1、抗感染药物临床应用总论,抗感染药物的临床应用总论,一、概述 二、抗菌药物的作用机制 三、细菌的耐药性 四、抗菌药物的分类 五、抗菌药物的不良反应 六、抗菌药物的合理应用,一、概述,（一）抗菌药物的发展简史,1877年 Pasteur 和Joubert 1928年 Fleming 发现青霉素 1939年 Florey和Chain制备青霉素 1941年青霉素治疗成功抗生素化疗的新纪元 1935年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代,(二)名词解释,1、抗感染药物 2、抗微生物药物 3、抗生素 4、抗菌药物 5、化学治疗药物 6、化学治疗 7、抗菌谱 8、抑菌药,9、
2、杀菌药 10、最小抑菌浓度 11、最小杀菌浓度 12、抗菌药物后效应 13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应 14、 -内酰胺酶 15、 -内酰胺酶抑制剂,包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。,2、抗微生物药物（anti-microbial gents),是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。,3、抗生素（antibiotics),在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。现已不用。,4、抗菌药物（antibacterial agents),是指对细菌具
3、有杀灭或抑制作用的各种抗生素和人工合成药物。,5、化学治疗药物 （chemotherapeutic agents),是应用于临床一切具有化学结构的药物的统称。包括抗微生物药、抗寄生虫药和肿瘤药。,6、化学治疗（chemotherapy),对病原体（微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。,7、抗菌谱 （antibacterial spectrum),抗菌药物的抗菌范围。,8、抑菌药 （bacteriostatic drugs),抑制细菌生长繁殖的药物。,(二)名词解释,1、抗感染药物 2、抗微生物药物 3、抗生素 4、抗菌药物 5、化学治疗药物 6、化学治疗 7、抗菌谱
4、 8、抑菌药,9、杀菌药 10、最小抑菌浓度 11、最小杀菌浓度 12、抗菌药物后效应 13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应 14、 -内酰胺酶 15、 -内酰胺酶抑制剂,9、杀菌药 （bactericidal drugs),不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。,10、最小抑菌浓度MIC （minimum inhibitory concentration),在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。,11、最小杀菌浓度MBC （ minimum bactericidal concentration),杀死99.9的供试微生物所需的
5、最低药物浓度。如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。,12、抗菌药物后效应PAE （post antibiotic effect),撤药后仍然持续存在的抗微生物效应。,13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应 （anti-infective agents),时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。-间隔给药代表药物: -内酰胺类 剂量依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。 -单次给药代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类,14、 -内酰胺酶,有细菌产生，并能破坏许多 -内酰胺类抗生素的酶。,
6、15、 -内酰胺酶抑制剂,能抑制 -内酰胺酶的抗生素。,(二)名词解释,1、抗感染药物 2、抗微生物药物 3、抗生素 4、抗菌药物 5、化学治疗药物 6、化学治疗 7、抗菌谱 8、抑菌药,9、杀菌药 10、最小抑菌浓度 11、最小杀菌浓度 12、抗菌药物后效应 13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应 14、 -内酰胺酶 15、 -内酰胺酶抑制剂,（三）宿主、药物和病原体三者之间的相互关系,二、抗菌药物的作用机制,抗菌药物作用机制作用部位 抗菌药物抑制细胞壁合成 内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环内酰胺类、 内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能 多粘
7、菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,三、细菌的耐药性,（一）细菌对抗菌药物的耐药性种类1、天然或突变耐药性：即染色体介导的耐药性2、获得耐药性或质粒介导的耐药性：易于传播转化耐药菌溶解使释放DNA进入敏感菌转导通过噬菌体传导耐药基因接合菌间直接传递易位或转座,（二）细菌对抗菌药物的耐药机制1、细菌产生灭活酶或钝化酶内酰胺酶2、抗菌药物作用靶位改变3、改变细菌细胞壁的
8、通透性4、主动外排作用5、形成细菌生物被膜,内酰胺酶的分类,A类酶（Bush 2类的大多数）青霉素酶（2a）、经典广谱酶（2b）ESBLs(2be)、2br 耐酶抑制剂广谱酶(IRTs) 碳青霉烯酶（2f） B类酶（Bush 3类）金属酶 C类酶（Bush 类）AmpC酶 D类酶（Bush 2d）邻氯西林酶、青霉素酶,什么是超广谱内酰胺酶？ Extended Spectrum Lactamases （ESBLs）,第三代头孢称为超广谱内酰胺类抗生素1983年在英、法、德发现能水解其的酶 产ESBLs菌：肺类克雷伯 SHV类大肠杆菌 TEM类 AmpC类此外，产气肠杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸椽酸
9、杆菌、阴沟杆菌等 质粒介导 TEM、SHV染色体介导 AmpC,关于ESBLs的临床要点,克雷白菌属，大肠杆菌多见 能水解青霉毒素及、IV代头孢菌素（头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）并氨曲南-(2001，NCCLS)。2002年新观点： IV代头孢菌素对部分ESBLs有效，可依据药敏试验。 上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑ESBLs时亦不要使用。 头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响 ESBLs多数可被克拉维酸抑制。,什么是AmpC酶？,属Bush 组，由AmpC基因编码的、主要由染色体介导的诱导酶 存于肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)，弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、莫根菌属、铜绿假单孢菌属
10、耐头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂 其控制基因(AmpD基因)可突变为持续过量产酶株 近年质粒介导的产AmpC酶株,如何区分ESBL和AmpC酶,从常规药敏报告中判定高产AmpC酶 质粒介导AmpC酶 ESBL 三代头孢 耐药 耐药 耐药/中敏/敏感 头霉素 耐药 耐药 敏感 酶抑制剂复合制剂 耐药 耐药 敏感 马斯平 敏感 敏感 耐药/中敏/敏感 碳青霉烯类 敏感 敏感 敏感,四、抗菌药物的分类,抗感染药物分类青霉素头孢烯类头孢菌素类头霉烯类-内酰胺类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素 四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物多肽类
11、 抗感染药物 其他抗菌药喹诺酮类硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类呋喃类抗真菌抗生素抗真菌药物合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药,抗菌药物-内酰胺类青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林广谱氨基青霉素： 氨苄西林、阿莫西林广谱羟苄青霉素： 羟苄西林替卡西林广谱磺基青霉素： 磺苄西林广谱酰脲类青霉素：呋苄西林阿洛西林哌拉西林美洛西林,青霉素类,1代 头孢唑啉、头孢拉定等2代 头孢呋辛3代 头孢他啶、头孢哌酮 头孢曲松4代 头孢吡肟、头孢匹罗,头孢菌素类,碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培
12、南/倍他米隆（克倍宁）单环-内酰胺类：氨曲南（君刻单）头霉素类：头孢西丁头孢烯类：氟氧头孢-内酰胺酶抑制剂的复合剂1.羟氨苄西林/棒酸2.替卡西林/棒酸3.氨苄西林/舒巴坦4.头孢哌酮/舒巴坦5.哌拉西林/他唑巴坦,非典型 -内酰胺类,五、抗菌药物的不良反应,（一）毒性反应,抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，严重程度随剂量和疗程延长而增加。主要表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等方面。,肾毒性大多数经肾脏排泄， 肾小管中药物浓度较血中更高。严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍；SM庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星磺胺
13、类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病；RFP：间质性肾炎；万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。,神经精神系统青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后20-72h，最快8h，迟则9天。细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。SIM、INH、EMB：周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。,肝毒性对肝脏直接毒性刺激或过敏反应或影响酶的代谢无味红霉素 肝毒性强PEA、INH、RFP
14、 肝毒性药物,血液系统阿莫西林 RFP 白细胞 氨苄西林 喹诺酮类 减少 SM 两性霉素B 血小板 妥布霉素 氯霉素 再生障碍性贫血,胃肠道四环素类 、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。,局部青霉素：肌注部位硬结形成。红霉素：血栓性静脉炎。,其他1、对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害：两性霉素B和万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。,（二）变态反应1.过敏休克：青霉素最常见，主要为I型变态反应，也可有III
15、型血清样反应。IV型接触性皮炎。 2.药物热：用药后一般7-12天，短者1天，表现驰张或稽留热。表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升；原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体温较前更高；发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好；皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退。 3.感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡。 常见：氟喹诺酮类、头孢菌素 4.皮疹,（三）二重感染又称菌群交替症。因长期应用广谱抗菌药物后敏感细菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其对免疫功能低下患者。因被抑制细菌及外来细菌导致二重感染也可称菌群交替。 常见致病菌为G-杆菌、真菌、葡
16、萄球菌属。 抗生素相关肠炎,六、抗菌药物的合理应用,合理应用抗菌药物系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。,近半个世纪以来，感染菌谱变化很大，尤其条件致病菌不断增多，合理应用抗感染药物十分重要。,传染病与医院感染的区别,医院感染的病原特征90%为机会致病菌。多重耐药、随年代变化。 1993-1996年：我国医院感染的26114株病原菌中 以G-菌为最多（55.53%）； 其次为G+菌（26.74%）； 第三位是真菌； 厌氧菌（1.24%）和病毒（0.75%）较少。 机会致
17、病菌占94 .24 %，前三位的病原菌为大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。,医院感染病原菌变化趋势 与抗生素的应用有关。 抗生素应用以前，医院病原菌以化脓性链球菌和肺炎链球菌为多。,医院感染病原菌变化趋势 年代 抗生素应用 病原变迁 50 青霉素 金葡菌 70 新型青霉素 G-菌为主 MRSA增多 氨基糖甙类 铜绿假单胞菌 新型青霉素 一、二代头孢菌素 沙雷菌 不动杆菌 80 三代头孢菌素 G+菌耐药球菌 真菌 90 MRSA、VRE、 PRSP、多耐结核菌,美国医院感染病原菌变化趋势,医院感染病原菌变化趋势 由毒力高的药物敏感株向毒力低的多重耐药株发展。,日趋增多的医院感染病原菌临床意
18、义,MRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 MSCNS 对甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌 MSSA 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌,（一）抗菌药物应用的基本原则,1、应尽早确立病原学诊断 2、根据抗菌药的作用特点合理用药 3、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药 4、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免 5、常用抗菌药物的合理使用 6、选用适当的给药方案、剂量和疗程 7、强调综合性治疗措施的重要性 8、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌药物。,（二）抗菌药物的联合治疗,用两种或多种抗菌药物联合治疗。四种结
19、果： 协同：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强 累加：两药效果之和 无关：不超过其中较强者 拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差,（二）抗菌药物的联合治疗,抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类： （1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类 （2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多年菌素类、喹诺酮类 （3）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素 （4）慢效抑制剂：磺胺类各类抗菌药合用的可能效果：（1）（2）协同； （1）（3）拮抗（3）（4）累加； （1）（4）无关或累加,（二）抗菌药物的联合治疗,联合疗法的适应征： 1、病因未明的严重感染 2、单一抗菌药不能有效控制的混合感染 3、单一抗菌药不能有效
20、控制的严重细菌感染 4、较长时期用药易产生耐药性者,（三）抗菌药物在肝、肾功能减退患者中的应用,抗菌药物在肝功能减退患者中的应用： 1、按正常剂量应用 2、必要时应减量应用 3、减量慎用 4、应尽量避免应用 抗菌药物在肾功能减退患者中的应用： 1、按正常剂量应用 2、剂量要适当减少 3、剂量需明显减少 4、不宜应用,结束语致病菌可以对所有抗菌药物产生耐药性， 即使是结构全新的抗生素，也会有相应的耐药 菌的产生，只是一个时间性问题。感染性疾病的治疗与控制，一方面依赖新 抗菌药物的出现，另一方面也取决于推出与实 施严格控制感染的全球性战略措施，以仅现有 药物合理使用，不仅可以延长抗菌药物的应用 寿命，也可以带来敏感菌重新出现。,
