1、包合物,2016年6月6日,撰写人：张金鹏,6.包合物物相鉴别,什么是包合物？,包合物：指药物分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的复合物。由主分子和客分子两种组分加合而成（又称分子胶囊）。主分子：即包合材料，具有一定的空穴结构的分子（可容纳客分子）。客分子：被包含到主分子中间的药物分子。,2016年5月10日,一、包合物的特点,增加药物的溶解度 液体药物可粉末化且能防止挥发 掩盖药物的不良气味和降低刺激性与毒副作用（如华素片：大蒜） 调节释药速率，提高药物的生物利用度 提高药物稳定性,防氧化 防分解 防热破坏,二、包合物的分类,三、包合材料,通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤
2、维素、蛋白质、核酸等作包合材料，目前药物制剂中常用的是环糊精及衍生物。,（一）环糊精（CD）,定义环糊精：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖转位酶作用后的产物。 性状水溶性的白色结晶状粉末，中空圆筒形；对酸较不稳定，易发生酸解而破坏中空结构； 对碱、热和机械作用都相当稳定。,、 环糊精结构示意图,11,常见的环糊精、三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子通过-1,4糖苷键连接而成，其中-CD最为常用。,药物：糊精1:1,药物：糊精1:2,12,不同比例的环糊精包载药物示意图,三种CD的基本性质,-CD不同温度的水中溶解度,-CD的特点：空穴大小适中，水中溶解度小，易从水中析出晶体，随着温度升高
3、溶解度增大，（即高温可溶，低温析出）毒性低，可做碳水化合物被人体吸收。,CD衍生物是为改善CD的某些理化性质而对CD进行修饰得到的。 （1）水溶性环糊精衍生物（2）疏水性环糊精衍生物,可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。,吸湿性小，在酸性条件下更稳定。常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。,（二）环糊精衍生物,羟丙基-环糊精（HP-CD）：呈无定形，极易溶于水，提高了药物稳性。 （1）水溶性 环糊精衍生物 甲基-环糊精（M-CD）：形成的包合物水溶性较强，可提高药物的溶出速度，且稳定性也大大提高。其他：羟乙基-环糊精，葡萄糖基-环糊精 等。 （2）疏水性环
4、糊精衍生物目前主要是乙基-CD，其溶解度比-CD更低。,包合原理,物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力，包合过程是物理过程而不是化学反应。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。适合制备包合物的有机化合物条件有,原子数5 稠环数5 分子量100400 水中溶解度10g/ml 熔点250,包合方式图例,四、包合作用的影响因素,1. 药物的极性或缔合作用的影响 极性小性药物进入极性小的空腔；极性药物嵌在空穴口的亲水区。2. 包合作用竞争性的影响 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取
5、代出来。,主要因素,其他因素,1.主客分子的大小客分子太大，难嵌入 客分子太小，易脱落 2.主客分子的比例包合物主客分子的比例取决于客分子的性质，一般来说成分单一的客体物质与CD形成包合物时最佳主客体比例为1:1或2:13.包合条件不同包合方法，温度，搅拌速率及时间，干燥过程等工艺参数均可影响包合作用。,五、包合物的制备方法,1、饱和水溶液法 2、超声波法 3.研磨法 4.冷冻干燥法 5.喷雾干燥法,1、饱和水溶液法（又称重结晶法或沉淀法）,CD,CD饱和水溶液,药物,+,搅拌,混悬液,包合物,过滤，干燥,有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析
6、出沉淀。 水中不溶的固体客分子（药物）化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。,2.超声波法（简单快捷）,-CD饱和水溶液,客分子药物,混合,超声波破碎仪或超声波清洗机,沉淀,析出,一段时间,包合物,洗涤干燥,3.研磨法（手工操作，费时费力，使用销量生产）,环糊精加25倍水研匀 加药与研磨机混匀至糊状,包合物 低温干燥，溶剂洗涤再干燥,4.冷冻干燥法 适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中 易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性 能好，可制成粉针剂。,适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。,5.喷雾干
7、燥法,超声波法 简单快捷,六、包合物的物相鉴定,相溶解法 X-射线衍射法 热分析法（DTA和DSC为主） IR NMR UV,相溶解度法,通过测定药物在不同浓度CD溶液中的溶解度来判定,X-射线衍射法,包合物,药物,混合物,环糊精,结晶性药物的X-射线衍射性质随药物的结晶度改变而改变。,热分析法：结晶性药物有特定的吸热峰,包合物,药物,混合物,环糊精,IR：根据药物红外吸收峰的位移判断包合作用,包合物,药物,混合物,环糊精,核磁共振法 (NMR),通过NMR谱上原子的化学位移（）大小可推断包合物的形成,UV：由紫外吸收峰位置和高度判断包合物形成与否,包合物,药物,混合物,环糊精,酸化后的包合物
8、（即破坏包合物，使得药物释放出来）,实例,莪术挥发油-环糊精包合物 【处方】 -环糊精 8g 莪术挥发油 1ml 无水乙醇 5ml 蒸 馏 水 100ml 【制法】1.精密吸取莪术挥发油1ml，加无水乙醇5ml，溶解，即得，备用。2. -环糊精饱和水溶液的制备：称取-环糊精8g于烧杯，加蒸馏水100ml，在601条件下制成饱和水溶液，保温，备用。3莪术挥发油-环糊精包合物的制备：将-环糊精饱和水溶液100ml置烧杯中，于磁力搅拌器上，60恒温，另精密吸取莪术油乙醇液5ml，缓慢滴入到60的-环糊精饱和水溶液中，不断搅拌，并用5ml无水乙醇洗涤移液管，同时将洗涤液滴入到-环糊精饱和溶液中。待出现浑浊逐渐有白色沉淀析出，继续搅拌4小时，停止加热，继续搅拌至室温，最后置冰箱中放置12小时（实验中也可用冰浴冷却），待沉淀析出完全后，抽滤，用无水乙醇5ml洗涤三次，抽滤至干，50以下干燥，称重，计算收得率。,小结,1.包合物概念2.、三种环糊精结构和性质的区别。3.环糊精衍生物。4.影响环糊精包合的因素。5.包合技术。6.包合物鉴别方法。,谢谢,
