西格列汀临床使用.ppt

1、西格列汀的临床应用,西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 起始联合治疗 24周、54周、104周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 老年人研究 24周安慰剂对照研究,西格列汀治疗中国、印度和韩国 2型糖尿病患者的有效性和安全性,Mohan V, Yang W, Son H-Y, Xu L, Noble L, Lang

2、don RB, Amatruda JM, Stein PP, Kaufman KD Diabetes Research and Clinical Practice. 2009;83:106116.,研究目的,在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖控制不充分的2型糖尿病患者，使用西格列汀18周 评估18周的西格列汀100 mg/天的有效性和安全性,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,研究设计,AHA=降糖药; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; R=随机; T2DM=2型糖尿病. *西格列汀与安慰剂按2:1随机分组.,单

3、盲 安慰剂,筛选期,中国、印度和韩国的T2DM患者 18 岁 未使用AHA HbA1c 7.5% 且 11% 使用AHA HbA1c 7% 且 10%,双盲治疗期,饮食/运动 导入期,R*,单盲 安慰剂 导入期,7.5 % HbA1c 11% 7.2 mmol/L FPG 15.5 mmol/L,第 5周,第 2周,第1天,第6周,第12周,第18周,西格列汀 100 mg qd (n=352),安慰剂 (n=178),Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,停止，如果FPG 持续,15.0 mmol/L,13.3 mmo

4、l/L,11.1 mmol/L,筛选,导入,患者分布,筛选: N=1384,随机化: n=530,入选 FAS分析 n=339,完成者 n=306,入选 FAS分析 n=169,完成者 n=133,安慰剂 n=178 (APaT 人群),西格列汀 100 mg qd n=352 (APaT 人群),排除: n=854,APaT=所有治疗患者; FAS=全分析集.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,基线特征,FPG=空腹血糖; AHA=降糖药; BMI=体重指数; qd=每日一次.,Mohan V et al. Dia

5、betes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,HbA1c较基线的改变 (FAS 人群),9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,时间（周）,HbA1c的改变，均数SE， %,FAS=全分析集; qd=每日一次; SE=标准误.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,西格列汀 100 mg qd (n=339),安慰剂(n=169),组间差异1.0mmol/L 18; P0.001,与安慰剂相比，LSM HbA1c较基线改变，按基线HbA1c分层，

6、(FAS人群),FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,1.0 (1.2 to 0.8),1.4 (2.0 to 0.7),1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总队列 基线HbA1c= 8.7% (n=339),亚组 基线HbA1c 10% (n=72),减去安慰剂后 HbA1c LSM 改变， %,西格列汀 100 mg qd,FPG较基线的改变 (FAS人群),11.5,11.0,10.5,10.0,9.5,9.0,8.5,0,6,12,18,

7、时间（周）,均数 SE，FPG的改变，mmol/L,西格列汀 100 mg qd (n=339),安慰剂(n=169),FAS=全分析集; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; SE=标准误.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,FPG 减去安慰剂后的LSM差异: 1.7 mmol/L, P0.001,2小时PPG较基线的改变 (FAS人群),FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数; PPG=空腹血糖; qd=每日一次; SE=标准误.,2小时PPG 减去安慰剂后的LSM差异: 3.1 mmol/L, P0.001,

8、Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,血糖，均数SE， mmol/L,基线,18 周,西格列汀 100 mg qd (n=297),安慰剂 (n=131),8.0,12.0,16.0,0,30,60,120,0,30,60,120,饮食试验开始后的分钟数,18.0,10.0,14.0,HOMA-较基线的改变 (FAS人群),基线,第18周,基线,第18周,33.0,32.0,42.2,36.0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,西格列汀100 mg qd (n=315),安慰剂 (n=151),均

9、数SD， HOMA-,FAS=全分析集; qd=每日一次; SD=标准差.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,分泌指数较基线的改变(FAS人群),CI=置信区间; FAS=全分析集; ISI=胰岛素敏感指数; LSM=最小二乘均数; qd=每日一次; SD=标准差.,均数SD， 分泌指数, 胰岛素生成指数 ISI,胰岛素生成指数 ISI,基线,第18周,基线,第18周,0.8,1.0,1.3,0.9,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,2.8,西格列汀100 mg qd (n=218),安慰剂 (n=

10、101),Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,总结和结论,相比安慰剂，18周的西格列汀治疗可获得 较低的HbA1c，FPG和2小时PPG水平 b细胞功能改善,AE=不良事件; FPG=空腹血糖; PPG=餐后血糖.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲

11、双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 起始联合治疗 24周、54周、104周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究,二甲双胍2000 mg QD,西格列汀 100 mg QD,单盲 安慰剂,T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治疗4个月，HbA1c为6.5-9.0%,visit1 -3周 筛选,R,visit2 -2周 单盲开始,visit3 第1天 随机分配,visit4 第6周,

12、visit5 第12周,visit6 第18周,visit7 第24周,（3-5周内为滴定调节剂量期）,Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.,完成方案人群（第24周）,差异 = 0.12（0.05，0.20）,根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立。,Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.,-0.43%,-0.57%,基线A1c=7.2%,自

13、基线的A1c改变-%,西格列汀与二甲双胍的直接比较研究结果,研究设计,伏格列波糖0.2 mg TiD,西格列汀 50 mg QD,单盲 安慰剂,T2DM，20岁以上，未经药物治疗6周，8周以内无AGI，insulin,TZD以及其他药物治疗 HbA1c为6.5-10.0%，,8周筛选,R,2周单盲,Iwamoto et al Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463_1326.2010.01197.x.,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,12周观察,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,HbA1c的改

14、变,0,4,8,12,Vog 0.6mg,Difference = 0.4% (P0.001),HbA1c , % (SE),Weeks,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,HbA1c 95% confidence intervals (CI)= 0.7% (0.8 to 0.6) and 0.3% (0.4 to 0.2), respectively; between-group difference = 0.4% (0.5 to 0.3), p 0.001,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,FPG的改变,Vog 0.6mg,Difference = 0.6mmol/L (P0.

15、001),0,4,8,12,FPG (mmol/L) (SE),Weeks,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 起始联合治疗 24周、54周、104周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,

16、2型糖尿病患者 非劣效比较,格列吡嗪剂量 平均 10 mg/day 符合方案，格列吡嗪剂量维持稳定除非为避免低血糖而调低剂量,bid=twice a day; qd= once a day. Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194205.,西格列汀国际III期临床研究 西格列汀加用于二甲双胍联合治疗研究设计,HbA1c (% SE),LSM 自基线的改变(两组): 0.67%,达到首要假设： 疗效非劣效于磺脲,LSM = 最小方差均值. A格列吡嗪; b西格列汀 (100 mg/天) 联合二甲双胍 (1500 mg/天); 符合方案

17、人群.Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 与二甲双胍联用时， 西格列汀降糖效果非劣效于磺脲类(52周),Weeks,5.8,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,磺脲类a + 二甲双胍 (n=411),西格列汀b + 二甲双胍 (n=382),30周,二甲双胍控制不佳患者 加用西格列汀对比加用格列美脲（30周）,稳定剂量二甲双胍,单盲导入,双盲治疗,Week

18、 2,Day 1,18岁以上2型糖尿病患者， 使用二甲双胍使用稳定剂量 (1500 mg/天)超过12周，HbA1c 6.5% 9.0%,格列美脲,qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.,西格列汀 100 mg qd,Week 4,随机 化,筛选期,(格列美脲起始治疗剂量1 mg/天 ，18周调整至最大剂量 6 mg/天),LS=least squares; SE=standard

19、 error. aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.,Week,LS Mean (SE) HbA1c, %,Per-Protocol Population,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,8.0,0,6,12,18,24,30, (95% CI) 0.07% (0.03, 0.16),

20、0.47,0.54,二甲双胍控制不佳患者加用 西格列汀与格列美脲疗效相似(30周),磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 起始联合治疗 24周、54周、104周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 老年人研究 24周安慰剂对照研究,西格列汀联合胰岛素治疗,单盲安慰剂导入阶段,继续稳定剂量胰岛素联用或者不联用二甲双胍

21、治疗 开始单盲导入阶段,随机化,第24周,24周稳定的胰岛素剂量,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167177, 2010,2型糖尿病患者年龄 21 岁接受胰岛素治疗(包括 甘精, 地特, 特慢, NPH, 慢性, 或者预混胰岛素) 单药或者与二甲双胍(1500 mg/天）联合治疗没有接受餐前短效胰岛素治疗HbA1c 7.5% and 11%,安慰剂 (n=319),西格列汀 100 mg QD (n=322),R,筛选,第2周,总样本量: 641例 基线HbA1c： 8.7%8.6% 平均年龄：58.3岁 vs 57.2岁 平均病程：12.9年 vs

22、 12.0年,A基线HbA1c: 西格列汀组8.72%, 安慰剂组8.64% FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error,0,6,12,18,24,0.1,差值 = 0.56% (P0.001),时间（周）,0.0,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.8,0.03%,0.59%,(n=305),(n=312),HbA1c相对基线变化,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167

23、177, 2010,西格列汀联合胰岛素治疗,HbA1c 自基线的改变(%),HbA1C达标率,A1c达标率, %,P0.001,24 周全分析人群 (LOCF)a,FAS=full-analysis-set; LOCF=last-observation-carried-forward. aExcluding data after initiation of rescue therapy. Vilsbll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):167177.,HbA1c 目标 7%,西格列汀联合胰岛素治疗,空腹血糖及2-小时餐后血糖自基线改变,LS M

24、ean Change (95% CI) From Baseline 2-Hour PPG, mg/dL,n=310,n=313,n=240,n=257,24周全分析人群 (LOCF)a,P0.001,P0.001,2小时PPG平均基线 , mg/dL 290.9 292.1,FPG平均基线 mg/dL 175.8 179.1,CI=confidence interval; FAS=full-analysis-set; FPG=fasting plasma glucose; LOCF=last-observation-carried-forward; LS=least squares; PPG=

25、postprandial glucose. aExcluding data after initiation of rescue therapy. Vilsbll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):167177.,30.9 (40.0, 21.8),5.2 (3.6, 13.9),18.5 (25.1, 11.9),3.5 (10.2, 3.1),LS Mean Change (95% CI) From Baseline FPG, mg/dL,西格列汀联合胰岛素治疗,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头

26、对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 起始联合治疗 24周、54周、104周二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,104周二甲双胍/西格列汀起始联合治疗试验设计,第-2周,第1天,筛选期,如果正在使用口服降糖药物（ OHA），停止治疗,单盲安慰剂导入期,饮食/运动 导入期,如 A1C 7.5%11%便可入选,第

27、54周,未接受治疗或使用单药或低剂量联合口服降糖药的T2DM患者,R,二甲双胍 500 mg bid,二甲双胍 1,000 mg bid,西格列汀 100 mg qd,第104周,延长期3,基础研究： 24-周试验1 + 30-周持续期2,西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍 1,000 mg bid,西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍 500 mg bid,612周,血糖援救标准,第 24周,到第24周 FPG 标准,到第54周 A1C 8%,到第104周A1C 7.5%,安慰剂,二甲双胍 1,000 mg bid,各治疗组24周时HbA1c 的改变,Goldstein B e

28、t al. Diabetes Care. 2007;30:19791987.,二甲双胍 1000 mg bid,西格列汀 100 mg qd,西格列汀 50 mg + 二甲双胍 500 mg bid,二甲双胍 500 mg bid,西格列汀 50 mg + 二甲双胍 1000 mg bid,HbA1c 的改变, %,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,178,177,183,178,175,n=,0.8a,1.0a,1.3a,1.6a,2.1a,24-周后校正安慰剂的结果 HbA1c 均值= 8.8%,所有治疗人群,安慰剂组第24周HbA1c 自基线的改变

29、(n=165) = 0.17%,24周时， 接受初始联合治疗的高基线水平患者血糖/A1c迅速改善,* 相比基线的平均变化p0.001,高血糖更严重(HbA1c 11%或空腹血糖15.5 mmol/L)的患者(117例) 使用开放标记的西格列汀50 mg和二甲双胍1000 mg、每天2次治疗, FPG = -7.32 mmol/l* PPG = -11.6 mmol/l*, A1C = -2.94%*,A1C (%),FPG（mmol/l）,周,周,HbA1c基线均值= 11.2%,Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:19791987.,基线 FP

30、G = 17.4 mmol/l 基线 PPG = 24.5 mmol/l,0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,*Completers population Sita = sitagliptin; Met = metformin,持续2年降低HbA1c,Time (weeks),24-Week Phase,Continuation Phase,Extension Phase,HbA1c (LS mean change %),Sita 50 mg b.i.d. + Met 1000 mg b.i.d. (n=77

31、),2008 EASD,Initial Combination,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 起始联合治疗 24周、54周、104周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 老年人研究 24周安慰剂对照研究,筛选,65岁以上2型糖尿病患者使用或者不使用OHA,西格列汀 100 mg qda (n=102),安慰

32、剂 (n=104),R,双盲阶段,2周单盲导入,0周,24周,OHA=口服降糖药; qd=一天一次; R=随机分组; T2DM=type 2 diabetes mellitus. a当患者CrCl 50 mL/min时西格列汀下调到50mg(1片而不是2片); 患者 CrCl 30 mL/min 停止治疗.,68 周,入选 HbA1c 7%10%,饮食/运动洗脱导入阶段,研究设计,西格列汀65岁以上老年患者研究,基线特征,BMI=body mass index; SD= standard deviation.,西格列汀65岁以上老年患者研究,24周显著改善HbA1c,0.6,0.4,0.2,0

33、.0,0.2,0.4,HbA1c LS Mean ( SE) Change From Baseline, %,0,6,12,18,24,安慰剂 (n=91) 平均基线 HbA1c=7.71%,西格列汀 (n=101) 平均基线 HbA1c=7.82%,周,Full Analysis Set,LS=least-squares; SE=standard error. Data on file, MSD.,LS means difference 0.7%; P0.001,0.5%,0.2%,西格列汀65岁以上老年患者研究,总 结,西格列汀在2型糖尿病患者中进行了大量的临床研究，无论是单药治疗 还是联合治疗结果都显示：显著改善血糖控制 对基线值高的患者，HbA1c的降幅更大 对血糖参数(HbA1c, FPG, PPG)的降低具有统计学和临床意义 改善胰岛素分泌和细胞功能的指标,谢 谢！,