1、 中国癌症杂志2015年第25卷第9期CHINA ONCOLOGY 2015 Vol.25 No.9 中国乳腺癌内分泌治疗专家共识 （2015 年版） 中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严 重威胁着全球女性的生命健康。最新的Globocan 2012年数据报道，全世界每年有超过167万女性 罹患乳腺癌，其中52.9%发生在发展中国家 1 。 在我国，乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近 20万女性被诊断出乳腺癌，尤其是东部沿海地区 及经济发达的大城市，其乳腺癌的发病率增加尤 其显著。从死亡率的曲线也可以看出，随着新的 治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡
2、率逐步下降，然而，在中国特别是在广大的农村 地区，乳腺癌死亡率的下降趋势不显著。为了更好地改善预后，提高乳腺癌患者的生 活质量，规范乳腺癌的治疗标准和模式，将循证 医学的数据融入到日常的临床工作中，临床工作 者可借鉴国际上权威的指南或共识。应用最为普 遍的是美国NCCN乳腺癌临床指南及St. Gallen乳 腺癌专家共识。NCCN每年会发布新的版本，涵 盖了乳腺癌的各个诊疗领域，并将新的研究结果 和治疗模式融入到现有的治疗常规中。然而，一 味地增加临床试验结果难免教条及繁复，同时很 多个体化的治疗策略难以完全参照临床试验的结 果或者目前还不具备完整足够的循证医学证据。 因此，St. Galle
3、n共识每2年更新1次：主要就早期 乳腺癌诊疗进行专家讨论，针对循证医学还不能 完全阐述的或诊疗过程中还存在质疑的问题以投 票的形式产生一个专家共识。这些指南和共识对 我国乳腺癌的治疗起着非常大的指导作用。但是 我国乳腺癌的诊治有其自身的特点，与发达国家 相比，具有发病率、发病年龄等流行病学特征不关键词 乳腺癌；内分泌治疗；卵巢功能保护DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2015.09.011中图分类号：R737.9 文献标志码：B 文章编号：1007-3639(2015)09-0755-06 同、医保条件不同、患者经济条件及药物可获得 性不同等特征。因此在采用这些指南或
4、共识进行 临床操作中，难免存在差距和偏移。众所周知，乳腺癌的治疗依赖于不同个体 的分子亚型，而其中激素受体阳性的患者占60% 以上。如何对该部分患者选择最为合理的治疗方 案、最为适宜的治疗时间等，关系到众多患者的 预后。为此，我国乳腺癌领域的专家基于现有的 治疗现状，参考最新的研究结果，并结合我国乳 腺癌发病特征和诊疗实际情况，共同商讨制定了 2015版中国乳腺癌内分泌治疗共识。本共识主要 包括4个方面的内容： 绝经前激素受体阳性早 期乳腺癌患者的内分泌治疗共识； 绝经后激素 受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识； 转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗共 识； 年轻乳腺癌患者卵巢功能保护
5、共识。 1 绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分 泌治疗策略在发达国家，乳腺癌的发病率随着年龄增 加而升高，在7074岁达到发病高峰。根据我国 的流行病学数据，我国乳腺癌发病率的曲线呈现 双峰模型，在50岁及70岁都显示出发病的高峰， 中位发病年龄为4555岁 2 。这提示我国绝经前 的乳腺癌患者占总体乳腺癌患者的一半以上，对 这部分患者的内分泌治疗应如何干预值得进一步 商榷。长久以来，对于绝经前激素受体阳性早期 乳腺癌患者，采用他莫昔芬(tamoxifen，TAM)治 疗5年一直是标准治疗方式。1998年，EBCTCG 755 中国癌症杂志 2015 年第25 卷第9 期 756 研究显示
6、 3 ，TAM降低47%的复发风险和26% 的死亡风险，使生存率的改善至少可达10年， 绝经前和绝经后患者获益相似。然而，新的临 床研究对该标准方案提出了挑战。ATLAS及 ATTOM研究对比了TAM给药5年和10年的结 果，发现长期的治疗将在治疗10年后显示出生 存的改善，乳腺癌特异死亡风险降低了25%， 总死亡风险降低了16%，TAM的不良反应并无 明显增加 4-5 。然而，如何选择合适的绝经前 患者给予10年TAM的治疗目前尚不明确，值得 商榷。“进一步降低年轻乳腺癌患者体内的雌激 素水平是否可转变为生存改善”一直是绝经 前患者内分泌治疗的研究热点。早期MA5、 NSABP B30和ZE
7、BRA等辅助临床试验回顾性 分析发现，如果年轻患者在化疗后发生闭经， 则她们较未闭经者预后更好 6 。这就提出了 假设，人为的进行卵巢功能抑制是否可改善预 后。Cuzick等 7 的Meta分析结果发现，在绝 经前患者中，特别是小于40岁的患者，无论是 在化疗或内分泌治疗的基础上联合卵巢功能抑 制，均可进一步降低复发风险。然而，小样本 的研究、回顾性研究或在此基础上的Meta分析 都不能提供足够多的循证医学证据，无法指导 临床实践。同时研究者在一些临床研究中也观 察到，年龄越小的患者，化疗致闭经的概率越 低，化疗后卵巢功能的恢复比例也越高，预后 比未闭经的患者越差。所以哪些患者该联合卵 巢功能
8、抑制、联合多久以及预后是否获益等尚 无确切答案。近期，随着SOFT和 TEXT临床试验结 果的公布，在该领域有了新的循证医学依 据 8-9 。SOFT研究入组了近3 047例绝经前早期 乳腺癌患者，随机接受卵巢功能抑制联合TAM 或芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)对 比标准的单药TAM，治疗的时限均为5年。而 TEXT研究更是在2 672例绝经前患者中头对头 的比较了卵巢功能抑制联合TAM或AI的差异。 SOFT研究发现，相对于单药TAM，卵巢功能 抑制联合AI使乳腺癌复发风险降低了36%，其 5年无乳腺癌生存率超过90%，特别在接受过 化疗的患者中，其5年无乳腺
9、癌生存绝对获益 率为7.7%，无远处转移绝对获益为4.2%，这些 生存获益在小于35岁的年轻患者中更为显著。 SOFT和TEXT联合分析也显示，卵巢功能抑制 联合AI相对于卵巢功能抑制联合TAM，年 无病生存率分别为91.1%和87.3%，绝对获益 率为3.8%(HR=0.72，P=0.000 2)。在未化疗的 患者中，由于患者总体预后较好，整体事件数 极低，不同内分泌治疗策略差异无统计学意义 (P0.05)。基于这些研究结果，越来越多的医 师在辅助治疗阶段会推荐绝经前患者采用联合 卵巢功能抑制的方案，特别是年轻的患者，或 者在接受化疗后仍未闭经的患者。2015年St. Gallen全球专家组
10、投票结果(投票率)显示，支 持联合卵巢功能抑制的考虑因素为：年龄35 岁(81%)，辅助化疗后仍恢复绝经前激素水平 (73.7%)，组织学分级为3级(55.9%)，4个淋 巴结转移(89.7%)，多基因检测显示不良预后 (60%)；同时56.7%的专家支持卵巢功能抑制的 用药时间为5年 10 。如果考虑卵巢功能抑制， 58.5%的专家支持AI联合卵巢功能抑制。如何权 衡临床获益和药物不良反应，如何选择合适的 患者进行卵巢功能抑制，专家们进行了讨论。本专家组认为，目前我国绝经前激素受体 阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗，使用 TAM 510年是标准方案。联合卵巢功能抑制在 小于35岁的人群中相比
11、单用TAM能明显获益， 但辅助化疗后激素水平恢复到绝经前水平很难 作为一个因素来评价是否应联合卵巢功能抑制 治疗，因为还与化疗的方案、疗程及监测的时 间有关。大于等于4个淋巴结转移是支持联合卵 巢功能抑制治疗的重要考虑因素。其次，如果 有13个淋巴结转移、组织学3级等其他多个危 险因素，也可考虑联合卵巢功能抑制治疗。多 基因检测在国内很少开展，如显示不良预后， 也可支持联合卵巢功能抑制治疗。根据目前的 研究结果，建议卵巢功能抑制治疗的时间为5 年。对于一部分危险程度较低的患者，也可以 考虑治疗23年。757 2 绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分 泌治疗策略 在ATAC、BIG198以及I
12、ES研究前 11-13 ， 绝经后激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治 疗的标准疗程为5年的TAM。这些研究显示， 辅助使用AI(无论是阿那曲唑、来曲唑或依西 美坦)，可进一步改善预后，因此各个指南都 明确推荐第3代AI作为绝经后激素受体阳性患 者标准的辅助治疗。然而，长期服用AI可能 导致骨质疏松、关节疼痛、潮热和阴道干燥等 不良反应，需要积极地预防和处理以提高患者 的药物耐受性。权衡获益和不良反应，如何选 择患者接受个体化的初始或序贯AI治疗值得 商榷。对于不能耐受AI的患者，辅助TAM治 疗或者序贯TAM和AI也是可以选择的治疗策 略。最新的争议和研究热点在于绝经后患者最 佳的辅助内分泌治
13、疗时长，更长时间的治疗或 更长时间AI的治疗能否带来进一步的获益，值 得我们进一步探讨。MA17、NSABP B33以及 ABCSG 6a 14-15 对此进行了研究。结果显示， 绝经后早期乳腺癌患者在接受TAM辅助治疗 后，继续接受AI治疗可进一步降低疾病复发风 险。2015年，St. Gallen全球专家组投票结果(投 票率)显示，经TAM辅助治疗5年后，推荐分化 为3级或高Ki-67值的绝经后患者(76.7%)、淋巴 结阳性(95.2%)，基线时为绝经前期(66.7%)的患 者延长AI、AI/OFS或TAM治疗到10年；5年辅 助治疗(包括2年TAM后3年AI)优选的治疗方案 是持续AI
14、直至5年(54.8%) 10 。中国乳腺癌内 分泌治疗共识专家组成员结合我国乳腺癌的临 床实践，就“哪些患者需要更长的辅助内分泌 治疗”、“合理的延长治疗方案是什么”以及 “当患者完成年芳香化酶抑制剂治疗后又该 如何治疗”等提出了自己的观点。专家组认为，激素受体阳性乳腺癌患者可 能存在术后23年和7年两大复发高峰，内分泌 延长治疗可能更有助于降低患者的复发风险、 增加早期患者的治愈机会。对于绝经前激素受 体阳性早期乳腺癌患者，指南推荐采用TAM标 准治疗5年后如仍为绝经前状态，则继续采用 TAM治疗5年是有效选择，尤其是存在高危风 险的患者；而对在治疗过程中转为绝经后的患 者，可选择延长AI治
15、疗直至完成10年内分泌治 疗。对于绝经后的患者，5年AI为标准治疗。 继续延长AI治疗或换用TAM治疗。尚待进一步 的临床研究证实，需结合临床病理学因素和肿 瘤基因风险评估。对于肿瘤分级3级、高Ki-67 值或淋巴结有转移的绝经后患者，可考虑继续 TAM或AI治疗。专家组指出，延长内分泌治疗 需要根据患者的具体情况个体化处理，既要考 虑肿瘤复发的高危因素，也要考虑患者的意愿 及治疗的依从性。 3 转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治 疗策略晚期乳腺癌不可治愈。复发或期乳腺癌 患者的全身治疗主要以延长患者的无进展生存 期(progression -free survival，PFS)及总生存期
16、 (overall survival，OS)、提高其生活质量为目 的，而非治愈性。因此，应优先选择疗效好且 不良反应尽可能轻的治疗方案。传统理念认 为，对发生了内脏转移的患者临床医师会首选 化疗进行一线治疗，而仅对激素受体阳性的局 部复发、淋巴结以及骨、软组织转移的患者会 首先使用内分泌治疗。这个传统的观念受到了 极大的挑战和变更。2014年，ASCO指南 16 及 ESO-ESMO ABC-2共识 17 共同推荐，对于激 素受体阳性、无病间期较长、肿瘤进展缓慢、 无症状或轻微症状内脏转移的晚期乳腺癌患者 应首选内分泌治疗，而非化疗。有证据表明， 一线化疗和内分泌治疗的疗效相似，但内分泌 治疗
17、的不良反应较轻，使用方便，费用也相对 较低。内分泌治疗一旦有效，其缓解期一般较 长，PFS一般可持续1年，失败后可以更改其他 内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药还可联合 逆转耐药的药物或转为化疗。2014年，ESMO 晚期乳腺癌诊治指南也明确指出对于绝经前激 素受体阳性的患者，卵巢功能抑制或切除联 合内分泌治疗是首选 17 。Intergroup Study研 究 18 证实，戈舍瑞林单药去势与手术去势疗 效相似，且避免了手术，作用可逆，并且有可 中国乳腺癌内分泌治疗专家共识 中国癌症杂志 2015 年第25 卷第9 期 758 能保留生育能力。近期的一些临床试验为绝经后晚期乳腺 癌患者一线或二
18、线内分泌治疗提供了新的数 据。FIRST的期临床试验 19 在205例绝经后 晚期乳腺癌患者一线治疗中比较了氟维司群 500 mg和阿那曲唑的疗效。结果提示，两组临 床获益率相似，氟维司群500 mg 可显著延长 PFS(23.4个月vs 13.1个月)，OS延长近6个月，期 待期的FALCON研究加以进一步验证。对于 绝经后的患者在二线治疗中，早期0020及0021 试验 20 提示，氟维司群250 mg与阿那曲唑疗效 相当。近期CONFIRM试验进一步发现，氟维司 群500 mg较250 mg能显著改善PFS(HR=0.80)和 OS(HR=0.81) 21 。BOLERO-2研究也提示，
19、对 于之前来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后晚期 患者，与依西美坦单药组比较，依西美坦联合 依维莫司可显著改善PFS(HR=0.45)，但未能延 长OS 22 。关于对转移性激素受体阳性乳腺癌患者 发生转移后如何选择合适的治疗方案，我国 的专家进行了相关讨论并达成了以下共识。 激素受体阳性乳腺癌患者发生转移后，内分泌 治疗是首选的一线治疗方案，特别是无病间 期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状 的晚期患者。内脏转移并非内分泌治疗的禁 忌证。对一线内分泌治疗获益的患者，需继 续其治疗。失败后可以更改其他内分泌治疗 药物，如明确内分泌耐药可联合逆转耐药的 药物或转为化疗。专家组认为，对于绝经后 晚期
20、乳腺癌患者，在辅助TAM治疗后发生复 发转移，一线内分泌治疗可以选择AI或者氟 维司群500 mg 治疗方案；在辅助AI治疗后发 生复发转移，内分泌治疗可尝试首选氟维司群 500 mg 治疗方案，但需要更多的循证医学证 据支持。对于非甾体类AI治疗失败的晚期乳 腺癌患者，可以考虑甾体类AI联合依维莫司 治疗，但应权衡受益和药物治疗导致的不良 反应。此外，专家组也指出，依维莫司在中 国大陆尚未批准其用于治疗晚期乳腺癌的适 应证。 4 年轻乳腺癌患者卵巢功能保护的价值我国女性晚婚晚育的比例较高，许多年轻 患者在未生育前罹患乳腺癌。对这部分患者进 行卵巢功能的保护，让她们在接受乳腺癌治疗 的同时，尽
21、可能保留生育功能是非常必要的。 化疗损伤成熟卵泡细胞，抑制原始卵泡和卵巢 滤泡的形成，对卵巢功能造成不可逆的损伤， 影响月经周期甚至导致卵巢功能早期衰竭。在 国外，通常对有生育要求的患者在化疗前会常 规咨询妇产科，进行卵母细胞冷冻；但在我国 由于各种原因，很少采用此冷冻技术。由此对 于大多乳腺癌临床医师，采用GnRHa对卵巢功 能保护尤为重要。PROMISE试验 23 发现，在 辅助CMF化疗基础上联合GnRHa比单纯CMF治 疗可使年轻患者闭经的发生率显著降低17%， 并增加患者治疗后月经的恢复率。近期POEMS 研究 24 ，则对257例绝经前受体阴性患者，随 机分为单用化疗或化疗联合Gn
22、RHa，评估其卵 巢功能情况。最终有218例患者可用于妊娠及预 后的评估，135例患者可进行卵巢功能评估。结 果提示，在化疗同时给予GnRHa能显著降低2年 卵巢功能衰竭的发生率(联合组为8%，单化疗组 为22%；OR=0.30，P=0.04)，并有更多的女性 实现了怀孕和安全分娩(21% vs 11%；P=0.03)。 2015年，St. Gallen全球专家组投票结果显示， 78.9%的专家支持激素受体阴性的年轻乳腺癌患 者在接受化疗的同时应加用卵巢功能抑制进行 生育功能的保护 10 。这些研究给年轻患者卵 巢功能保护、治疗后成功妊娠等带来了希望。鉴于目前国内对卵巢功能的评估和保护还 未完
23、全普及和推广，专家组就该领域进行了讨 论并达成以下共识。激素受体阴性的早期乳腺 癌患者如有妊娠意愿，可在辅助化疗同时给予 GnRHa，以降低2年卵巢功能衰竭的发生率并提 高后续妊娠可能。对于激素受体阳性的年轻患 者，在辅助内分泌治疗期间如有强烈的生育愿 望，需综合考虑患者的疾病风险程度、无病间 期及患者的年龄等因素，部分中、低危患者可 在内分泌治疗23年后暂停内分泌治疗并尝试怀 孕，妊娠后继续接受完整的内分泌治疗。759 参 考 文 献 1 REBECCA L S, KIMBERLY D M, AHMEDIN J, et al. Cancer Statistics, 2015J. CA Can
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