1、,有机合成 基础理论,基本有机 合成操作,前言,1,2,3,有机合成的基本技巧,逆向合成分析与实例(重点),1. 1828年Friedrich Whler用无机物合成了尿素,Friedrich Whler(1800-1882） 德国化学家,无机物,有机物,一、有机合成科学和艺术(P593),2. 1917年Robinson一步合成了托品酮，初步体现了有机合成的科学和艺术,曼尼其(Mannich)反应 (制备-氨基酮),17步反应,1步反应,Sir Robert Robinson(18861975) 英国 1947年获奖,0.75%,90%,3. 20世纪50-70年代，Woodward合成了利
2、血平，胆固醇和维生素B12 等复杂天然有机化合物，将有机合成发展到前所未有的水平，充分体现了有机合成的艺术性。,Robert B. Woodward(19171979) 美国 1965年获奖,胆固醇,6个手性中心,叶绿素a,4. 20世纪70年代，Corey发展了有机合成理论(逆合成分析)和方法,充分体现了有机合成的科学性。,Elias J. Corey (1928？) 美国 1990年获奖,长叶松萜烯(longifolene),5. 1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手性中心，7个骨架内双键），被称为是世纪工程。,目标物的合成中要
3、解决以下几个主要问题：1.如何构建目标化合物的碳骨架结构；2.如何引入目标化合物中的官能团；3.如何达到高选择性合成（包含立体结构的控制）,一、碳骨架的构建,二、官能团的引入和保护,三、区域选择性和立体构型,碳链增长,碳链减短,碳环合成,碳链重排,1. 碳链增长(C-C的形成),1) 卤代烃的亲核取代反应,一、碳骨架的构建(P603),2) 羰基化合物的亲核加成反应,格氏反应制备1o，2o，3o醇和多一个碳原子的羧酸,醛酮加氢氰酸制备多一个碳原子的不饱和羧酸,各类缩合反应(见第七章)合成，-不饱和化合物,a. 羟醛缩合制备，-不饱和醛酮,b. Knoevenagel 反应制备，-不饱和酸,c.
4、 Perkin反应制备，-不饱和酸,d. Claisen酯缩合制备1,3-二羰基化合物,d. Reformatsky 反应制备-羟基酸(酯),f. Michael 加成和Robinson关环制备并环化合物,g. Wittig反应制备烯烃,3) 芳烃的亲电反应,4) 其它反应,Reppe反应制备多一个碳原子羧酸,Arndt-Eistert反应(重氮甲烷和酰卤)制备多一个碳原子的羧酸,小结增加一个碳的羧酸合成(P603),2.碳链减短的方法(P606),1) 羧酸的脱羧反应,Hunsdiecher 反应制备少一个碳原子的卤代烃,2) 甲基酮的卤仿反应制备少一个碳原子的羧酸,3) 酰胺的 Hofma
5、nn 降解反应、 Curtius 重排反应和Schmidt 重排反应生成少一个碳原子的一级胺,4) 烯，炔，酮，芳烃侧链，-二醇和-羟基醛或酮的氧化断裂反应,Baeyer-villiger由酮制酯,3. 碳环合成(P607),1) 三元环 丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应, Simmons-Smith和卡宾的反应,2) 四元环 丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应,烯烃光二聚的反应,hv,3) 五元环 Dieckman关环反应,分子内羟醛缩合,丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应,4) 六元环 Diels-Alder 反应, 苯环的还原 反应, 丙二酸酯与1,5-二卤代烷的烷基化反应
6、,芳环酰基化反应, Robinson 环合反应,4. 改变碳骨架碳链重排(P607),2) 频哪醇 (Pinacol) 重排,1) 碳正离子重排,3) Beckmann 重排,4) 联苯胺重排,5) Fries 重排,6) Claisen 重排,Alcohol,二、官能团的引入和保护(P613),1. 官 能 团 的 引 入,1) NH2,2. 官能团的保护,2),(对所有氧化剂、还原剂和 强碱都稳定),3)OH,(对碱、格氏试剂、 LiAlH4、CrO3稳定),2. 区域选择性(官能团相同，但反应位置不同),1)不对称烯烃与HBr反应(马氏规则和反马氏规则) 2) 烯烃亲电加成成醇(1o和2
7、o，3o) 3) 消除反应(查依采夫规则和霍夫曼规则） 4) 芳烃的定位规则,三、选择性的控制(P617),1) 碳碳双键与碳碳叁键有不同反应活性 2) 氧化还原,1. 化学选择性(官能团不同),3. 立体选择性(官能团相同，位置相同，但空间排列不同),1) 炔烃加氢,P619,2) 烯烃的氧化与加成,3) 卤代烷的SN2取代反应和E2消除反应,4) 季铵碱受热反式消除，氧化叔胺受热顺式消除,习题,一、有机合成的要求,1. 步骤少,17步反应,(P593),曼尼其(Mannich)反应 (制备-氨基酮),1步反应,2. 产率高, 尽量使用平行反应而不是连续的反应,3. 原料易得，且符合绿色化学
8、要求,传统工艺,绿色工艺,逆向合成分析过程图,二、逆向合成分析(retrosynthesis),Elias J. Corey (1928？) 美国 1990年获奖,John Wiley & Sons Canada, Ltd 1995.,合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子,银杏内酯,三、分子结构的剖析切断(合理),1. 官能团附近切断,2. 支化点切断,合成子,3. 碳杂键切断,4.对称性切断,FGI官能团互换,5.添加辅助基团后切断,6.芳烃取代基切断顺序,7. 合理切断实例,1) 单个官能团的切断,2) 双官能团的切断, 1,2-二氧化碳骨架目标化合物的切断（n=0）,X
9、,Y=-OH, O， n0,1,2,3, 1,3-二氧化碳骨架目标化合物的切断（n=1）, 1,4-二氧化碳骨架目标化合物的切断（n=2）, 1,5-二氧化碳骨架目标化合物的切（n=3）,四、逆合成分析实例,1. 烯烃的逆合成分析, 最佳合成路线,2. 醇的逆合成分析, 最佳合成路线,3. 醇的衍生物的逆合成分析, 可见，醇在合成中处于一个中心地位,4. 醇合成中的控制问题,5. 羧酸的逆合成分析, D-A反应是形成六元环 的重要方法,6. 1，3-位官能化碳骨架的逆合成分析,1)-羟基羰基化合物,使用Reformatsky反应是制备-羟基羰基化合物的合适方法,2) 1,3-二羰基化合物, Claisen酯缩合路线更优,3) a，b-不饱和羰基化合物, 以上主要利用Aldol缩合反应,7. 1，5-二羰基碳架的逆合成分析, 使用Michael加成反应是制备1，5-二羰基化合物的合适方法,8. 1，4-二羰基碳架的逆合成分析, B 片段常使用a-卤代酮，而且常使用烯胺作为 A 片段的替代物,9. 巧妙运用重排,
