析(铜绿),不同省市亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌发生率分布图,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,结果分析(铜绿),不同省市头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌发生率分布图,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,结果分析(铜绿
12、),不同省市环丙沙星耐药的铜绿假单胞菌发生率分布图,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,1-10 %10-25%25-50%50-70%未作药敏未上报数据,结果分析(鲍曼不动),不同省市亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌发生率分布图,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,1-10 %10-25%25-50%50-70%未做药敏未上报数据,结果分析(鲍曼不动),不同省市头孢哌酮/舒巴坦耐药的鲍曼不动杆菌发生率分布图,1-10 %10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,1-10 %10-25%25-50%50-70%未做药敏未上报数据
13、,结果分析(ICU与非ICU病房),头孢噻肟对不同细菌的耐药情况,30%,头孢他啶对不同细菌的耐药情况,30%,头孢吡肟对不同细菌的耐药情况,30%,头孢哌酮/舒巴坦对不同细菌的耐药情况,30%,哌拉西林/他唑巴坦对不同细菌耐药情况,30%,亚胺培南对不同细菌的耐药情况,30%,糖肽类对不同细菌耐药情况,左氧沙星对不同细菌的耐药情况,30%,庆大霉素对不同细菌的耐药情况,提纲,成立监测网的背景; 第一年度监测结果; 我国细菌耐药趋势;,我国细菌耐药趋势,我国金黄色葡萄球菌耐药变迁图,我国细菌耐药趋势,我国大肠埃希菌耐药变迁图,我国细菌耐药趋势,我国铜绿假单胞菌耐药变迁图,我国细菌耐药特点,我国
14、临床分离细菌耐药严重,耐药率上升快 细菌对各种抗菌药物均存在耐药,对细菌保持高度抗菌活性药物极少 我国细菌耐药情况高于国外平均水平,部分细菌耐药为全球之最 不同地区分离主要菌种耐药率差别不大,但具体细菌在不同省市区差异明显 ICU病房和非ICU病房来源的几种主要耐药菌分离率的差异明显,卫生部卫办医发(2008)48号,加强围手术期抗菌药物预防应用的管理各级各类医疗机构应严格执行抗菌药物临床应用指导原则中关于预防用药指导原则的有关规定,纠正当前过度依赖抗菌药物预防手术感染的现象,加强围手术期抗菌药物预防应用的管理,对具有预防使用抗菌药物指征的常见手术,要参照常见手术预防用抗菌药物表(附件1)选择
15、抗菌药物。,加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理氟喹诺酮类药物在我国临床应用普遍,使用量大,细菌耐药率高,医疗机构必须严格掌握氟喹诺酮类药物的临床应用指征,加强管理。应参照药敏试验结果,应用于消化和泌尿系统外的其他系统感染;除泌尿系统外,不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。,特殊使用抗菌药物,经抗感染或有关专家会诊同意,由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。 第四代头孢菌素:头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利; 碳青霉烯类抗菌药物:亚安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南; 甘酰胺类抗菌药物:替加环素; 糖肽类与噁唑酮类抗菌药物:万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉
16、宁、多粘菌素、利奈唑烷; 抗真菌药物:卡泊芬净,米卡芬净,伊曲康唑(口服剂、注射剂),伏利康唑(口服剂、注射剂),两性霉素B含脂制剂。,特殊使用:不良反应明显,不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物;新上市的抗菌药物;其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少,或并不优于现用药物者;药品价格昂贵。 抗菌药物临床应用指导原则,卫生部 2004,抗菌药物临床应用预警机制对细菌耐药率超过30%的抗菌药物,应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员. 对细菌耐药率超过40%的抗菌药物,应该慎重经验用药. 对细菌耐药率超过50%的抗菌药物,应该参照药敏试验结果用药。 对
17、细菌耐药率超过75%的抗菌药物,应该暂停该类抗菌药物的临床应用,根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。,合理应用抗菌药物的三个要素,对临床微生物学的了解 对抗菌药物的了解 对机体生理、病理、免疫状态的了解,青霉素类药物,繁殖期杀菌药 作用于细菌的青霉素结合蛋白(PBP)而起杀菌作用的,青霉素脑病与过敏反应,青霉素脑病是指使用大剂量青霉素后,药物透过血脑屏障,刺激脑膜和中枢,引起头痛、恶心、呕吐、呼吸困难、肌肉震颤、惊厥、癫痫发作、惊厥、弛缓性瘫痪、昏迷、精神错乱等不同症状,甚至死亡。此种反应属毒性反应,青霉素脑病与过敏反应,青霉素类过敏反应机制可能与青霉素本身其分解产物或所含杂质青霉噻唑
18、等高聚物有关 青霉素类不同品种间存在着交叉过敏关系,青霉素脑病与过敏反应,青霉素类在水溶液中不稳定 在碱性溶液中分解极快,头孢菌素类,第一代头孢菌素 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第四代头孢菌素,头孢菌素类,头霉素类 氧头孢类,第一代头孢菌素,第一代头孢菌素敏感菌主要有-溶血性链球菌和其他链球菌等革兰阳性菌 在清洁手术时,不要预防皮肤上的细菌,使用第一代头孢足够,第二代头孢菌素,第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相似或较低,而对革兰阴性菌的作用比第一代头孢强 第二代头孢菌素对假单胞属(铜绿假单胞菌)、不动杆菌、沙雷杆菌、类链球菌等无效,第三代头孢菌素,第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗
19、菌效能普遍低于第一代(个别品种相近),对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越,第四代头孢菌素,近年来发现一些不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能,还对葡萄球菌有抗菌作用,故称为第四代头孢菌素,头霉素类,具有头孢菌素的母核、并在7位C原子上有一个反式的甲氧基,系田链霉素产生的头霉素C,经半合成改造侧链而制得 对厌氧菌如脆弱氧杆菌有较强的作用,氧头孢类,其结构类似头孢菌素,母核中的S原子为O原子所取代,在7位C上也有反式甲氧基 对厌氧菌有较强作用,头孢菌素的不良反应,过敏反应 胃肠道反应和菌群失调 肝毒性 造血系统毒性 肾损害,头孢菌素的不良反应,凝血功能障碍 与乙醇联合应用产生“双硫醒”反应 头
20、孢拉定引起血尿 精神失常,-内酰胺酶抑制剂,能与-内酰胺酶结合,保护-内酰胺抗生素,避免失活的一类-内酰胺类化合物 可逆性 不可逆性,碳青霉烯类,由链霉菌产生的硫霉素,经半合成制成的一类-内酰胺抗生素,曾称硫霉素类 二线用药,碳青霉烯类,按抗菌活性分为:无抗甲胞菌活性抗甲胞菌 抗甲胞菌和抗MRSA活性,氨基糖苷类,由氨基糖和氨基环醇以苷键结合而成的碱性抗生素 由链霉菌和小单胞菌所产生 抗菌谱主要是革兰阴性杆菌,对链球菌和厌氧菌不敏感,氨基糖苷类,毒副作用耳毒性肾毒性神经肌肉阻滞其他,喹诺酮类,喹诺酮类quinolones是人工合成的含4-喹诺酮基本结构,对细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase
21、)具有选择性抑制作用的抗菌药物,概 述,简史 化学结构与作用关系 抗菌作用机制 细菌耐药机制 氟喹诺酮类药理学共同特性,简 史,1962年萘啶酸(nalidixic acid)用于临床 1979年合成诺氟沙星(norfloxacin),抗 菌 作 用 机 制,喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用,阻碍DNA合成而导致细菌死亡 氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合,而是使DNA超螺旋结构不能封口,导致mRNA与蛋白合成失控。,抗 菌 作 用 机 制,对DNA螺旋酶的半抑制浓度(IC50)与其对细菌的MIC呈一定的平行关系,细 菌 耐 药 机 制,细菌DNA螺旋酶的改变,与细菌高浓度耐药有关 细菌
22、细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关,主要是染色体突变,不存在质粒介导的耐药性,氟喹诺酮类药理学共同特性,抗菌谱广 与其他抗菌药物间无交叉耐药性 口服吸收良好 不良反应少,氟喹诺酮类药理学共同特性,喹诺酮类药物对大肠杆菌和哺乳动物细胞DNA旋转酶的选择作用,不 良 反 应,对幼年动物可引起软骨组织损害 可引起中枢神经系统不良反应 可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢,不 良 反 应,制酸药的同时应用,可形成络合物而减少其自肠道吸收 肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量,大 环 内 酯 类,1952年红霉素开始应用 14元环药物 16元环药物 20世纪80年
23、代 氮环内酯类 酮环内酯类,应 用,第一代大环内酯类口服吸收差,血药浓度低,适用于轻症感染者。 第二代透膜作用良好。抗菌作用较强,且药物动力学性能优越,血药浓度高,半衰期长 有密切的交叉耐药性,不 良 反 应,肝毒性 耳鸣和听觉障碍 局部刺激 过敏 抑制茶碱的正常代谢,抗 病 毒 药,病毒是一群体积微小,结构简单,以核酸为中心,以蛋白质为外壳,没有细胞结构的颗粒,并在细胞内寄生的微生物,具有遗传性和变异性,病毒的繁殖过程与特点,病毒以复制形式繁殖 ,从病毒感染宿主细胞到子代病毒从细胞中释放为一繁殖周期 病毒一般耐冷不耐热 病毒还具干扰现象,病毒的繁殖过程与特点,一般病毒对高锰酸钾,过氧化氢,漂
24、白粉,碘化物等氧化物十分敏感 脂溶剂能破坏大多数具有类脂成分的有包膜病毒 抗生素对病毒均无抑制作用,抗病毒的发展与作用机理,防治病毒性疾病则比治疗细菌性疾病要困难得多,已成为目前传染性疾病的突出问题近年来虽筛选出了一些有效的抗病毒药,但它们的抗病毒谱较狭窄,不能满足临床的需要,抗病毒的发展与作用机理,与病毒竞争细胞表面的受体,阻止病毒的吸附 阻碍病毒穿入脱壳 阻碍病毒生物合成 增强宿主抗病能力的物质 中草药和中成药,抗 真 菌 药,两性霉素B及其含脂复合制剂 氟胞嘧啶 吡咯类抗真菌药 烯丙胺类抗真菌药 其他抗真菌药,两性霉素B及其含脂复合制剂,两性霉素B 两性霉素B含脂制剂包括两性霉素B脂质复
25、合体(ABLC ,Abelcet)、两性霉素B胆固醇复合体(ABCD ,Amphotec,Amphocil)和两性霉素B脂质体(L-AmB,AmBisome),两性霉素B及其含脂复合制剂,两性霉素B毒性大,不良反应多见 两性霉素B所致肾功能损害常见 本类药物需缓慢避光静脉滴注,氟 胞 嘧 啶,适用于敏感新生隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗。本药单独应用时易引起真菌耐药,通常与两性霉素B联合应用,吡咯类抗真菌药,吡咯类抗真菌药包括咪唑类和三唑类 咪唑类药物常用者有酮康唑、咪康唑、克霉唑等,后两者主要为局部用药 三唑类中有氟康唑和伊曲康唑,主要用于治疗深部真菌病,烯丙胺类抗真菌药,甲真菌病。皮
26、损广泛的浅表皮肤真菌感染,其他抗真菌药,灰黄霉素 主要用于治疗皮肤癣菌引起的各种浅部真菌病,目前主要用于治疗头癣,仍为首选药物,病 例 分 析,扬俊* 男 1941/6/11 不良嗜好:吸烟50年 30支/天饮酒30年 2两/天 既往病史:无糖尿病史、无结核病史 无高血压病史、无肝病病史无传染病史、无输血史,病 例 分 析,入院诊断:慢性阻塞性肺疾病(急性加重期) 出院诊断:慢性阻塞性肺疾病(急性加重期)胃溃疡 临床诊断要点:反复咳嗽、咳痰气促6年、再发加重6天T 36.50C 、 P 82次/分、 R 24次/分BP 124/175mmHg口唇轻微紫绀、两肺纹理较粗、两下肺散在少量干性罗音,病 例 分 析,病 例 分 析,病 例 分 析,病 例 分 析,抗生素是把双刃剑,谢 谢!,