1、（本文以 2016 年 5 月的 CTD 试行稿为基础，结合2015 年 11 月 21-22 日 CDE 化学仿制药品受理技术要求专题研讨班会议资料 和 国、 内外 药品格式化 申报资 （CTD ） 案例解 析培训班讲义 2015.12 （北京） CFDA 编写而 成， 供参考以 防止漏下研究项目） 红色字体部分为补充内容，黄色仅用于标注重点 ( 本 文内 容不 涵盖所 有需 要研 究的项 目和 对研究 深度 的要求 ） （二）原料药部分 9. （2.3.S ）药学研究信息汇总表 按照规定的格式和撰写要求（附件 1 ）提原料药药学研究的主要信息综述资 料，并提供电子版。 10. （3.2.S
2、 ）原料药药 学申报资料 10.1（3.2.S.1 ） 基本 信息 3.2.S.1.1 药品名称 提供原料药的中英文通用名、 化学名， 化学文摘 （CAS ） 号以及其他名称 （包 括国外药典收载的名称）。应注意与中国药典或上市产品收载的保持一致。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、 分子式、 分子量， 如有立体结构和多晶型现象应特别 说明， 原料药的结构 （包 括立体结构） 应与中国药典或上市产品收载的保持一致。 3.2.S.1.3 理化性质 提供文献 （一般来源于药典和默克索引等） 收载的原料药的物理和化学性质， 具体包括如下信息：性状( 如外观、颜色、物理状态) 、熔点或沸点
3、、比旋度、溶 解性、 溶液 pH 、 分配系数、 解离常数、 晶型等。 如有可靠数据来源， 对用于固体 制剂的原料药，应尽量明确其 BCS 分类。 10.2（3.2.S.2 ） 生产 信息 本部分资料应能充分证明生产商在拟定的生产线上采用拟定的生产工艺能 稳定地生产出合格的原料药。 3.2.S.2.1 生产商 提供生产商的名称 （全 称） 、 地址、 电话 、 传 真以及生产线的具体地址 （具 体到厂房、 生产线） 、 电话、 传真等。 上述信 息应与申请表、 证明文件、 生产现 场检查报告中的地址与生产线完全一致。 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1 ）工艺 流程图 ：按 制备工艺
4、 步骤提 供工艺 流程图， 标明工 艺参数 和所用 溶剂。如 为化学 合成的 原料药， 还应提 供其化 学反应式 ，其中 应包括 起始原料、 中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 （2 ）工艺 描述： 以目 前生产的 最大批 量为例 ，按工艺 流程详 细描述 各步工 艺操作。 列明各反应的设备、 物料的投料量 （重量、 摩尔比） 、 反应条件 （温度、 时间等） 、 反应进程控制方法与指标、 后处理方式、 分离纯化的详细过程、 各中 间体的重量与收率。 生产工艺 描述 的详略 程 度应能使 本专 业的技 术 人员根据 申报 的生产工艺 可 以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产
5、品。 （3 ）生产 设备： 列表 提供本品 实际生 产线的 主要生产 设备的 相关信 息，如 型号、 材质、 操作原理 、 重要的技术参数、 正 常的批量范围、 生产厂 、 用于的反 应步骤等， 并说明与现有最大的生产批量的匹配性。 如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致， 应提供相应的放大研究的试验和文献依据， 以证明在实际生产线上能按照空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的 原料药。 （4 ）说明 大生产 的拟 定批量范 围。如 拟定的 大生产的 批量范 围超出 了目前 生产的最大批量，应提供充分的放大研究的依据。 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序
6、， 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 （如起 始物料、 反应试剂、 溶 剂、 催化剂等） 的相关 信息， 并说明所使用的 步骤。 示例 如下： 表 1 （注：依次编号，下同 ）：物料控制信息 物料名称 质量标准 生产商 使用步骤 提供以上物料的质量控制信息， 明确引用标准， 或提供内控标准 （包括项目、 检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。 提供起始原料的选择依据， 对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本 品的生产工艺中。 应根据从源头开始全程控制药品质量的要求， 选择合适的起始 原料，起始原料的选择应符合ICH Q11 及欧 盟的相关技术要求( 必要时要配合药 监部门 GM
7、P 检查) 。 对于外购的起始原料， 为避免对原料药的质量引入不可控因素， 需要提供起 始原料生产商出具的制备工艺， 并根据相关技术指导原则、 技术要求对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质 （如， 无机杂质( 包括重金属) 、 有机杂质、 有机溶剂等） ， 在此基础上采用适当 的 （必要时经规范验证的） 分析方法进行控制， 根据各杂质对后续反应及终产品 质量的影响制订合理的内控标准， 并提供数批外购起始原料的质检报告与相关图 谱等。 结合原料药的制备工艺要求、 起始原料生产商提供的制备工艺和控制标准制 定起始原料药的内控标准， 说明内控标准 （尤其 是
8、杂质限度与含量） 的制定依据。 对外购的关键起始原料应制定供应商审计计划，并提供审计报告。 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有 关键步 骤（包 括终产品 的精制 （默认 ）、纯化 工艺（ 默认） 、无水 操作步骤 （默认 ） 、引 起化学反 应的步 骤（特 别是不对 称合成 （引入 手性中心为 默认） ） 、除去关 键杂质 （特别是 基因毒性 （默 认） 、有 毒金属（ 默认） ）的步骤、 引入关键杂质 （特别是 基因毒性 （默认） 、 有 毒金属 （默认） ） 的步 骤、 有相变的 步骤、 改变温度或 pH 值的步骤、 多批原料混合及引起表面积、 粒度、 锥密度或 均匀性变
9、化的步骤） 及 其工艺参数( 主 要针对 配料比、物料浓度、 反 应温度、pH 值、 压力、 反应时间进行评估) 控制范围。 提供详细的研究资料 （包括研究方法、 研究结果和研究结论） ， 以充分证明关键工艺步骤及工艺参数控制范围的合理性。 （工艺参数来自于工艺确认（如小试，详 见工艺 发展 描述 3.2.S.2.6） ，是否 关键来源于风险评估，两者缺一不可） 。 举例 （ 来自李 眉） ： 关键 步骤 的确认 、 关 键工艺 参数 汇总及 工艺 参数的 风险 评 估（ 不包括 参数 确定， 参数 确定详见 3.2.S.2.6） 依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级， 将步骤 2、步
10、骤 5 列为关 键步骤。 步骤 2 （氢化反应） ：中间体-2 的关键质量属性为有关物质（中间态和过 度氢化副产物） 的含量， 这两个杂质由于结构相似， 可以参与后续反应， 残留到 终产品中。 因含量大， 难以通过重结晶除去。 参数优化实验显示 （ 详见 工艺 发展 描述 3.2.S.2.6） ，氢氧 化钯的投料量和盐酸的 投料量对产物的有关物 质有显著的 影响，因此设置为关键工艺参数。 步骤 5 （精制步骤） ： 该 步骤属于 API 制备的最后一步， 直接影响到产 品的质 量， 所以定为关键步骤， 重结晶次数为三次， 其中， 前两次正丁醇/ 水 重结晶后产 品基本符合质量标准， 最后一次
11、50% 乙醇溶液重结晶既保证了产品的纯度， 又有 效的除掉了无机杂质。 精 制过 程中， 各工艺 参数 的影 响不大 ， 因此， 本 步骤 不设 置 关键 工艺参 数。 依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级， 结合工艺参数对产品质 量的影响以及研发过程中遇到的问题、 现象， 考虑偏差发生的可能性， 进行了主 要工艺参数的风险评估。 举 例（ 来自张 哲峰） ： 理念是接近的， 但是张哲峰的小试要求更广， 更体现工艺参数确定的发展性 （虽然放 大时提 出的理 由在小试 时大部 分都已 可以解释 ） ，李 眉更接 近于考虑工 艺参数的耐用性，关注点在小试。 因 此两 者结合 ， 小 试设计
12、模型 （涵盖 了参 数耐用 性） + 放 大、 验证的确 认+ 风 险 评估 才是比 较完 整的。 列出已分离的中间体的质量控制标准， 包括项目 （包括溶解度） 、 方 法和限 度，说明 标准制 定的依 据，对关 键中间 体的主 要质控方 法（如 杂质控 制方法）， 应提供必要的方法学验证资料。 明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法、 限度、 数批样品的 检测结 果与图谱。 若涉及引入新手性中心的反应， 应详细提供异构体杂质的分析方法与 控制策略。 （这里我们一般放入全部的质量标准） （这里我们一般放入全部的分析方法） 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的
13、规范的工艺验证报告（编号：- ，版本 号：-），该验证应在 本品的实际生产线进行。 对于无菌原料药的非无菌工艺步骤和其他原料药可仅提供工艺验证方案 （编 号： -， 版本号 ： - ） ， 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺 书。 所有原料药均应提供空白的批生产记录样稿。 该样稿应是针对本品的实际生 产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的 SOP 保持一致。 验证方案、 验证报告、 批生产纪录等应有编号及版本号， 且应由合适人员 （例 如QA、QC、质量及生产负责人等）共同签署。 简要介绍工艺验证报告/ 方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生 产线及地点
14、、批次、规模、明确关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证及 验证结果等必要的信息。 结论： 证明使 用所选 取的工艺 参数、 工艺条 件、设备 和物料 等进行 生产， 能持续有效地生产出符合预定标准的中间体以及成品。 并确定工艺规程及相关标 准操作规程的适用性。 本公司郑重承诺该产品上市前进行三批生产规模产品的工艺验证， 产品质量 控制严格按验证方案进行。 备 注 ： 工艺 验证 的结果杂 质谱 需要和 历史 数据比 对 （不仅 仅与 原研哦，制 剂 做 过原 研比对 ， 原料药不 需要 比对 ） 也 就是说小 试 、 中试 的杂 质谱也需 要分 析清 楚！ 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
15、 提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。 提供详细的工艺研究资料 （包括实验数据及图谱） ， 说明在开发阶段对哪些 工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究。 该资料应能充分证明 申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持， 保证现有的申报工艺的规模、 物料 控制、 操作流程及主要设备均已基本与大生产一致， 已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性， 进而证明该申报工艺的合理性与大生产 的可行性。 如 果有 设计模 型会 更有说 服力 。 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 （包括批量、 设备、 工艺参 数以及工艺路线等的变化） 及相关的支持性验
16、证研究资料。 可列表表述， 示例如 下： 表 xx：工艺开发过程中生产工艺的主要变化汇总表 小试 中试 生产 批量 工艺路线是否变化 关键工艺参数 主要设备 例如 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 表 xx：工艺研究数据汇总表 批号 试制 日期 试制 地点 试制目的/ 样品用途 注 1 批 量 收率 生产工 艺编号 注 2样品质量 含 量 杂质 性状等 注 1: 说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/ 稳定性研究； 注 2 ： 表中所列批次的生产工艺如不一致， 应注明各工艺的编号， 并在表格下 另行说明各工艺的不同点。 如本品与进行过临床试验的制剂关联申报， 且临床试验用样品采用的原
17、料药 是在本条生产线上按照申报的工艺生产的， 则应提供该批样品的批生产记录和自 检报告的复印件。 10.3（3.2.S.3.）特性 鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1 ）结构确证 提供结构确证用样品纯度、 批号； 提供结构确证用对照品的来源 （要和对照 品对比哦）、纯度、批号、提取精制方法及纯度检查图谱。 提供具体的结构确证研究数据和图谱并进行解析。 具体要求参见 化 学药物 原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ， 以保证本品的结构与被仿制品的 结构完全一致。 如可能含有立体结构 （记得单晶衍射） 、结 晶 水 / 结晶溶剂， 也应采用 合适的 分析手段予以确证。 关于立体构型
18、: 实例 1. 埃索美拉唑钠立体结构确证 埃索美拉唑钠结构中含有 1 个手性硫原子，存在 S- 对映 异构体。 HPLC 定位的方法： 手性 HPLC 方法区分对映异构体 非手性 HPLC 方法区分非对映异构体 与原研制剂比较研究，主成分峰保留时间一致 对于埃索美拉唑钠而言， 结构中仅存在 S- 对映 异构体， 可通过比旋度测定项 目对其立体结构进行确证。 实例 2. 盐酸莫西沙星立体结构确证 盐酸莫西沙星有两个手性中心，纯品应该是 S,S异构体。 绝对构型可通过 X 晶体衍射确认，也可综合分析二维核磁 NOESY 谱、比 旋度、 法定对照品、 （R,R） 构型的对照品、 起 始原料(S,S)
19、- 二氮杂双环壬烷的手性 等数据予与确认。 药学关注平面构型和立体构型图谱解析的合理性。 （2）理化性质 提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表 。 提供晶型研究的详细资料， 以充分证明与原研品及自身产品批间的晶型一致 性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。 3.2.S.3.2 杂质谱分析 结合起始原料可能引入的杂质、 原料药的制备工艺 （中间体、 副产物） 、 结 构特点与降解途径等， 对可能存在的杂质 （包括工艺杂质与降解产物） 进行全面 的分析和研究， 包括有机杂质， 无机杂质， 残留溶剂和金属杂质等， 分析杂质的 来源 （合成原料引入的， 生产过程中产生的副产物，
20、贮藏、 使用过程降解产生的， 或者其他 途径引 入的， 如，水、 空气、 设备等 ）和类别 （有机 杂质， 无机杂质， 残留溶剂和金属杂质等） ， 明确杂质的类别 （一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质 （不仅仅基因毒性哦， 会不会以后审评积压时用于一刀切埋的坑！ 特殊毒性没有 官方定义哦！ 毒理学的定义是特殊毒性包括致畸、 致癌 （这个和遗传毒 性有区别） 、 致突变作用和生殖毒性 （这个和遗传毒性有区别） ， 共性问题解答里特殊毒性包 括了致癌性和遗传毒性， CDE 把基因毒性翻译成遗传毒性， 但是遗传毒性根据其 检测的遗传学终点可分为 4 种类型:1 检测基 因突变（ames 、tk 等试验）
21、;2 检测 染色体畸变（微核试验等）;3 检测染色体组畸变 （微核试验等）;4 检测 DNA 原 始损伤 （SCGE 即彗星实验） ， 这里对查文献 要求比较全了， 比如苯酚，ames 是 阴性， 但是微核试验显示致畸， 所以欧洲问答里说的 ames 阴性就可以针对的是 没有文献的）等），说明杂质的去向，如何控制。 应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充 分的文献资料，明确本品可能的降解途径与降解产物。 结合起始原料和本品的制备工艺， 详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂 质所进行的分析、研究和控制的资料，并参考 ICH M7 指导原则的要求，制定合 理的控制策略，必
22、要时订入本品的质量标准中。 杂质谱分析结果可列表如下： 表 xx：杂质谱分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 是否订入质量标准 较明确的毒性物质如甲 磺酸类建议采用终点控 制( 可以推导出黄曲霉 素类、 N- 亚硝基化合物， 以及 烷基- 氧化偶氮基化合物也需要采用终点控制) ， 可见终点 控制是趋势。 金属元素的限度=PDE- 日常摄入量， 因此限度一般远低于计算值， 至少 30% 以下。主要依据为 ICH Q3D. 10.4（3.2.S.4）原 料药的质量控制 应提供充分的试验资料与文献资料， 证明仿制药的质量与已上市原研发厂产 品的质量是一致的， 仿制品的货架期标准是合理可行的， 且不低于
23、现行的技术指 导原则与各国药典的要求。 3.2.S.4.1 质量标准 列表提供质量标准， 如放行标准和货架期标准的方法、 限度不同， 应分别进 行说明。 并与其他药典标准 （如，CP、BP、USP 等） （与意见稿比少了EP） 进行 比较。示例如下： 表 xx：质量标准比较 检查项目 放行标准 货架期标 准 ChP BP USP 其他 外观 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 含量 3.2.S.4.2 分析方法 提供质量标准中各项目的具体检测方法、 筛选优化的过程及相关的数据图谱。 列表与其他现行版药典收载的主要项目 （如， 有关物质、 异构体、 含量）
24、的方法 进行比较，示例如下： 表 xx：有关物质方法比较 申报标准 ChP BP USP 其他 方法 液相条件 限度 如所用方法与药典不同， 应提供详细的不同分析方法比较研究的数据与图谱 等，以充分证明所用方法的合理性与可行性。 3.2.S.4.3 分析方法的验证 按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建 立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残 留溶剂研究技术指导原则 等以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指 导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果， 并提供相关验证数据和图谱。示例如下： 表 xx：
25、含量测定方法学验证总结 项目 可接受标准 验证结果 专属性 分离度不得小于2.0， 主峰的纯度因子应大于 980 线性和范围 定量限 准确度 各浓度下的平均回收率均应在98.0%102.0% 之间，9 个回收率数据的相对标准差 （RSD）应 不大于2.0%。 精密度 相对标准差应不大于2.0%。 溶液稳定性 耐用性 主峰的拖尾因子不得大于2.0， 主峰与杂质峰 必须达到基线分离；各条件下的含量数据 （n=6）的相对标准差应不大于2.0%。 方法验证最好包含分析方法的来源于筛选优化过程 （并非只有制剂要求， 原料药 也要求） ，与现 行标准 收载方法 对比可 以包含 在方法验 证里（ 质量标 准
26、制定依据 里可以是 这里的 总结） ，如果杂 质谱对 比用分 析方法和 质量标 准的不 一样，方法 验证也需要包含在这里 3.2.S.4.4 批检验报告 提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 提供充分的依据 （包括是否符合我国与ICH 颁布的指导原则、 各国现行版药 典的要求、 与原研药质量对比研究的结果等） ， 证明质量标准制定的合理性。 说 明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 提供三批 本品与 多批已 上市原料 药（如 可能， 应为原研 发厂生 产的原 料药） 的质量对比研究的资料及结果， 以充分证明仿制品
27、的质量与已上市原研发厂产品 的质量是一致的。示例如下: 表 xx：与原研产品质量对比研究的结果 样品 项目 原研产品 自制品 批号1 批号2 批号1 批号2 批号3 性 状 外观 溶解度 熔点 检 查 酸碱度 有关物质 重金属 炽灼残渣 含量 提供三批本品与多批已上市原研发厂生产的原料药 注 、 多批已上市原料药杂 质谱比较研究的数据。可列表比较，示例如下： 表 xx：与已上市产品杂质谱对比研究的结果 样 品 杂质 （含量） 已上市原研发厂 的 原料药 已上市原料药 自制品 批号1 批号2 批号1 批号2 批号1 批号 2 批号 3 已 知 杂 质 杂质A 杂质B 杂质C 其他单个杂质 总杂质
28、 对超出鉴定限度的杂质， 均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研 究（包括 该杂质 的结构 确证研究 、安全 性研究 等)，并 结合与 原研厂 产品杂质谱 对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求， 在 质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。 详细提供以上研究 的资料与图谱等。 注： 若不能 获得原 研厂生产 的原料 药，可 提供与原 研制剂 的杂质 谱比较 研究资料作参考。 10.5（3.2.S.5） 对照 品 提供研究过程中使用的所有对照品 （包括主成分对照品和杂质对照品） 的相 关资料。 对于药典对照品， 应提供购买的证明资料、 样品照片、
29、 标签复印件， 并明确 来源、批号、纯度等信息。 对于其他来源的外购对照品或者自制对照品，应提供相应的来源证明材料 （或制备工艺、 检验报告） 、 结构确证资料、 质 量标准、 含量和纯度标定过程等。 不要忘了发票、制备工艺、赋值信息（标定过程） 10.6（3.2.S.6）包 装材料和容器 （1）包材类型、来源及相关证明文件： 表 xx：包材类型、来源及相关证明文件 项目 包装容器 包材类型 注包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注：关于包材类型，需 写明结构材料、规格等。 例如， 复合膜袋包装组成为： 聚酯/ 铝/ 聚乙烯 复合膜袋、 聚酯/ 低密度 聚乙烯 复合膜
30、袋。 提供包材的批准证明文件及检验报告（可来自包材生产商或供应商）。 （2 ）阐述包材的选择依据。 （3 ）提供针对所选用包材进行的支持性研究的相关资料。 10.7（3.2.S.7 ）稳定 性 提交申 报资 料时 至少 需 包括三 批中 试规 模 注 及 以上批 次样 品的 6 个 月的加 速试验和 12 个月的长 期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性 研究的情况最终确定。 注 中试规模的生产设 备的操作原理与材质、 原辅材料的质控要求、 工艺及 流程等均应与商业化生产一致，且批量至少为商业化生产规模的十分之一。 3.2.S.7.1 稳定性总结 （1）试验样品 稳定性试验 用样品
31、 应具 有代表性， 且至少 应为 中试规模及 以上批 次的 样品。 表 xx：稳定性试验用样品的相关信息 批号 生产日期 生产地点 批 量 内包装材料 （2 ）研究内容 表 xx：常规稳定性考察结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 分析方法 及其验证 影响因 素试验 高温 高湿 光照 其他 结论 加速试验 中间条件试验 长期试验 其他试验 结论 填表说明： 影响因素试验中， 尚 需根据原料药的结构 特 点与工艺的具体情况 将 样品 对光、 湿、 热之外的酸、 碱、 氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述， 可根 据分析 方法 研究 中获 得 的相关 信息 ，从 产品 稳 定性角 度， 在影
32、 响因 素 试验的“ 其 他” 项下简述； 影响因素试验的“ 结论” 项中需概 述样品对光照、 温度、 湿度等哪些 因素比较敏感， 哪些因素较为稳定， 作为评价贮藏条件合理性的依据之一。 这里 以及后面的具体数据表格里撰写时需要注明是否“裸样” 稳定性研究内容包 括 影响因素试验、加速 试 验和长期试验，根据 加 速试 验的结果，必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用 302 /655%RH 的条件进行 ，如长期试验采用 302/655%RH 的条件，则可不再进 行中间条件试验。 “其他试验” 是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究， 如液体挥发 油类原料药进行的低温试验等。 “
33、分析 方法 及其验 证 ”项需说 明采 用的方 法 是否与已 验证 并列入 质 量标 准的方法一致。 如所用方法和质量标准中所列方法不同， 或质量标准中未包括该 项目， 还应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置， 并在申报资料中说 明原因，提供详细的分析方法及其验证资料，以证明该分析方法的可行性。 （3 ）研究结论 总结所进行的稳定性研究的样品情况、 考察条件、 考察指标和考察结果， 对 变化趋势进行分析， 提出贮存条件和有效期， 并与原研产品及药典收载的同品种 的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。示例如下： 表 xx：稳定性的比较 本品 原研产品 药典 内包材 贮藏条件 有效期 3
34、.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察， 并对每年生产 的至少一 批产品 进行长 期留样稳 定性考 察，如 有异常情 况应及 时通知 管理当局。 提供后续的稳定性研究方案。 3.2.S.7.3 稳定性数据 详细提供稳定性考察的相关资料 （包括样品的全检报告复印件、 加速与长期 留样时样品放置的具体地点及恒温柜编号、 各时间点质量考察用样品的具体数量 等） ， 并以表格形式提供稳定性研究的具体结果， 稳定性研究中的相关图谱可作 为附件。 色谱数据和图谱提交要求参见制剂的附件 （色谱数据和图谱提交要求） 。 （1 ）影响因素试验（一批样
35、品） 表 xx：影响因素试验结果 批号： 考察项目 限度要 求 光照试验 4500Lux（天） 高温试验 60（天） 高湿试验 90%RH（天） 0 5 10 0 5 10 0 5 10 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 含量 其他项目 （2 ）加速试验（三批样品） 表 xx：加速试验结果 样品批号 20151002 试验开始日期 2015 年10 月15 日 留样地点 X 市X 街道 X 药厂中心实验室2 号加速试验用恒温柜 考察项目 限度要求 时间（月） 0 1 2 3 6 性状 单一杂质A 单一杂质B 单个未知杂质 总杂质 含量 其他项目 （3 ）长期试验（三批样品） 表 xx：长期
36、试验结果 样品批号 20151003 试验开始日期 2015 年10 月 18 日 留样地点 X 市X 街道X 药厂中心实验室6 号长期留样试验用恒温柜 考察项目 限度要 求 时间（月） 0 3 6 9 12 18 24 36 性状 单一杂质A 单一杂质B 单个未知杂质 总杂质 含量 其他项目 详细提供对长期留样稳定性考察中出现的质量标准中未控制的超过鉴定限 度的杂质所作的进一步研究(包括该杂质的结构确证研究、 安全性研究等)的资料 与图谱等， 并提供该杂质限度确定的充分依据 （如与原研厂近效期产品的杂质谱 对比研究资料、 该杂质的动物与人体安全性研究资料及现行版国内外药典收载的 同品种对该特定杂质的限度要求等）。
